鄭 鑫，李 茜，尤海生，于 佳（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，西安 710061）

培美曲賽二鈉與奧沙利鉑在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)相互作用

鄭 鑫，李 茜，尤海生，于 佳（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，西安 710061）

目的 探討在Beagle犬體內(nèi)，培美曲賽二鈉和奧沙利鉑聯(lián)合用藥前后藥動(dòng)學(xué)變化規(guī)律。方法 采用自身對(duì)照隨機(jī)交叉法，將9只Beagle犬隨機(jī)分成培美曲賽二鈉組、奧沙利鉑組以及培美曲賽二鈉和奧沙利鉑聯(lián)合給藥組，經(jīng)靜脈給藥后，于不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣，LC－MS／MS法測(cè)定二者的血藥濃度，DAS3.2.1統(tǒng)計(jì)矩法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，AUC和Cmax用“生物等效性與生物利用度”模塊下的90%可信區(qū)間法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果 與單獨(dú)給藥比較，聯(lián)合使用培美曲賽二鈉和奧沙利鉑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1／2、CLint和MRT均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；藥物單用與合用組的AUC和Cmax在90%可信區(qū)間的生物等效性統(tǒng)計(jì)結(jié)果合格，tmax檢驗(yàn)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 Beagle犬同時(shí)注射培美曲賽二鈉和奧沙利鉑不存在顯著的藥動(dòng)學(xué)相互作用。

培美曲賽二鈉；奧沙利鉑；藥動(dòng)學(xué)相互作用

培美曲賽二鈉（pemetrexed disodium）是一種結(jié)構(gòu)上以吡咯嘧啶基團(tuán)為核心的抗葉酸藥物，它可以作用于葉酸代謝過(guò)程的多個(gè)酶，包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）等，可以從多個(gè)途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，造成葉酸代謝和核苷酸合成過(guò)程的異常，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)這些依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)［1－2］。臨床前及臨床研究證實(shí)，其有明確的抗多種實(shí)體腫瘤的活性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，對(duì)惡性胸膜間皮瘤（MPM）的治療尤為有效，具有良好的療效和輕微的毒副作用［3－4］。鉑類(lèi)金屬藥物是當(dāng)前抗腫瘤藥物最為活躍的研究開(kāi)發(fā)領(lǐng)域之一。鉑類(lèi)配合物具有許多獨(dú)特的理化性質(zhì)，其在腫瘤治療方面的療效顯著，被廣泛應(yīng)用于臨床，成為腫瘤聯(lián)合用藥方案中的重要組成部分。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)所有的化療方案中有70%～80%以鉑類(lèi)為主或有鉑類(lèi)藥物參與配伍［5］。奧沙利鉑（草酸鉑，oxaliplatin，L－OHP）是繼卡鉑、順鉑后的第三代鉑類(lèi)廣譜抗癌藥物，是一種突破性的、獨(dú)特的鉑類(lèi)化合物，毒性較低，使用安全性良好［6］，主要是使腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA形成鏈間和鏈內(nèi)交連，從而中斷DNA合成，最終產(chǎn)生細(xì)胞毒和抗腫瘤活性［7］。目前，奧沙利鉑已成為治療結(jié)腸、直腸癌的一線(xiàn)藥物［8］，與培美曲賽二鈉聯(lián)合應(yīng)用治療惡性間皮瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌、晚期胃癌、結(jié)腸癌、晚期肺腺癌等受到推崇，可明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間并改善癥狀［912］。本實(shí)驗(yàn)采用LC－MS／MS法檢測(cè)，首次探討了培美曲賽二鈉和奧沙利鉑聯(lián)合用藥時(shí)的藥動(dòng)學(xué)相互作用，為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 儀器與材料

1.1 儀器 LC－30A高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）；Xevo TQ質(zhì)譜儀（美國(guó)Waters公司）；Xw－80A旋渦混合器（江蘇海門(mén)其林貝爾儀器制造有限公司）；ME104電子天平（瑞士梅特勒－托利多集團(tuán)）；Sigma 13K15高速冷凍離心機(jī)（德國(guó)Sigma公司）；Elix 20水純化系統(tǒng)（18.2M，德國(guó)MERCK MILLIPORE公司）。

