盧煉鋼， 黃曉芬， 吳松青， 周靖宇， 梁 東

(廣東中大南海海洋生物技術(shù)工程中心有限公司，廣東 廣州510330)

參香養(yǎng)胃膠囊是在古方平胃散的基礎(chǔ)上，對(duì)處方進(jìn)行加減研制而成的中藥6 類新藥，由黨參、丁香、兩面針、黃芪、甘草、厚樸、陳皮、蒼術(shù)等中藥組成。本項(xiàng)臨床試驗(yàn)為Ⅱ期臨床，初步評(píng)價(jià)參香養(yǎng)胃膠囊臨床應(yīng)用的安全性，探討參香養(yǎng)胃膠囊對(duì)十二指腸潰瘍脾虛氣滯證候改善作用及其對(duì)十二指腸潰瘍的修復(fù)作用。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 本試驗(yàn)采用分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照、多中心臨床研究的方法。所選病證為十二指腸潰瘍脾虛氣滯證，分層因素為中心。240 例患者按1 ∶1 比例隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組。遵循赫爾辛基宣言和我國(guó)頒布的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，方案經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)后執(zhí)行。

1.2 病例選擇 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn):主癥:胃脘疼痛;次癥一:食少納呆，倦怠乏力，大便稀溏，胃脘喜溫喜按;次癥二:噯氣，惡心嘔吐，胃脘痞塞脹滿。舌象:舌苔薄白;脈象:脈弦細(xì)。主癥必備，同時(shí)兼具次癥一和次癥二至少一項(xiàng)者，即可診斷為脾虛氣滯證［1-2］。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):①長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)生的周期性、節(jié)律性的慢性上腹部疼痛，應(yīng)用堿性藥物可緩解;②上腹部有局限性深在壓痛;③X 線鋇餐造影見(jiàn)潰瘍龕影;④內(nèi)窺鏡檢查可見(jiàn)到活動(dòng)期潰瘍［3］。入選標(biāo)準(zhǔn):①符合中醫(yī)胃脘痛脾虛氣滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②符合消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)者;③1 周內(nèi)纖維內(nèi)窺鏡證實(shí)為十二指腸潰瘍且為活動(dòng)期，潰瘍直徑在3 mm 至20 mm 之間者;④年齡在18 ～65歲;⑤受試者知情同意，并簽署相關(guān)文件。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:內(nèi)窺鏡證實(shí)為穿鑿性潰瘍;在試驗(yàn)30 d內(nèi)發(fā)生并發(fā)癥而進(jìn)行手術(shù)者;有特殊原因的十二指腸潰瘍，如胃泌素瘤、肝硬變等，或伴有幽門梗阻或出血者;妊娠和準(zhǔn)備妊娠的婦女，哺乳期婦女;過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者;有其他并發(fā)癥可影響療效觀察或?qū)υ囼?yàn)藥物有禁忌的疾病;酗酒或有其他不宜做藥物試驗(yàn)觀察者;合并嚴(yán)重心血管疾病患者;合并嚴(yán)重肝腎疾病患者，如肝功能指標(biāo)(AST、ALT)高于正常值上限1.5 倍者、腎功能指標(biāo)BUN 高于正常值上限1.1 倍者、CR 高于正常值上限者;合并嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病患者;WBC 總數(shù)＜3.5 ×109/L 者;PLT ＜80 ×109/L 者;血漿凝血酶原時(shí)間(PT)超過(guò)正常對(duì)照值3 s 以上者;合并嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)感染者;合并精神病患者;在試驗(yàn)前2 周內(nèi)應(yīng)用過(guò)治療消化性潰瘍藥物;依從性差的患者;懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者;研究者認(rèn)為不宜參加本項(xiàng)目者［4］。

1.3 給藥方法 藥品的來(lái)源:參香養(yǎng)胃膠囊、參香養(yǎng)胃膠囊模擬藥、法莫替丁膠囊模擬藥由廣東中大南海海洋生物技術(shù)工程中心有限公司提供;法莫替丁膠囊由汕頭金石制藥總廠生產(chǎn)。奧美拉唑膠囊由江蘇長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司生產(chǎn);克拉霉素片由浙江京新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn);甲硝唑片由鄭州環(huán)科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

