吳佳，吳碩琳，李菁晶，王琰，王春雪

隨著我國老齡化進程逐步增快，高齡老年人（≥75歲）人口數(shù)目顯著增加。高齡老年人群與其他年齡人群相比，缺血性卒中患病率、發(fā)病風險及復發(fā)風險更高，患病后死亡率和致殘率也更大[1-4]。對此類人群缺血性卒中的防治工作顯得格外重要。他汀類藥物治療是缺血性卒中二級預防的主要措施之一[5]，其療效也得到了廣泛認可[6-7]。目前針對高齡缺血性卒中人群使用他汀類藥物治療的依從性、療效及相關(guān)不良反應的研究鮮有報道。本研究以年齡為60～74歲的老年缺血性卒中患者為對照，旨在研究高齡（≥75歲）缺血性卒中患者他汀類藥物治療依從性、安全性及其與短期卒中預后的關(guān)系，為高齡缺血性卒中患者制訂合理的調(diào)脂方案提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2012年1月～2013年12月間，連續(xù)入組首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性卒中住院患者。入選標準為：①患者年齡≥60歲；②符合中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南[8]；③發(fā)病14 d以內(nèi)；④經(jīng)計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等檢查證實；⑤發(fā)病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤4分；⑥簽署知情同意書。排除標準為：①患惡性腫瘤、血液病或嚴重臟器功能損害或疾?。虎诎l(fā)病前mRS評分=5分；③無癥狀性卒中；④伴有局灶或全腦癥狀的非腦血管病或腦血管病診斷不明確者；⑤既往有腦出血病史患者；⑥拒絕參與此項研究者。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 基線資料收集 入組患者依據(jù)年齡分為兩組，分別為高齡組（≥75歲）和老齡組（60～74歲）。入院后收集患者人口學資料如性別、年齡、體重指數(shù)［（body mass index，BMI），計算公式為BMI=體重（kg）/身高2（m2）］；詢問患者的既往史如高血壓（2008年《中國高血壓防治指南》[9]）、糖尿?。?013年《中國2型糖尿病防治指南》[10]）、脂代謝紊亂（《2007年中國成人血脂異常防治指南》[11]）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?013年《歐洲心臟病學會冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診治指南》[12]）、心房顫動（2012年《歐洲心臟病學會心房顫動治療更新指南》[13]）、缺血性卒中（依據(jù)2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]）、周圍血管?。?011年《美國心臟病學院基金會和美國心臟協(xié)會周圍血管疾病診斷和治療更新指南》[14]）、吸煙史（判斷標準為每天吸卷煙1支以上，連續(xù)或累計6個月）、飲酒史［標準為男性平均每周飲用白酒超過500 g（女性為350 g），持續(xù)5年以上］等基本信息；記錄入院時化驗的血脂各項指標如甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（cholestrol，CHO）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoproteincholestrol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholestrol，LDL-C）、載脂蛋白α1（Apoα1）、載脂蛋白β（Apoβ）及不良反應相關(guān)指標如谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）；由高年資主治醫(yī)師及以上資質(zhì)的醫(yī)師判斷患者中國缺血性卒中亞型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）；分別采用mRS評分評估入院時卒中患者的功能，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評估入院時患者神經(jīng)功能缺損程度。

CISS分型包括大動脈粥樣硬化型、心源性卒中、穿支動脈疾病、其他病因及不明原因[15]。

1.2.2 入院期間數(shù)據(jù)收集 記錄患者他汀類藥物的治療情況，包括住院期間規(guī)律使用他汀藥物情況，未使用、停用、出現(xiàn)他汀相關(guān)不良反應情況，以及他汀使用的劑量大小，分為高、中、低三類。規(guī)律使用他汀藥物定義為他汀類藥物連續(xù)服用≥7 d。高劑量定義為各類他汀藥物說明中上限的劑量，包括阿托伐他汀80 mg、辛伐他汀80 mg、普伐他汀40 mg、瑞舒伐他汀20 mg等；低劑量定義為下限的劑量，包括阿托伐他汀10 mg、辛伐他汀10 mg、普伐他汀10 mg、瑞舒伐他汀5 mg等；中等劑量定義位于上、下限之間的劑量[16-17]。

患者入院后（14±3）d抽取患者空腹靜脈血檢測血脂及肝酶等各項指標。依據(jù)《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》，LDL-C達標定義為與入院前實驗室檢查相比，LDL-C下降≥50%或LDL-C水平＜1.8 mmol/L[5]。

