張新峰， 喬翠霞， 程旭鋒， 楊旭初， 高啟龍， 王懷璋*

(1. 鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)科，河南 鄭州450008;2. 河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，河南 鄭州450008;3. 河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450008)

化療相關性腹瀉(Chemotherapy-induced diarrhea，CID)是惡性腫瘤化療的常見不良反應，可導致水電解質(zhì)丟失、營養(yǎng)不良等，嚴重者可導致化療延遲、甚至中斷，直接影響患者的生存質(zhì)量及生存期。洛哌丁胺、奧曲肽和阿片酊等西藥雖被推薦用于CID 的對癥治療，但其不能控制高劑量化療藥引發(fā)的腹瀉，臨床上仍然缺乏有效的CID 防治方案［1-2］。

近年來中醫(yī)藥防治CID 的研究取得了一定的進展，文獻報道的治療方法有:“清熱燥濕法”［3-5］，“調(diào)和脾胃法(清熱與溫脾合用)”［6-7］、“溫補腎脾法”［8-9］等，可歸納為“清熱法”和“溫補法”。本研究通過觀察清熱法和溫補法對不同中醫(yī)證型CID患者的臨床治療特點及差異，探討兩種治療方法的應用時機，探索CID 的優(yōu)化治療方案。

1 臨床資料

1.1 CID 的診斷和分級 CID 的典型表現(xiàn):化療期間出現(xiàn)無痛性腹瀉或伴輕度腹痛，噴射性水樣便，數(shù)次/d，或數(shù)10 次/d，一般持續(xù)5 ～7 d，嚴重者長達2 ～3 個月。CID 分級參考NCICTCV3.0關于CID 的分級標準［10］。

1.2 泄瀉的中醫(yī)診斷與辨證分型標準［11］中醫(yī)診斷標準:大便次數(shù)增多，每日3 次以上，便質(zhì)稀溏或呈水樣便，大便量增加;癥狀持續(xù)1 d 以上。辨證分型:①濕熱證表現(xiàn)為瀉下急迫，瀉下不爽，肛門灼熱，煩熱口渴，小便黃，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。②脾腎陽虛證表現(xiàn)為大便時溏時瀉，納差，食后腹脹，倦怠乏力，形寒肢冷，腰膝酸軟，舌淡苔白，脈沉細。

1.3 納入及排除標準 納入標準:(1)符合CID的典型臨床表現(xiàn)，即化療應用后2 ～7 d 內(nèi)出現(xiàn)的腹瀉，且排除腸道感染、菌群失調(diào)等非化療藥物引起的腹瀉;符合濕熱證或脾腎陽虛證的辨證標準;(2)年齡18 ～75 歲; (3)腹瀉分級為2 ～3 級。排除標準:(1)患者正接受放療、化療者; (2)腹瀉分級為4 ～5 級。

1.4 一般資料 選擇2014 年1 月—2014 年9 月鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)科化療期間發(fā)生CID的80 例晚期(Ⅳ期)結(jié)直腸癌患者。中醫(yī)辨證為濕熱證、脾腎陽虛證各40 例，采用區(qū)組隨機化分組法分為濕熱證對照組、濕熱證聯(lián)合組、脾腎陽虛證對照組、脾腎陽虛證聯(lián)合組，每組20 例(10 例胃癌患者和10 例結(jié)直腸癌患者)。入組前做Karnofsky 體力狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評分。

2 方法

2.1 治療方法 本研究采用隨機、對照、開放試驗設計。各組患者均給予奧曲肽(生奧定，上海第一生化藥業(yè)有限公司)，每次0.1 mg，皮下注射，每8 h 一次，5 d 為1 個療程。濕熱證聯(lián)合組患者同時口服香連丸(河南省宛西制藥股份有限公司，每次12 粒，每日3 次)，5 d 為1 療程;脾腎陽虛證聯(lián)合組患者同時口服附子理中丸(河南省宛西制藥股份有限公司，每次12 粒，每日3次)，5 d 為1 療程。

2.2 療效判定標準 療效觀察以治療5 d 內(nèi)(包含5 d，即1 個療程)腹瀉完全控制、大便成形、恢復正常為有效，且作為停藥指征;腹瀉治療超過5 d、腹瀉次數(shù)減少等部分緩解視為無效;自動放棄治療或中途停藥亦視為無效。