治療藥物服用方法:試驗(yàn)組:參香養(yǎng)胃膠囊2粒/次，3 次/日，口服;模擬法莫替丁膠囊20 mg/次，2 次/日，口服。對(duì)照組:法莫替丁膠囊20 mg/次，2 次/日，口服;模擬參香養(yǎng)胃膠囊2粒/次，3 次/日，口服。療程28 d?？?jié)冎委熃Y(jié)束后，復(fù)查幽門螺旋桿菌(Hp)檢查，對(duì)于復(fù)查陽(yáng)性的患者，從倫理學(xué)考慮給予2 周的Hp 根除三聯(lián)治療(奧美拉唑+克拉霉素+甲硝唑)［5］。

1.4 觀察項(xiàng)目與指標(biāo) 安全性觀測(cè):血常規(guī)(WBC、RBC、PLT)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+ OB、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Cr)、心電圖、凝血酶原時(shí)間(PT)。療效性觀測(cè):中醫(yī)證候療效(舌象、脈象等)，胃鏡療效(十二指腸潰瘍)，主要癥候療效(胃脘疼痛)，幽門螺旋桿菌清除率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用t 檢驗(yàn)、配對(duì)t 檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、配對(duì)秩和檢驗(yàn)等方法分析計(jì)量資料;采用校正卡方檢驗(yàn)、Fisher 精確檢驗(yàn)分析讀數(shù)資料;采用Ridit 分析，CMH 法分析等級(jí)資料［6］。所有的統(tǒng)計(jì)分析均通過(guò)SAS 統(tǒng)計(jì)軟件完成。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)(脾虛氣滯證):①臨床痊愈:主要癥狀與舌脈異常消失，證候積分減少≥95%;②顯效:證候積分減少≥70%;有效:證候積分減少≥30%;④無(wú)效:證候積分減少不足30%。胃鏡療效判定標(biāo)準(zhǔn)(十二指腸潰瘍):①臨床痊愈:潰瘍及周圍炎癥全部消失;②顯效:潰瘍消失，仍有炎癥;③有效:潰瘍面縮小50%及以上;④無(wú)效:潰瘍面縮小不及50%。主要癥狀療效評(píng)價(jià)(胃脘疼痛):①臨床控制:療程結(jié)束后，癥狀消失;②顯效:療程結(jié)束后，癥狀分級(jí)減少2 級(jí);③有效:療程結(jié)束后，癥狀分級(jí)減少1級(jí);④無(wú)效:達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

臨床痊愈率= (臨床痊愈例數(shù)/總例數(shù)) ×100%;總顯效率=［(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)］×100%;總有效率=［(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)］×100%

2 結(jié)果

2.1 總體情況 本臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組240 例，實(shí)際入組病例238 例，2 例因藥物過(guò)期未成功入組。其中試驗(yàn)組、對(duì)照組各入組119 例，試驗(yàn)組脫落10 例，剔除7 例;對(duì)照組脫落10 例，剔除5 例。兩組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料可比性分析、基線特征(療前生命體征、既往病史、個(gè)人史等分析、體格檢查分析、依從性和合并用藥分析)，經(jīng)卡方或Fisher 檢驗(yàn)，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.2 胃鏡療效分析 臨床痊愈率、總顯效率、總有效率:試驗(yàn)組分別為18.63%、57.84% 與84.31%，對(duì)照組分別為21.15%、64.42% 與88.46%。試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床痊愈率P =0.678，總顯效率P=0.338，總有效率P =0.309，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，符合方案分析集(PPS)結(jié)果見(jiàn)表1。

非劣效性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)照組非劣效于試驗(yàn)組，試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 胃鏡療效分析(PPS)Tab.1 Efficacy analysis by gastroscopy (PPS)

表2 胃鏡總有效率非劣效分析(PPS)Tab.2 Non-inferiority analysis of total efficiency by endoscopy (PPS)

2.3 中醫(yī)證候療效分析 試驗(yàn)組臨床痊愈率、總顯效率與總有效率分別為16.67%、74.51% 與97.06%，對(duì)照組臨床痊愈率、總顯效率與總有效率分別為17.31%、74.04%與98.08%。試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床痊愈率P = 0.864，總顯效率P =0.787，總有效率P=0.701，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.4 主要癥狀療效分析 主要癥狀療效分析的臨床控制率、總顯效率與總有效率試驗(yàn)組分別為67.65%、71.57% 與91.18%，對(duì)照組分別為63.46%、70.19%與90.38%。試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床痊愈率P=0.571，總顯效率P =0.862，總有效率P = 0.741，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＞0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 中醫(yī)證候療效分析(PPS)Tab.3 Curative effect analysis according to traditional Chinese medicine pattern classification (PPS)