1.2 試藥 培美曲賽二鈉對(duì)照品（上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號(hào)100897－200601，規(guī)格：100mg，質(zhì)量分?jǐn)?shù)：98%以上）；奧沙利鉑對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)100584－200401）；注射用培美曲賽二鈉（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批號(hào)080901，規(guī)格：0.5g／支）；注射用奧沙利鉑（揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司提供，批號(hào)20091202，規(guī)格：50mg／支）；甲酸、乙腈（色譜純，美國(guó)J.T.Baker公司）；去離子水（18.2MQ，實(shí)驗(yàn)室自制）；其他試劑為分析純。

1.3 動(dòng)物 健康成年Beagle犬，普通級(jí)，體質(zhì)量12±2kg，由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 色譜和質(zhì)譜條件

2.1.1 色譜條件 色譜柱：Shim－pack XR－ODS（100 mm×2.0mm，2.2μm）；保護(hù)柱：Shim－pack GVPODS（2.0mm×5mm，2.2μm）；流動(dòng)相為A相（0.02mmol·L－1醋酸銨，pH3.6）和B相（乙腈），采用梯度洗脫方式；柱溫40℃；流速：0.6mL·min－1；進(jìn)樣量：30μL。

2.1.2 質(zhì)譜條件 采用電噴霧離子源：離子噴霧電壓為4.6kV；毛細(xì)管溫度為450℃；霧化氣壓55psi；輔助氣壓為60psi；氣簾氣壓為30psi。定量分析監(jiān)測(cè)的離子對(duì)為：培美曲賽二鈉m／z 536→336，碰撞電壓為35V；奧沙利鉑m／z 435→125；內(nèi)標(biāo)順鉑m／z 468→212，碰撞電壓為45V。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的配制 精確稱(chēng)取培美曲賽二鈉和奧沙利鉑對(duì)照品各10mg，置于10mL量瓶中，加甲醇定容配制成1 000mg·L－1的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，4℃條件下保存。精密稱(chēng)取內(nèi)標(biāo)物順鉑對(duì)照品5mg，置于10mL量瓶中，加甲醇定容配制成500mg·L－1的順鉑儲(chǔ)備液，4℃條件下保存。精密吸取儲(chǔ)備液適量，用去離子水逐級(jí)稀釋配制成質(zhì)量濃度約為350μg·L－1的內(nèi)標(biāo)工作溶液。

2.3 血漿樣品的處理 在1.5mL離心管中分別加入400μL血漿樣品、10mg·L－1順鉑乙腈溶液500μL，渦旋震蕩混勻，以15 000r·min－1離心10min，取上清液，進(jìn)樣30μL進(jìn)行分析。

2.4 基質(zhì)效應(yīng) 分別按2.3配制含培美曲賽二鈉10，100和600μg·mL－1和奧沙利鉑20，200，1 200μg·mL－1的低、中、高質(zhì)量濃度血漿質(zhì)控樣品（QC）各5份，其峰面積作為基質(zhì)效應(yīng)中的分子。另用純凈水替代血漿，按上述處理后進(jìn)樣，其峰面積作為基質(zhì)效應(yīng)分母。

2.5 動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)

2.5.1 給藥及采血方法 采用自身對(duì)照隨機(jī)交叉的實(shí)驗(yàn)方法，選擇三制劑三周期的3×3拉丁方設(shè)計(jì)，即9只Beagle犬隨機(jī)分成3組，每組3只。第一周期3組動(dòng)物分別經(jīng)靜脈給予注射用培美曲賽二鈉（A）、注射用奧沙利鉑（B）、注射用培美曲賽二鈉和注射用奧沙利鉑（C）；第二周期實(shí)驗(yàn)3組動(dòng)物分別給予B、C、A；第三周期實(shí)驗(yàn)3組動(dòng)物分別給予C、A、B。周期間隔為10d，每一周期實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，受試犬禁食過(guò)夜（禁食12h），自由飲水。分別于給藥前及給藥后各時(shí)間點(diǎn)采集犬一側(cè)前肢靜脈血3mL，置于肝素抗凝管中，5 000r·min－1離心15min，分離血漿，置于－70℃保存?zhèn)溆?。采樣時(shí)間點(diǎn)：每日晨8時(shí)給藥，采血點(diǎn)為實(shí)驗(yàn)周期的初次（第1天）給藥前及給藥后0.15，0.3，0.45，0.8，1，1.2，1.5，2，3，4，6，10，18和24h，末次（第7天）給藥前及給藥后0.15，0.3，0.5，0.8，1，1.2，1.5，2，3，5，7，8，18，24，36和48h。

