曾 金， 張志榮， 繆 萍， 沈淑嬌， 蔣 健， 裘福榮

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理科，上海201203）

［綜述］

隱丹參酮的藥理作用研究進展

曾 金， 張志榮， 繆 萍， 沈淑嬌， 蔣 健*， 裘福榮

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理科，上海201203）

隱丹參酮 （Cryptotanshinone，CTS）是從傳統(tǒng)中藥丹參中提取出的脂溶性有效成分。近年來，它在抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、抗阿爾茨海默病、抗缺血再灌注損傷以及抗血小板聚集等方面顯示出諸多藥理活性，本文將對近年來有關(guān)CTS藥理作用的研究進展作一綜述。

隱丹參酮；藥理作用；研究進展

丹參是唇形科植物丹參Salviamiltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，是我國常用傳統(tǒng)中藥。在祖國醫(yī)學(xué)中，它具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰等功效，臨床上用于治療胸痹心痛、脘腹脅痛、癥瘕積聚、熱痹疼痛、心煩不眠、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、瘡瘍腫痛等病癥，是常用的活血化瘀要藥。隱丹參酮（cryptotanshinone，CTS）是丹參的主要脂溶性提取物，呈橙色針狀結(jié)晶，分子式C19H20O3，相對分子質(zhì)量296.35，結(jié)構(gòu)式見圖1。它屬于二萜醌類化合物，這類成分在骨架上大多具有三元或四元環(huán)的鄰醌或?qū)︴Y(jié)構(gòu)，使其大多具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌等活性。近年來，對該化合物在藥理活性機制方面的研究已取得很大進展，本文就有關(guān)CTS的藥理作用及其機制進行綜述。

圖1 隱丹參酮

1 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1 對阿爾茨海默病的治療作用 阿爾茨海默?。ˋlzheimer＇s Disease，AD）是一種進行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴重影響老年人的身體健康。AD的發(fā)病原因及其機制尚不明確，目前認為該病是由遺傳、代謝和環(huán)境等綜合因素相互作用所致。以下從三個方面對CTS治療AD的作用機理進行闡述。

1.1.1 β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）在細胞外沉積形成老年斑，是AD的主要神經(jīng)病理學(xué)特征之一，大量證據(jù)顯示它發(fā)揮了多種神經(jīng)毒性作用。CTS作為脂溶性小分子化合物，易通過血腦屏障干預(yù)Aβ的生成與代謝，可減輕或抑制其造成的損害，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病理想的天然藥物。梅崢嶸等［1］在測試APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力變化情況時發(fā)現(xiàn)，CTS對AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙具有明顯改善作用，并且呈劑量依賴性地改善其抗氧化能力。推測其作用機制可能是在皮層神經(jīng)元上通過激活PI3K通路，上調(diào)α分泌，調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白代謝和減弱β-淀粉樣蛋白沉積，從而改善AD患者的學(xué)習(xí)和記憶能力［2-3］。最近，他們將CTS與多奈哌齊 （DON）合用，對Aβ?lián)p傷SH-SY5Y細胞進行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥能明顯減輕Aβ對SH-SY5Y細胞的損傷，提高細胞的存活率，而且還能顯著上調(diào)Bc1-2蛋白表達，減少Bax蛋白表達，從而抑制細胞的凋亡［4］。

1.1.2 研究表明，AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶 （AChE）的水平比正常人高，因此通過抑制其活性，恢復(fù)乙酰膽堿水平可干預(yù)性治療AD患者。Wong等［5］在研究CTS和二氫丹參酮I（DT I）對人腦內(nèi)AChE和丁酰膽堿酯酶（BChE）的影響中發(fā)現(xiàn)，它們均是這兩種膽堿酯酶的非競爭性抑制劑，并可抑制前者的活性。

1.1.3 谷氨酸（Glutamate，Glu）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性氨基酸，其過度釋放可產(chǎn)生嚴重的神經(jīng)興奮毒性，引起神經(jīng)元損傷或死亡?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如AD、缺氧/缺血性腦損傷等的產(chǎn)生和發(fā)展均與之有密切關(guān)系。張芳艷等［6］在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，CTS對Glu誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)元凋亡有顯著的保護作用，其機制可能與抑制或清除其誘導(dǎo)的細胞內(nèi)活性氧生成，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因Bcl-2蛋白家族表達有關(guān)。另外他們在研究Glu對大鼠神經(jīng)細胞氧化應(yīng)激的影響中進一步發(fā)現(xiàn)［7］，CTS能顯著提高被Glu損傷的神經(jīng)細胞存活率，提高超氧化物歧化酶 （SOD）活性，降低丙二醛 （MDA）生成，抑制細胞內(nèi)Ca2+變化以及caspase-3蛋白表達，從而抑制神經(jīng)細胞凋亡。