2.3 統(tǒng)計學方法 觀察患者治療前后KPS 評分、腹瀉持續(xù)時間等，并作治療效果的比較。采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行分析，統(tǒng)計方法為χ2檢驗和均數(shù)之間比較的t 檢驗，P ＜0.05 認為有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 基線比較 與濕熱證組(40 例)比較，脾腎陽虛證組(40 例)患者年齡較大、化療次數(shù)較多、KPS 評分較低，均具有統(tǒng)計學意義(P ＜0.01);濕熱證聯(lián)合組(20 例)與濕熱證對照組(20 例)比較，脾腎陽虛證聯(lián)合組(20 例)與脾腎陽虛證對照組(20 例)比較，患者的年齡、性別構(gòu)成、化療次數(shù)及入組時KPS 評分等方面均差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 各組患者年齡、化療次數(shù)及KPS 評分情況Tab.1 Ages of patients，times for chemotherapy and KPS scores in each group

3.2 各組治療前后KPS 評分 濕熱證對照組治療后KPS 評分較治療前升高，但無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，濕熱證聯(lián)合組治療后KPS 評分較治療前明顯升高(P ＜0.01)，濕熱證聯(lián)合組治療后KPS 評分較對照組明顯升高(P ＜0.05)。脾腎陽虛證對照組和聯(lián)合組治療后KPS 評分均較治療前明顯升高(P ＜0.01)，脾腎陽虛聯(lián)合組治療后KPS 評分較對照組明顯升高(P ＜0.05)。見表2。

表2 各組患者治療前后KPS 評分結(jié)果Tab.2 KPS scores before and after treatment in each group

3.3 CID 的治療效果 濕熱證聯(lián)合組有效率(100%)較對照組(80%)明顯升高，具有統(tǒng)計學差異(P ＜0.05);脾腎陽虛證聯(lián)合組有效率(90%)較對照組(60%)明顯升高，具有統(tǒng)計學差異(P ＜0.05)。腹瀉持續(xù)時間方面，濕熱證、脾腎陽虛證聯(lián)合組有均較對照組明顯降低，具有統(tǒng)計學差異(P ＜0.05)。結(jié)果見表3。

表3 各組CID 患者腹瀉持續(xù)時間及治療效果Tab.3 Durations of diarrhea and effects of treatment in each group

4 討論

CID 是消化道腫瘤病人化療過程中常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達20%～40%，可致化療方案提前中止［12］;臨床常用化療藥物中以伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧等發(fā)生率較高，可達50% ～80%［13］。目前，CID 的治療主要是控制癥狀、減輕痛苦、加速黏膜修復和預防繼發(fā)性感染;一般治療包括應用止瀉藥物、黏膜保護藥物和抗菌藥物［14］，以及中醫(yī)藥治療。

CID 屬中醫(yī)“泄瀉”、 “痢疾”等范疇，其辨證不外乎虛證與實證兩個方面;我們在臨床中發(fā)現(xiàn)實證多表現(xiàn)為“濕熱內(nèi)盛”，而虛證多表現(xiàn)為“脾腎陽虛”。CID 濕熱內(nèi)盛證多見于化療次數(shù)較少或年輕患者，患者體質(zhì)較好(KPS 評分較高)，正氣尚強，藥邪初犯腸腑，傷及脾胃，脾失健運，生濕化熱，混雜而下，下趨于腸，小腸無以分清泌濁，大腸無以傳化，故而發(fā)生腹瀉;CID 脾腎陽虛證多見于多次化療、久病、年老體衰或腹瀉失治誤治(治療效果欠佳、腹瀉時間較長)的患者，患者體質(zhì)差(KPS 評分較低)，脾胃虛弱、正氣虧虛，而化療藥物傷脾敗胃，正氣耗傷更甚，脾病及腎，腎陽虛衰，不能溫煦脾陽，脾失溫煦，運化失常，導致泄瀉遷延不愈。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療前，濕熱證患者KPS 評分明顯高于脾腎陽虛證患者，提示患者治療前的體力狀態(tài)(KPS 評分)可能與CID 的虛實辨證具有一定的相關性;奧曲肽治療CID (不論是濕熱證還是脾腎陽虛證)，可增加患者體力狀態(tài)(增加KPS 評分)、縮短腹瀉、控制腹瀉;而香連丸聯(lián)合奧曲肽治療濕熱證CID 及附子理中丸聯(lián)合奧曲肽治療脾腎陽虛證CID，均較單獨應用奧曲肽治療在改善患者體力狀態(tài)(增加KPS 評分)、提高有效率、縮短腹瀉持續(xù)時間等方面均具有優(yōu)勢。

根據(jù)本試驗結(jié)果，對于年齡較輕、化療次數(shù)較少、KPS 評分較高的患者，辨證可能以實證即濕熱證為多見，在常規(guī)治療基礎上給予清熱利濕藥物香連丸等可增加療效;對于年齡較大、化療次數(shù)多、KPS 評分較低的患者，辨證可能以虛證即脾腎陽虛證為多見，在常規(guī)治療基礎上給予溫補脾腎藥物附子理中丸等可增加療效。本研究還存在一定局限性，仍需進一步大樣本、多中心的臨床試驗證實。

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