2.5.2 數(shù)據(jù)分析 所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以x±s表示。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1／2、CLint和MRT采用DAS3.2.1統(tǒng)計(jì)學(xué)程序分別進(jìn)行藥物間、個(gè)體間單因素方差分析，藥物單用與合用組的AUC和Cmax采用90%可信區(qū)間進(jìn)行檢驗(yàn)以判別培美曲賽二鈉與奧沙利鉑聯(lián)合用藥是否存在藥動(dòng)學(xué)相互作用，tmax用配對(duì)Wilcoxon檢驗(yàn)。分別對(duì)單劑量和多劑量的單用給藥的藥動(dòng)學(xué)各參數(shù)與合用給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。

3 結(jié)果

3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血漿中培美曲賽二鈉和奧沙利鉑的LC－MS／MS方法學(xué)考察 以藥物質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（X）、藥物和內(nèi)標(biāo)的峰面積比值（Y）為縱坐標(biāo)作線(xiàn)性回歸，采用加權(quán)最小二乘法求得：培美曲賽二鈉線(xiàn)性回歸方程：Y＝0.025 4 X＋0.063（R2＝0.998 1），定量下限為7μg·L－1，RSD為0.27%；奧沙利鉑標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)：Y＝6.98 X＋2.258（R2＝0.999 5），定量下限為80μg·L－1，RSD為0.89%。培美曲賽二鈉、奧沙利鉑分別在7～150μg·L－1和80～900μg·L－1范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，培美曲賽二鈉和奧沙利鉑的日內(nèi)與日間精密度良好，RSD均＜15%（n＝5）；培美曲賽二鈉、奧沙利鉑提取回收率分別為92.5%～98.3%和98.5%～99.6%；含藥血漿室溫放置12h、反復(fù)凍融3次，并在－70℃下放置7，14和30d穩(wěn)定。培美曲賽二鈉低、中、高質(zhì)量濃度基質(zhì)效應(yīng)（ME）分別為105.6%，94.2%和82.3%；奧沙利鉑低、中、高質(zhì)量濃度ME為110.2%，97.3%和86.2%。

3.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物單次口服培美曲賽二鈉和奧沙利鉑藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 采用t檢驗(yàn)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0～t等參數(shù)進(jìn)行比較，tmax進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)（Wilcoxon符號(hào)秩法），以判別培美曲賽二鈉和奧沙利鉑聯(lián)合用藥是否存在藥動(dòng)學(xué)相互作用。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，藥物單用組與合用組的tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)（Wilcoxon檢驗(yàn)）結(jié)果P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cmax、AUC0～t經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行t檢驗(yàn)，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1），結(jié)果判斷培美曲賽二鈉和奧沙利鉑聯(lián)合用藥不存在顯著的藥動(dòng)學(xué)相互作用。給予Beagle犬培美曲賽二鈉和奧沙利鉑后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和平均血藥質(zhì)量濃度－時(shí)間曲線(xiàn)分別見(jiàn)表2和圖1。與藥物單用相比，聯(lián)合培美曲賽二鈉和奧沙利鉑后，藥物間和個(gè)體間各主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1／2、CLint、MRT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Cmax、AUC0～t在90%可信區(qū)間的生物等效性統(tǒng)計(jì)結(jié)果合格。

表1 單用培美曲塞二鈉和奧沙利鉑在Beagle犬體內(nèi)的生物等效性和生物利用度Tab.1 The bioequivalence and bioavailability of pemetrexed disodium and oxaliplatin in dogs after administation of a single dose （n＝9）

表2 單用培美曲塞二鈉和奧沙利鉑在Beagle犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tab.2 The pharmacokinetic parameters of pemetrexed disodium and oxaliplatin in dogs after administation of a single dose

圖1 單用培美曲塞二鈉（A）和奧沙利鉑（B）在Beagle犬體內(nèi)平均血漿質(zhì)量濃度與給藥后的時(shí)間曲線(xiàn)Fig.1 Mean plasma concentration vs time curves of pemetrexed disodium（A）and oxaliplatin（B）in Beagle dogs after administration of a single dose ±s，n＝9）