1.2 對缺血損傷的治療作用 CTS作為丹參的主要活性成分，對缺血性損傷也有顯著的保護作用。Park等［8］將含CTS的丹參酮作用于短暫性腦缺血損傷大鼠，發(fā)現(xiàn)它們能明顯抑制缺血性損傷引起的膠質(zhì)細胞增生。Mahesh等［9］在研究鈉-硝普鈉（SNP）誘導(dǎo)神經(jīng)細胞2A凋亡時發(fā)現(xiàn)，CTS能通過調(diào)節(jié)線粒體凋亡級聯(lián)反應(yīng)和抗凋亡細胞信號途徑，對SNP誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞凋亡起神經(jīng)保護作用。另外，它還能通過PI3K-Akt信號通路和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，阻斷SNP誘導(dǎo)的NF-κB、ERK1/2和JNK MAPK途徑激活，顯著抑制細胞毒性，提高線粒體膜電位 （MMP），降低SNP誘導(dǎo)的過氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)以及GCLCmRNA表達量。Jin等［10］報道，在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中，CTS可抑制腫瘤壞死因子 （TNF-α）誘導(dǎo)的粘附分子表達，并降低大鼠心肌缺血再灌注損傷。

2 抗腫瘤作用

腫瘤是威脅人類健康的一大殺手，而且腫瘤細胞具有無限生長、增殖和轉(zhuǎn)移等特點。有研究表明，CTS能通過抑制腫瘤細胞的生長周期而抑制其增殖，從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白方面誘導(dǎo)其凋亡，該研究方向是近來抗腫瘤研究的熱點。

2.1 對肝膽癌的治療作用 袁東平等［11］利用以逆向藥效為基礎(chǔ)的篩查技術(shù)來預(yù)測CTS的抗癌標(biāo)靶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在細胞實驗中，CTS能抑制人肝癌SMMC-7721細胞的增殖，可能與其降低MAP2K1蛋白的mRNA表達密切相關(guān)。謝斐［12］在人肝癌HepG-2細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，CTS可通過抑制Bcl-2表達，促進Bax表達，調(diào)控Bcl-2/Bax比值，最終激活下游效應(yīng)因子caspase-3，從而誘導(dǎo)HepG-2凋亡。Park等［13］報道，CTS可通過激活A(yù)MPK蛋白激酶信號通路，誘導(dǎo)HepG-2在G1期細胞周期發(fā)生阻滯，促進部分細胞凋亡，而且還能通過AMPK誘導(dǎo)其發(fā)生自體吞噬死亡。葉因濤等［14］發(fā)現(xiàn)，CTS對肝癌H22荷瘤小鼠也具有較高的抑瘤和放射增敏作用。增敏效應(yīng)可使細胞生長停滯在G2/M期并誘導(dǎo)其凋亡，降低S期細胞比例，從而加強射線對腫瘤細胞的殺傷能力。陳春雷等［15］將CTS作用于人膽管癌HCCC-9810細胞，發(fā)現(xiàn)它對該癌細胞增殖的抑制作用呈劑量和時間依賴效應(yīng)，其機制可能是通過影響其細胞周期，從而抑制Survivin基因表達。