評估住院期間患者使用他汀藥物后的不良反應，包括：①一般不良事件：包括變態(tài)反應、感覺異常皮疹/瘙癢等；②孤立性肝酶增高：輕度增高定義為患者入院（14±3）d測得轉(zhuǎn)氨酶值在1～3倍正常值上限之內(nèi)，顯著增高定義為轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限[18-19]；③肌酶增高：患者入院（14±3）d測得CK值＞194.0 U/L；④骨骼肌肉不良事件：定義服用他汀藥物后出現(xiàn)骨骼肌、關(guān)節(jié)疼痛或無力等癥狀，包括肌病（不伴CK升高）、肌炎（伴有CK升高）、橫紋肌溶解癥（CK值大于10倍正常值，出現(xiàn)肌紅蛋白尿、尿色加深等癥狀）[20-21]。

患者出院前進行NIHSS測評，統(tǒng)計卒中好轉(zhuǎn)率及卒中惡化率，納入卒中結(jié)局。卒中惡化定義為出院NIHSS評分較入院NIHSS評分增加≥4分；卒中好轉(zhuǎn)定義為出院NIHSS評分較入院NIHSS評分減少≥4分或者出院時NIHSS評分=0[22]。

1.2.3 卒中后3個月隨訪 對出院所有患者卒中發(fā)生后（90±7）d行電話隨訪，詢問3個月期間他汀類藥物使用情況（同1.2.2）并判斷其卒中預后。卒中預后包括mRS評分、卒中復發(fā)、其他血管事件（非卒中類血管缺血事件：如心肌梗死等）及死亡。mRS≤2分定義為預后良好，mRS 3～5分定義為預后不良[23-24]。

1.3 統(tǒng)計學處理 運用SPSS 19.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計分析。對計量資料進行正態(tài)性檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料，用表示，并用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示并采用χ2檢驗。以上檢驗均以P＜0.05為標準認定有統(tǒng)計學意義。對單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量再進一步納入Logistic回歸分析模型，計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。

2 結(jié)果

2.1 基線信息 2012年1月～2013年12月期間入組患者為437例，失訪12例，失訪率2.7%，剩余425例患者納入本研究。其中高齡組151例，平均年齡（79.90±3.72）歲；老齡組274例，平均年齡（66.59±4.17）歲。與老齡組相比，高齡組男性比例偏低；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動及卒中病史比例偏高；吸煙比例、中重度飲酒史比例較低。實驗室檢查方面，TG濃度和HDL-C濃度偏低。CISS分型統(tǒng)計高齡組大動脈粥樣硬化較低，而心源性卒中比例較高。肝酶等其余基線資料未見顯著差異（表1）。

2.2 院內(nèi)他汀藥物使用、血脂指標及不良反應情況 高齡組和老齡組規(guī)律使用他汀藥物比例分別為95.4%和96.0%，無顯著差異（P=0.761）。

相較于老齡組，高齡組使用低劑量他汀比例高。未使用他汀藥物比例及具體原因兩組間無顯著差異。（14±3）d復查實驗室檢查各項指標，高齡組HDL-C均值略高于老齡組，其AST中位數(shù)也略高于老齡組。其他指標及LDL-C達標率無顯著差異。不良反應方面，高齡組和老齡組他汀相關(guān)不良反應分別有17例和19例，無顯著差異；其中，高齡組和老齡組孤立性肝酶輕度升高各有17例，占比分別為11.3%和6.2%，無顯著差異（P=0.066）（統(tǒng)計結(jié)果詳見表2）。

表1 高齡組和老齡組基線資料比較

2.3 隨訪期間他汀藥物使用及卒中預后 住院期間高齡組院內(nèi)死亡4例，老齡組死亡1例。對出院時存活的420例患者進行隨訪，兩組患者他汀使用率較住院期間均有下降。與老齡組相比，高齡組規(guī)律使用他汀藥物比例低。未使用他汀藥物原因中，醫(yī)師未處方例數(shù)分別為12例和11例，所占比為8.1%和4.0%，但無顯著差異（P=0.076）。高齡組患者出院時NIHSS評分較老齡組偏高；卒中好轉(zhuǎn)率及惡化率兩組間均未見顯著差異（統(tǒng)計結(jié)果詳見表3）。

表2 不同年齡組住院期間使用他汀藥物情況、（143）d復查實驗室相關(guān)指標及他汀相關(guān)不良反應

表2 不同年齡組住院期間使用他汀藥物情況、（143）d復查實驗室相關(guān)指標及他汀相關(guān)不良反應

注：CHO：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；Apoα1：載脂蛋白α1；Apoβ：載脂蛋白β；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；CK：肌酸激酶

（90±7）d隨訪結(jié)果顯示，高齡組3個月預后不良患者顯著高于老齡組。隨訪期間出現(xiàn)卒中復發(fā)及其他血管事件患者高齡組與老齡組間無顯著差異。從患者發(fā)病至卒中后3個月，共13例患者死亡，高齡組10例，老齡組3例，高齡組與老齡組患者相比，3個月總死亡數(shù)較高（統(tǒng)計結(jié)果詳見表3）。