3.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多劑量給予培美曲賽二鈉和奧沙利鉑藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 采用t檢驗(yàn)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0～t等參數(shù)進(jìn)行比較，tmax進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)（Wilcoxon符號(hào)秩法），以判別培美曲賽二鈉和奧沙利鉑聯(lián)合用藥是否存在藥動(dòng)學(xué)相互作用。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，藥物單用組與合用組的tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)（Wilcoxon檢驗(yàn)）結(jié)果P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cmax、AUCss經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行t檢驗(yàn)，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3），結(jié)果判斷：培美曲賽二鈉和奧沙利鉑聯(lián)合用藥不存在顯著的藥動(dòng)學(xué)相互作用。給予Beagle犬培美曲賽二鈉和奧沙利鉑后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和平均血藥質(zhì)量濃度－時(shí)間曲線(xiàn)分別見(jiàn)表4和圖2。與藥物單用相比，聯(lián)合培美曲賽二鈉和奧沙利鉑后，藥物間和個(gè)體間各主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1／2、CLint、MRT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Cmax、AUC0～t在90%可信區(qū)間的生物等效性統(tǒng)計(jì)結(jié)果合格。

表3 合用培美曲塞二鈉和奧沙利鉑在Beagle犬體內(nèi)的生物等效性和生物利用度Tab.3 The bioequivalence and bioavailability of pemetrexed disodium and oxaliplatin in dogs after administation of multiple dose （±s，n＝9）

表3 合用培美曲塞二鈉和奧沙利鉑在Beagle犬體內(nèi)的生物等效性和生物利用度Tab.3 The bioequivalence and bioavailability of pemetrexed disodium and oxaliplatin in dogs after administation of multiple dose （±s，n＝9）

項(xiàng)目培美曲塞二鈉AUC0～t Cmax奧沙利鉑AUC0～t Cmax等效區(qū)間 80%～125% 70%～143% 80%～125% 70%～143%可信區(qū)間 95.3%～103.5%92.3%～140.2%88.6%～115.2%84.5%～126.4%結(jié)論 合格 合格 合格 合格

表4 合用培美曲塞二鈉和奧沙利鉑在Beagle犬體內(nèi)的的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tab.4 The pharmacokinetic parameters of pemetrexed disodium and oxaliplatin in dogs after administation of multiple dose

圖2 合用培美曲塞二鈉（A）和奧沙利鉑（B）在Beagle犬體內(nèi)平均血漿質(zhì)量濃度與給藥后的時(shí)間曲線(xiàn)Fig.2 Mean plasma concentration vs time curves of pemetrexed disodium（A）and oxaliplatin（B）in Beagle dogs after administration of multiple dose ±s，n＝9）

4 討論

藥物聯(lián)合使用即多藥合用時(shí)，可能出現(xiàn)藥效增強(qiáng)或不良反應(yīng)減輕等現(xiàn)象；也可能出現(xiàn)藥效減弱或不應(yīng)有的不良反應(yīng)，甚至可能發(fā)生較嚴(yán)重的藥物合用毒性反應(yīng)。因此，必須重視藥物配伍使用后的相互作用問(wèn)題，在研發(fā)藥物和藥物臨床使用前期，就應(yīng)該清楚該藥物與其他藥物合用時(shí)可能產(chǎn)生的藥物相互作用，以避免臨床用藥的不安全性［13］。

本研究對(duì)培美曲賽二鈉和奧沙利鉑藥動(dòng)學(xué)相互作用進(jìn)行了探討，所用的測(cè)定方法專(zhuān)屬性良好，精密度、準(zhǔn)確度、提取回收率等符合測(cè)定要求。預(yù)處理方法根據(jù)已有文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。對(duì)測(cè)定內(nèi)標(biāo)進(jìn)行了考察，最終選擇順鉑作為測(cè)定的內(nèi)標(biāo)。

研究結(jié)果顯示，注射用培美曲賽二鈉和奧沙利鉑分別單獨(dú)給藥和聯(lián)合給藥后，注射用培美曲賽二鈉和奧沙利鉑在實(shí)驗(yàn)犬體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0－t和tmax經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明注射用培美曲賽二鈉和奧沙利鉑合用，2種藥物在實(shí)驗(yàn)犬體內(nèi)不存在顯著的藥動(dòng)學(xué)相互作用，其合用的吸收速率、吸收程度及消除速率與單獨(dú)給藥基本一致，提示在注射用培美曲賽二鈉和奧沙利鉑藥物中，2種成分對(duì)彼此在實(shí)驗(yàn)犬體內(nèi)的吸收、分布和消除不產(chǎn)生顯著影響。本實(shí)驗(yàn)研究了注射用培美曲賽二鈉和奧沙利鉑聯(lián)合用藥在實(shí)驗(yàn)犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)相互作用，為臨床合理用藥提供了參考依據(jù)。

［1］ Calvert H.An overview of folate metabolism：Feature relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents［J］.Semin Oncol，1999，26（6）：3－15.