2.2 對前列腺癌的治療作用 前列腺癌 （PCa）是臨床常見癌癥，而雄激素受體 （AR）是治療PCa的主要目標(biāo)，減少雄激素物質(zhì)或防止AR生成被廣泛用于抑制AR介導(dǎo)的PCa細胞生長。Gong等［16］在小鼠的體內(nèi)和體外實驗中發(fā)現(xiàn)，丹參酮 （包含CTS、丹參酮I、丹參酮IIA）可抑制PCa細胞，其機制可能是通過阻滯細胞周期和誘導(dǎo)細胞凋亡，從而抑制其生長。另外Wu等［17］報道，CTS通過抑制賴氨酸特異性脫甲基酶1（LSD1），調(diào)節(jié)組蛋白H3賴氨酸9（H3K9）的去甲基化功能，下調(diào)AR信號并抑制其轉(zhuǎn)錄活性，從而對PCa產(chǎn)生抑制作用。它不僅影響AR功能，也能顯著抑制AR轉(zhuǎn)錄活性和AR靶基因在mRNA和蛋白質(zhì)水平表達，同時還阻斷AR和賴氨酸-特異性脫甲基酶-1（LSD1）之間的相互作用，抑制AR的靶基因啟動子，增加了組蛋白H3賴氨酸9（H3K9）的單甲基和二甲基化。Xu等［18］發(fā)現(xiàn)，CTS一個新的鈉衍生物PTS33在2μmol/L濃度下，能有效抑制AR陽性的PCa細胞生長，但對AR陰性的PCa細胞卻幾乎沒有影響。而且，它還可調(diào)節(jié)AR轉(zhuǎn)錄，抑制AR靶基因（PSA，TMPRSS2和TMEPA1）在前列腺癌LNCaP和C4-2細胞中的表達。他們進一步發(fā)現(xiàn)［19］，CTS能有效地抑制二氫睪酮 （DHT）誘導(dǎo)以及AR介導(dǎo)的人前列腺癌LNCaP和CWR22rv1細胞生長。周梁等［20］報道，CTS能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡，抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，從而間接發(fā)揮其抗腫瘤作用，其作用機制可能是降低人臍靜脈內(nèi)皮細胞中PI3K/Akt表達。Park等［21］發(fā)現(xiàn)，在人前列腺癌DU145細胞中，CTS能通過抑制JNK和p38 MAPK活性，抑制Bcl-2表達，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子Fas（APO1/CD95）并增加其敏感性，從而誘導(dǎo)該細胞凋亡。

2.3 對宮頸癌的治療作用 宮頸癌是婦科常見癌癥，時刻困擾著女性健康。葉因濤等［22-23］在研究人宮頸癌Hela細胞增殖和凋亡中發(fā)現(xiàn)，CTS對該細胞有較強的細胞毒性，其作用機制可能是它使Hela細胞生長停滯在G0/G1期并誘導(dǎo)其凋亡，降低S期細胞比例，抑制HPVE6表達，恢復(fù)p53功能，從而起到殺傷腫瘤作用。另外，他們還進行Hela細胞放射增敏研究，發(fā)現(xiàn)CTS能使Hela細胞生長停滯在G2/ M期，通過下調(diào)Bcl-2和Bcl-x1蛋白表達而誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，這有可能為宮頸癌患者提供一種有效的治療方案。

3 抗炎、抗氧化、抗菌作用

3.1 抗炎、抗氧化 生物體在外來刺激時會發(fā)生炎癥反應(yīng)。Li等［24］報道，在脂多糖 （LPS）誘導(dǎo)的小鼠巨噬細胞RAW 264.7中，CTS可抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，顯著增加D-氨基半乳糖敏化的小鼠存活率。另外，它還能通過降低CD14和TLR4表達，抑制LPS誘導(dǎo)的TAK1磷酸化，從而對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生保護作用。Jiang等［25］在研究丹參提取物（PF2401-SF）對巨噬細胞和大鼠急性關(guān)節(jié)炎的影響中發(fā)現(xiàn)，PF2401-SF在LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細胞中有明顯的抗炎作用，能激活血紅素加氧酶 （HO）-1表達和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （ERK1/2）磷酸化。另外，它能還顯著減輕角叉菜膠或右旋糖酐引起的大鼠急性關(guān)節(jié)炎的炎癥。