2.4 不同年齡組他汀藥物使用情況與卒中預后的相關(guān)性分析 對高齡組、老齡組患者不同用藥情況的卒中結(jié)局及他汀不良反應進一步研究發(fā)現(xiàn)，無論是老齡組還是高齡組，相較于未規(guī)律使用者，規(guī)律使用他汀藥物的患者出院時卒中惡化比例均低，3個月預后不良發(fā)生比例均顯著降低。規(guī)律使用他汀能夠使老齡組卒中好轉(zhuǎn)率增加，而不能使高齡組的卒中好轉(zhuǎn)率增加；他汀不良反應方面，高齡組規(guī)律使用他汀藥物較未規(guī)律使用孤立性肝酶升高比例明顯升高，而老齡組未見顯著性差異（統(tǒng)計結(jié)果詳見表4）。

引入Logistic回歸模型并對年齡和性別校正后顯示，老齡組患者規(guī)律使用他汀治療顯著改善卒中好轉(zhuǎn)率（OR2.379，P＜0.05）、降低卒中惡化（OR0.135，P＜0.05）及3個月不良預后（OR0.439，P＜0.05）；高齡患者中，規(guī)律使用他汀治療可顯著降低發(fā)生卒中惡化（OR0.092，P＜0.05）和3個月卒中預后不良（OR0.539，P＜0.05）情況；同時增加孤立性肝酶升高（OR1.04，P＜0.05）比率。進一步調(diào)整了其他危險因素（高血壓、糖尿病、卒中史、脂代謝紊亂、吸煙、入院mRS評分、肺部感染、卒中CISS分型）后，所得到的結(jié)論相同（統(tǒng)計結(jié)果詳見表5）。

表3 隨訪期間不同年齡組他汀藥物使用情況及卒中結(jié)局和預后

表4 不同年齡組他汀藥物使用情況與卒中結(jié)局的關(guān)系

3 討論

缺血性卒中目前已經(jīng)成為我國人口死亡和致殘的第一位原因[25-26]。高齡缺血性卒中患者具有發(fā)病率、復發(fā)風險、致殘率、死亡率均高于其他年齡段患者的特點[3-4]，因此，對高齡人群的缺血性卒中預防及治療理應得到更多的重視。強化降低膽固醇水平預防卒中研究（the Stroke Prevention with Aggressive Reductions in Cholesterol Levels，SPARCL）對他汀類藥物應用于卒中二級預防給予了重要的理論支持[27]?；趪鴥?nèi)發(fā)布的《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》相關(guān)推薦，他汀藥物已常規(guī)應用于缺血性卒中急性期治療及一級、二級預防[5]。然而，目前在全球范圍內(nèi)關(guān)于高齡卒中患者他汀藥物應用的相關(guān)研究較少，我國高齡缺血性卒中患者的他汀藥物使用率、有效性、達標率、安全性及對預后的影響也鮮有報道。很多問題尚未闡明，在一定程度上阻礙了他汀藥物治療應用于高齡缺血性卒中患者的進程。本課題通過對北京天壇醫(yī)院高齡缺血性卒中患者的他汀藥物的院內(nèi)及出院后使用情況，并對其短期預后及相關(guān)不良反應進行觀察性研究，擬得出他汀藥物使用對高齡卒中患者短期預后及安全性方面的相關(guān)證據(jù)，以便于更好地指導他汀藥物應用于高齡卒中患者的臨床實踐。

表5 規(guī)律使用他汀藥物與卒中結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

國內(nèi)外已有大量報道有關(guān)缺血性卒中的危險因素，如年齡、性別、種族及高血壓、糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征等[28]。而高齡老年缺血性卒中患者的危險因素與一般人群有所不同。本研究顯示高齡組較老年組冠狀動脈粥樣硬化性心臟病比例偏高，心房顫動病史、卒中史比例偏高，甘油三酯偏低，飲酒史比例低，吸煙比例低，與既往文獻報道相一致[3-4]。高齡組患者男性比例偏低，可能與高齡老年人口男性比例較低有關(guān)，在診治高齡卒中患者時，應關(guān)注女性患者的生理特點和用藥禁忌。