［2］ Hanauske A R，Chen V，Paoletti P，et al.Pemetrexed disodium：a novel antifolate clinically active against multiple solid tumors［J］.Oncologist，2001，6（4）：363－373.

［3］ 黃逸生.Alimta被批準(zhǔn)用于惡性胸膜間皮瘤一線(xiàn)治療［J］.循證醫(yī)學(xué)，2004，4（1）：2－5.

［4］ Calvert H.MTA，a novel multitargeted antifolate，from preclirrical to phaseⅠand beyond：summary and conclusions［J］.Semin Oncol，1999，26（6）：105－110.

［5］ Jatoi A，Murphy B R，F(xiàn)oster N R，et al.Oxaliplatin and capecitabine in patients with metastatic adenocarcinoma of the esophagus，gastroesophageal junction and gastric cardia：aphaseⅡstudy from the North Central Cancer Treatment Group［J］.Ann Oncol，2006，17（1）：29－34.

［6］ Virag P，Perde S M，F(xiàn)ischer F E，et al.Superior cytotoxicity and DNA cross－link induction by oxaliplation versus cisplatin at lower cellular uptake in colorectal cancer cell lines［J］.Anticancer Drugs，2012，23（10）：1032－1038.

［7］ 吳建軍.新一代鉑類(lèi)藥物奧沙利鉑的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（12）：1906－1908.

［8］ Jerremalm E，Wallin I，Yachnin J，et al.Oxalipatin degradation in the presence of important biological sulphur－containing compounds and plasma ultrafiltrate［J］.Eur J Pharm Sci，2006，28（4）：278－283.

［9］ Misset J L，Gamelin E，Campone M，et al.PhaseⅠand pharmacokinetic study of the multitargeted antifolate pemetrexed in combination with oxaliplatin in patrents with advanced solid tumors［J］.Ann Oncol，2004，15（7）：1123－1126.

［10］Mir O，Boudou－Rouquette P，Giroux J，et al.Pemetrexed，oxaliplatin and bevacizumab as first－line treatment in patients with stageⅢnon－small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2012，77（1）：104－109.

［11］Celio L，Sternberg C N，Labianca R，et al.Pemetrexed in combination with oxaliplatin as a first－line therapy for advanced gastric cancer：a multi－institutional phaseⅡstudy［J］.Ann Oncol，2009，20（6）：1062－1067.

［12］Xanthopoulos A，Bauer T T，Blum T G，et al.Gemcitabine combined with oxaliplatin in pretreated patients with malignant pleural mesothelioma：an observational study［J］.J Occup Med Toxicol，2008，18（10）：34－37.

［13］孫忠實(shí)，朱珠.藥物代謝性相互作用研究進(jìn)展［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2000，2（2）：6－14.

Pharmacokinetic interaction of pemetrexed disodium and oxaliplatin in Beagle dogs

ZHENG Xin，LI Qian，YOU Haisheng，YU Jia（the First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University，Xi′an 710061，China）

Objective The purpose of this study is to investigate the pharmacokinetic interaction of pemetrexed disodium and oxaliplatin in healthy adult Beagle dogs following single and multiple oral dose administration.Methods Nine Beagle dogs were divided into pemetrexed disodium group，oxaliplatin group，pemetrexed disodium and oxaliplatin group.Blood samples were collected at intervals after each intervenous administration.Then the plasma concentration was determined by LC－MS／MS，and the pharmacokinetic parameters were calculated by DAS3.2.1statistical moment method.AUC and Cmaxwas calculated by using 90%confidence interval method of bioequivalence and bioavailability.Results Compared with the separate administration，the main pharmacokinetic parameters（t1／2，CLintand MRT）had no significant difference（P＞0.05）；The 90%confidence intervals for bioequivalence statistics of drugs alone and in combination group were qualified，and tmaxtest showed no significant difference（P＞0.05）.Conclusion Pemetrexed disodium and oxaliplatin have no pharmacokinetic interaction in Beagle dogs.

pemetrexed disodium；oxaliplatin；pharmacokinetic interactions

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.02.020

R945

A

1004－2407（2015）02－0169－04

2014－07－28）