張雷等［26］在研究CTS對淋巴細胞增殖反應(yīng)的影響中發(fā)現(xiàn)，在體外用藥時，它對正常大鼠免疫功能具有濃度和機能依賴性的雙向調(diào)節(jié)作用，對膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的異常免疫功能具有一定改善作用。Li等［27］報道，丹參酮4種成分抗氧化活性從弱到強依次為丹參酮Ⅰ，二氫丹參酮，丹參酮ⅡA和CTS。Kim等［28］發(fā)現(xiàn)，CTS和丹參酮ⅡA（TS）可作用于自然殺傷細胞 （NK），通過IL-15來促進轉(zhuǎn)錄因子，如Id2、GATA3、T-bet、Ets-1，以及p38 MAPK磷酸化表達，從而誘導(dǎo)NK分化。Wu等［29］報道，含有CTS、丹參酮ⅡA等成分的丹參超臨界CO2提取物（SCESM-5）對小鼠3T3-L1脂肪細胞增殖有顯著抑制作用，并誘導(dǎo)其凋亡和周期停滯。另外，它還能增強細胞內(nèi) ROS水平，下調(diào)CD95（APO-1/CD95）、Bcl-2和PPAR-γ表達，上調(diào)Bax、AMPK和p-AMPK表達，并引起活化的caspase-3和PARP裂解，使JNK和ERK激活和磷酸化，進而發(fā)揮抑制作用。3.2 保護肝、肺損傷 Jin等［30］將CTS用于D-半乳糖/脂多糖誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝衰竭。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它能通過抑制天冬氨酸蛋白水解酶活化，減少細胞凋亡和細胞色素C從線粒體中釋放，從而降低肝衰竭死亡率和TNF-α水平，而且還能顯著抑制細胞中JNK、ERK、p38和TAK1磷酸化。推測CTS保肝作用可能與其抗細胞凋亡活性、MAPKs和NF-κB的下調(diào)、TAK1磷酸化的部分抑制有關(guān)。Yin等［31］在研究丹參及其有效成分CTS對大鼠原代肝細胞的影響中發(fā)現(xiàn)，CTS能通過阻斷肝細胞死亡和脂肪酸合成，防止乙醇誘導(dǎo)的急性細胞毒性和脂肪浸潤，顯示出改善酒精性肝病作用。Park等［32］報道，丹參的提取物CTS、丹參酮ⅡA等能防止四氯化碳、叔丁基過氧化氫 （TBH）或D-氨基半乳糖 （半乳糖胺）誘導(dǎo)的急性和亞急性肝損傷。Tang等［33］發(fā)現(xiàn)，CTS對LPS誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷具有保護作用，能顯著抑制肺臟中巨噬細胞增殖和中性粒細胞浸潤，減弱腸組織髓過氧化酶（myeloperoxidase，MPO）活性，降低肺濕/干比重以及TNF-α、IL-6和IL-1β濃度。同時蛋白電泳顯示，它還能有效抑制IκB-α、NF-κB p65磷酸化和TLR4表達。

3.3 抗菌 李昌勤等［34］報道，CTS對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和β-內(nèi)酰胺酶陽性金黃色葡萄球菌均具有明顯抑制作用。它可破壞細菌細胞壁和細胞膜結(jié)構(gòu)，引起細胞膜通透性增加，導(dǎo)致細胞內(nèi)容物外泄。而且，它對細菌蛋白質(zhì)合成也有一定影響，能使菌體內(nèi)蛋白質(zhì)減少并阻礙其表達，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)正常生理功能喪失。Cha等［35］發(fā)現(xiàn)，CTS對臨床分離出的耐甲氧西林和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（MRSA和VRSA）具有較強的抑制活性，并且當(dāng)它與抗生素聯(lián)用時，對MRSA、VRSA和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 （MSSA）均表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用。

4 其他藥理作用

4.1 對多囊卵巢綜合征的治療作用 多囊卵巢綜合征 （PCOS）是生育年齡婦女常見的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常疾病，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和痤瘡。祁冰等［36］利用基因芯片來研究CTS對胰島素抵抗卵巢顆粒細胞基因表達的影響，發(fā)現(xiàn)它能通過調(diào)節(jié)多個基因和信號途徑來改善該細胞的狀態(tài)。Huang等［37］在研究CTS作用于地塞米松誘導(dǎo)的卵巢胰島素抵抗大鼠時發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)，它能顯著降低排卵率；在體外，它能減少睪酮和雌激素產(chǎn)生。由此推測，CTS可減弱地塞米松對AKT2抑制作用，從而抑制CYP11及CYP17表達水平。Yu等［38］考察了CTS對PCOS高雄激素血癥大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)它可以改善大鼠的發(fā)情周期、體質(zhì)量、卵巢系數(shù)及其形態(tài)，逆轉(zhuǎn)血清睪酮 （T）、雌烯二酮 （A2）、促黃體生成素 （LH）和性結(jié)合球蛋白 （SHBG）水平，抑制細胞株的雄激素分泌功能，推測其作用機制可能是通過下調(diào)CYP17基因及AR表達而實現(xiàn)的。以上研究表明，CTS在治療PCOS方面具有潛在作用。