近年來，越來越多研究認為他汀類藥物可以預防全身動脈粥樣硬化病變進展，包括全面減少缺血性卒中、心肌梗死以及其他與動脈粥樣硬化病變相關(guān)事件[29]；2006年發(fā)表的SPARCL肯定了他汀藥物在非心源性卒中和TIA二級預防中的重要作用，他汀強化治療可降低卒中或TIA患者16%的再發(fā)卒中風險，降低35%主要冠狀動脈事件風險[27]。新近發(fā)表的美國卒中二級預防指南擴大了缺血性卒中患者的適用范圍[30]。本研究中高齡組和老齡組住院期間他汀規(guī)律使用率分別為95.4%、96.0%；卒中后（90±7）d該比例分別為85.0%和91.6%。從卒中患者院內(nèi)他汀藥物的使用情況已看出，他汀藥物已作為針對不同病因分型卒中二級預防的重要治療手段。而對他汀治療劑量研究發(fā)現(xiàn)，高齡組他汀藥物低劑量使用比例高，這可能由于主管醫(yī)師考慮其年齡及可能帶來的潛在不良反應及風險，因此給予謹慎的用量。

本研究在患者入院（14±3）d復查血脂相關(guān)指標，LDL-C水平在高齡組和老齡組均較入院基線水平明顯下降，兩組LDL-C達標率分別為74.5%和73.1%，無顯著差異。Ovbiagele等的研究提示在卒中接受他汀治療的患者中，LDL-C達標率僅為42%[31]，本研究中兩組LDL-C達標率均高于上述研究，與我院對強化他汀藥物治療指導意見[5，30]的積極實踐密切相關(guān)。

對于高齡患者他汀藥物安全性的研究，高齡組住院期間接受他汀治療后孤立性肝酶輕度升高比例與老齡組相比，盡管未得出顯著性差異，但已有升高趨勢；隨后分別對兩組人群進一步分析發(fā)現(xiàn)，高齡組規(guī)律使用他汀藥物的患者發(fā)生孤立性肝酶輕度升高的比例高于未規(guī)律使用他汀患者，在老齡組中并無類似結(jié)論。多因素Logistic回歸分析也證實，孤立性肝酶輕度升高與高齡卒中患者規(guī)律使用他汀相關(guān)（OR1.789，P＜0.05）。但根據(jù)以往研究報道，使用他汀藥物引起的孤立性肝酶升高并不等同于肝功能損害[32]，其轉(zhuǎn)氨酶升高可能由多種因素參與其中[33]。國內(nèi)《非酒精性肝病治療指南》對于輕度肝酶升高且無明顯肝功能不全的情況下可安全使用他汀類藥物[34]。但對于高齡卒中患者使用他汀藥物是否增加其肝損害或影響其功能預后有待于進一步研究證實。

高齡組和老年組出院后對他汀藥物治療依從性均有下降，且高齡組較老年組出院后依從性更低（85.0%vs91.6%，P=0.039）。未規(guī)律使用他汀藥物的原因主要為主管醫(yī)師未開具處方，這可能與主管醫(yī)師考慮到他汀藥物可能對高齡卒中患者帶來潛在不良反應有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)女性對藥物的依從性較男性差[35-37]，表明在高齡卒中患者中，女性比例較高可能是他汀藥物依從性差的潛在原因之一。對于他汀藥物依從性與性別的相關(guān)性研究有待于進一步探討。

高齡組相較于老齡組3個月預后不良、總死亡率均有升高，提示高齡老年人卒中結(jié)局差。多項研究均證明年齡是預后不良和卒中后死亡的預測因素[38-39]，本研究與以往研究結(jié)果基本一致。對兩組患者分別根據(jù)不同他汀使用情況與卒中預后進一步分析，無論是老齡組還是高齡組，相較于未規(guī)律用藥者，規(guī)律使用他汀藥物的患者卒中惡化比例、3個月預后不良發(fā)生比例均顯著降低。規(guī)律使用他汀能夠使普通老齡組卒中好轉(zhuǎn)率增加，但不能增加高齡組的卒中好轉(zhuǎn)率。一則納入113 148例患者27項研究的系統(tǒng)回顧和Meta分析得出，卒中患者發(fā)病時即實行他汀治療與90 d時功能轉(zhuǎn)歸相關(guān)（OR1.41，95%CI1.29～1.56，P＜0.001）[6]提示他汀藥物用于卒中二級預防能改善其短期預后，本研究與上述結(jié)論相符。對高齡和老齡卒中患者而言，規(guī)律使用他汀類藥物均是短期不良預后的保護性因素。因此，本研究對于高齡老年卒中患者使用他汀藥物治療具有較好的指導意義。

本研究的不足之處在于，因研究人群為單中心，具有一定的局限性，不能代表國內(nèi)其他醫(yī)院的治療現(xiàn)況；高齡卒中患者往往伴有其他基礎(chǔ)性疾病如糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等，臨床用藥較為復雜多元，本研究關(guān)注他汀類藥物的使用，運用單因素分析和Logistic回歸分析僅能排除部分其他藥物使用的混雜因素。

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