4.2 藥物聯(lián)合運用 不同藥物的聯(lián)合運用為當(dāng)今臨床用藥趨勢，藥物相互作用 （DDI）正越來越受到重視。謝嵩等［39］研究CTS作用于大鼠肝微粒體內(nèi)阿司匹林酯酶活性時發(fā)現(xiàn)，它會影響阿司匹林的代謝，提示這兩種藥物在臨床合用時應(yīng)注意相互作用。Zhang等［40］報道，丹參酮中4種成分CTS、丹參酮ⅡA、丹參I和二氫丹參酮I均可影響大鼠HepG-2細胞中CYP1A1/2活性，并且呈顯著的時間和濃度依賴性增加，而且CTS和丹參酮ⅡA未能誘導(dǎo)此芳香烴受體 （Ahr）活性。潘瑩等［41］在研究CTS對大鼠肝微粒體CYP酶的影響時發(fā)現(xiàn)，它能誘導(dǎo)其中的CYP 1A2，顯示經(jīng)CYP 1A2代謝的藥物在臨床上與CTS合用時，可能會發(fā)生DDI。Wu等［42］報道，丹參乙酸乙酯提取物里的丹參酮I、丹參酮ⅡA和CTS均能降低大鼠肝微粒體中華法林的代謝（華法林代謝時，生成4＇-、6＇-和7＇-羥基-華法林），其機制可能是通過抑制CYP 1A1、CYP 2C6和CYP 2C11活性，從而產(chǎn)生介導(dǎo)反應(yīng)。由以上研究結(jié)果可知，當(dāng)相關(guān)藥物與丹參酮制劑或CTS聯(lián)用時，應(yīng)考慮DDI，從而防止藥物中毒，確保藥物療效。

5 結(jié)語

CTS作為中藥丹參的脂溶性成分，在實驗和臨床中正越來越受到人們關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，它具有許多良好的藥理作用，而且其發(fā)揮藥理作用的分子機制也逐漸清晰明朗。但是作為丹參的主要成分之一，CTS自身生物利用度較低，對其代謝機制的研究和應(yīng)用還存在明顯不足。因此，尚需從分子生物學(xué)水平，并結(jié)合藥效和相關(guān)中醫(yī)理論對CTS進行更深層次的探索，這將給中藥活性成分開發(fā)帶來更為深遠的意義，而且可以真正用于指導(dǎo)臨床用藥。

［1］梅崢嶸，張芳艷，嚴鵬科，等.隱丹參酮對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因模型小鼠學(xué)習(xí)記憶和抗氧化能力的影響［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2010，27（12）：1072-1076.

［2］Mei Z，Zhang F，Tao L，et al.Cryptotanshinone，a compound from Salvia miltiorrhiza modulates amyloid precursor proteinmetabolism and attenuatesβ-amyloid deposition through upregulatingα-secretase in vivo and in vitro［J］.Neurosci Lett，2009，452（2）：90-95.

［3］Mei Z，Situ B，Tan X，et al.Cryptotanshinione upregulates alpha-secretase by activation PI3K pathway in cortical neurons［J］.Brain Res，2010，1348：165-173.

［4］梅崢嶸，曾曉敏，黃漢輝，等.隱丹參酮與多奈哌齊合用對Aβ誘導(dǎo)大鼠皮層神經(jīng)元損傷的保護作用［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2014，16（5）：691-693.

［5］Wong K K，Ngo J C，Liu S，et al.Interaction study of two diterpenes，cryptotanshinone and dihydrotanshinone，to human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase bymolecular docking and kinetic analysis［J］.Chem Biol Interact，2010，187（1-3）：335-339.

［6］張芳艷，梅崢嶸，陳少銳，等.隱丹參酮對谷氨酸誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)元凋亡的保護作用［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，36（6）：667-669.

［7］張芳艷，陳少銳，梅崢嶸，等.隱丹參酮對谷氨酸致大鼠神經(jīng)細胞氧化應(yīng)激的影響［J］.中國藥學(xué)雜志，2011，46（16）：1245-1248.

［8］Park O K，Choi JH，Park JH，et al.Comparison of neuroprotective effects of fivemajor lipophilic diterpenoids from Danshen extract against experimentally induced transient cerebral ischemic damage［J］.Fitoterapia，2012，83（8）：1666-1674.

［9］Mahesh R，Jung HW，Kim GW，etal.Cryptotanshinone from Salviaemiltiorrhizae radix inhibits sodium-nitroprusside-induced apoptosis in neuro-2a cells［J］.Phytother Res，2012，26（8）：1211-1219.

［10］Jin Y C，Kim CW，Kim Y M，et al.Cryptotanshinone，a lipophilic compound of Salvia miltiorrriza root，inhibits TNF-αinduced expression of adhesion molecules in HUVEC and attenuates rat myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo［J］. Eur JPharmacol，2009，614（1-3）：91-97.

［11］Yuan D P，Long J，Lu Y，et al.The forecast of anticancer targets of cryptotanshinone based on reverse pharmacophore-based screening technology［J］.Chin J Nat Med，2014，12（6）：443-448.

［12］謝 斐.隱丹參酮誘導(dǎo)人肝癌HepG 2細胞凋亡作用研究［J］.科技信息，2012，28（1）：98-99.

［13］Park IJ，Yang W K，Nam S H，et al.Cryptotanshinone induces G1 cell cycle arrest and autophagic cell death by activating the AMP-activated protein kinase signal pathway in HepG2 hepatoma［J］.Apoptosis，2014，19（4）：615-628.

［14］葉因濤，王 晨，宋曉坤，等.隱丹參酮對肝癌H22荷瘤小鼠放射增敏作用的影響［J］.中國癌癥雜志，2014，24（1）：29-34.

［15］陳春雷，弓建華，繆輝來，等.隱丹參酮對人膽管癌HCCC-9810細胞中Survivin基因表達的影響［J］.廣東醫(yī)藥，2012，32（23）：3028-3031.

［16］Gong Y，Li Y，Lu Y，et al.Bioactive tanshinones in Salvia miltiorrhiza inhibit the growth of prostate cancer cells in vitro and in mice［J］.Int JCancer，2011，129（5）：1042-1052.

［17］Wu C Y，Hsieh C Y，Huang K E，et al.Cryptotanshinone down-regulates androgen receptor signaling bymodulating lysinespecific demethylase 1 function［J］.Int JCancer，2012，131（6）：1423-1434.

［18］Xu D，Lin T H，Zhang C，et al.The selective inhibitory effect of a synthetic tanshinone derivative on prostate cancer cells［J］. Prostate，2012，72（7）：803-816.

［19］Xu D，Lin T H，Li S，et al.Cryptotanshinone suppresses androgen receptor-mediated growth in androgen dependent and castration resistant prostate cancer cells［J］.Cancer Lett，2012，316（1）：11-22.

［20］周 梁，田 超，朱智杰，等.隱丹參酮抑制腫瘤血管生成中內(nèi)皮細胞的增殖及機制研究［C］//中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥實驗藥理分會2012年學(xué)術(shù)年會論文摘要匯編.北京：中華中醫(yī)藥學(xué)會，2012：35-38.

［21］Park IJ，Kim M J，Park O J，et al.Cryptotanshinone sensitizes DU145 prostate cancer cells to Fas（APO1/CD95）-mediated apoptosis through Bcl-2 and MAPK regulation［J］.Cancer Lett，2010，298（1）：88-98.

［22］葉因濤，徐文清，仲 巍.隱丹參酮對宮頸癌Hela細胞增殖及細胞凋亡的影響［J］.中國中藥雜志，2010，35（1）：118-121.

［23］葉因濤，王 晨.隱丹參酮對宮頸癌細胞放射增敏作用及作用機制的研究 （英文）［C］//第十一屆全國青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會論文集.北京：中國藥學(xué)會，2012：1-14.

［24］Li X，Lian L H，Bai T，et al.Cryptotanshinone inhibits LPS-induced proinflammatory mediators via TLR4 and TAK1 signaling pathway［J］.Int Immunopharmacol，2011，11（11）：1871-1876.

［25］Jiang W Y，Jeon B H，Kim Y C，et al.PF2401-SF，standardized fraction of Salviamiltiorrhiza showsanti-inflammatory activity inmacrophages and acute arthritis in vivo［J］.Int Immunopharmacol，2013，16（2）：160-164.

［26］張 雷，鄭芙林，李珊珊，等.隱丹參酮對淋巴細胞增殖反應(yīng)的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2010，21（1）：92-95.

［27］LiW J，Kong S Z，Luo H，et al.Electrochemical and spectroelectrochemical studies of four tanshinones from Salvia miltiorrhiza Bunge［J］.Chin Chem Lett，2013，24（12）：1145-1147.

［28］Kim W S，Kim D O，Yoon S J，et al.Cryptotanshinone and tanshinone IIA enhance IL-15-induced natural killer cell differentiation［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，425（2）：340-347.

［29］Wu SJ，Lee SJ，Su CH，etal.Bioactive constituents and anti-proliferative properties of supercritical carbon dioxide Salvia miltiorrhiza extract in 3T3-L1 adipocytes［J］.Process Biochem，2012，47（2）：216-224.

［30］Jin Q，Jiang S，Wu Y L，et al.Hepatoprotectiveeffectof cryptotanshinone from Salviamiltiorrhiza in D-galactosamine/lipopolysaccharide-induced fulminant hepatic failure［J］.Phytomedicine，2014，21（2）：141-147.

［31］Yin H Q，Choi Y J，Kim Y C，etal.Salviamiltiorrhiza Bunge and its active component cryptotanshinone protects primary cultured rat hepatocytes from acute ethanol-induced cytotoxicity and fatty infiltration［J］.Food Chem Toxicol，2009，47（1）：98-103.

［32］Park E J，Zhao Y Z，Kim Y C，et al.Preventive effects of apurified extract isolated from Salvia miltiorrhiza enriched with tanshinone I，tanshinone IIA and cryptotanshinone on hepatocyte injury in vitro and in vivo［J］.Food Chem Toxicol，2009，47（11）：2742-2748.

［33］Tang Y，Chen Y，Chu Z，et al.Protective effect of cryptotanshinone on lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice［J］.Eur JPharmacol，2014，723（1）：494-500.

［34］李昌勤，趙 琳，薛志平，等.隱丹參酮抑菌作用機制研究［J］.中國藥學(xué)雜志，2012，47（21）：1706-1710.

［35］Cha JD，Lee JH，Choi K M，et al.Synergistic effect between cryptotanshinone and antibiotics against clinic methicillin and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2014，3（24）：450-457.

［36］祁 冰，宋家欣，楊 琳，等.基因芯片研究隱丹參酮對胰島素抵抗卵巢顆粒細胞基因表達的影響［J］.科技導(dǎo)報，2009，27（15）：39-43.

［37］Huang Y，LiW，Wang C C，et al.Cryptotanshinone reverses ovarian insulin resistance in mice through activation of insulin signaling and the regulation of glucose transporters and hormone synthesizing enzymes［J］.Fertil Steril，2014，102（2）：589-596.

［38］Yu J，Wang Z Z，Zhou L H，et al.Study of cryptotanshinone on improving hyperandrogenism of polycystic ovary syndrome via down-regulating the expression of gene CYP17 and AR［J］. Chin J Tradit Chin Med Pharm，2014，29（5）：1699-1705.

［39］謝 嵩，于宗琴，徐濟萍，等.隱丹參酮對大鼠肝微粒體內(nèi)阿司匹林酯酶活性的影響［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，14（2）：94-97.

［40］Zhang R，Sun J，Ma L，et al.Induction of cytochromes P450 1A1 and 1A2 by tanshinones in human HepG2 hepatoma cell line［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2011，252（1）：18-27.

［41］潘 瑩，鄧 穎，畢惠嫦，等.隱丹參酮對大鼠肝微粒體CYP酶的影響［J］.中藥新藥與臨床藥理，2009，20（4）：331-334.

［42］Wu W W，Yeung JH.Inhibition of warfarin hydroxylation by major tanshinones of Danshen（Salviamiltiorrhiza）in the rat in vitro and in vivo［J］.Phytomedicine，2010，17（34）：219-226.

R285.5

：A

：1001-1528（2015）06-1309-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.033

2014-10-12

十二五重大新藥創(chuàng)新 “創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)”（2012ZX09303009-001）；國家自然科學(xué)基金資助項目（81173118）；上海市中醫(yī)臨床重點實驗室項目 （C10dZ2220200）

曾 金，男，博士，從事中醫(yī)內(nèi)科學(xué)研究。Tel：（021）20256536，E-mail：zengjin5200@163.com

*通信作者：蔣 健 （1956—），男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，從事中醫(yī)內(nèi)科臨床及基礎(chǔ)研究。Tel：（021）20256155