表4 主要癥狀療效分析(PPS)Tab.4 Analysis on the main clinical symptoms relief (PPS)

2.5 幽門螺旋桿菌清除分析 幽門螺桿菌陽(yáng)性率0 d 時(shí)試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為86.5%、93.7%，28 d時(shí)試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為58.8%、55.7%，試驗(yàn)組與對(duì)照組經(jīng)卡方檢驗(yàn)，0 d、28 d 陽(yáng)性率組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，結(jié)果見(jiàn)表5;試驗(yàn)組、對(duì)照組28 d 幽門螺桿菌清除率分別為35.1%、41.4%，清除率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 幽門螺桿菌歷時(shí)性分析(PPS)Tab.5 Diachronic analysis on Helicobacter pylori (PPS)

表6 幽門螺桿菌清除率分析(PPS)Tab.6 Clearance analysis on Helicobacter pylori (PPS)

2.6 安全性評(píng)價(jià) 本次研究，試驗(yàn)組發(fā)生2 例2次不良事件，不良事件發(fā)生率為1.7%，其中不良反應(yīng)1 例1 次，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.8%;對(duì)照組未發(fā)生不良事件及不良反應(yīng)。兩組的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率，經(jīng)Fisher 檢驗(yàn)，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

3 討論

消化性潰瘍主要指發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍，是一種多發(fā)病、常見(jiàn)病，癥見(jiàn)長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)生周期性、節(jié)律性的慢性上腹部疼痛，嚴(yán)重影響著患者的生活［7］。近年來(lái)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在病因病機(jī)研究中有新的突破，研制出現(xiàn)了具有較高療效的西藥，但其副作用大，復(fù)發(fā)率高，而對(duì)部分難治性潰瘍的療效仍不理想［8］。H2受體拮抗劑(法莫替丁膠囊等)，口服4 ～6 周治愈率可達(dá)80%，但停藥一年后潰瘍復(fù)發(fā)率也高達(dá)80%;質(zhì)子泵抑制劑，是目前治療消化性潰瘍最先進(jìn)的、臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物［9］，但據(jù)CFDA 官網(wǎng)最新紕漏:有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可能導(dǎo)致低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)，已有相關(guān)臨床證據(jù)顯示何用某些質(zhì)子泵抑制劑會(huì)降低氯吡格雷的療效，增加血栓不良事件，其中奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米顬槊黠@［10］。

中醫(yī)治療消化性潰瘍重視整體概念，根據(jù)發(fā)病的誘因、體質(zhì)類型、機(jī)體的反應(yīng)，結(jié)合舌脈象等癥狀、體征，辨證分型用藥［11］。中醫(yī)臨床一般認(rèn)為消化性潰瘍的發(fā)病是五臟六腑失調(diào)所致，與脾、胃、肝、腎關(guān)系密切，脾胃虛弱是消化性潰瘍發(fā)病、復(fù)發(fā)的根本因素［12］。參香養(yǎng)胃膠囊由黨參、丁香、兩面針加平胃散制成，全方謹(jǐn)守病機(jī)，依證選藥，以法組方，配伍合理。具有補(bǔ)脾益氣，燥濕運(yùn)脾，降逆止嘔，行氣止痛之功，是治療脾虛氣滯型消化性潰瘍的良好內(nèi)服中成藥，能糾正病理狀態(tài)的胃腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂［13-14］。

根據(jù)CDE 于2008 年12 月17 日發(fā)布的“中藥復(fù)方用于治療上消化道潰瘍的新藥臨床定位、臨床設(shè)計(jì)和上市價(jià)值專題討論會(huì)會(huì)議紀(jì)要”［15］，其中提到“眾所周知幽門螺桿菌(Hp)感染是消化性潰瘍的主要病因，而胃酸是潰瘍發(fā)生的決定因素，因此采用抑酸和根除Hp 感染是目前治療消化性潰瘍的主要手段。”本臨床試驗(yàn)選用抑酸藥法莫替丁膠囊作為對(duì)照藥物。本臨床試驗(yàn)為Ⅱ期臨床療效的探索階段，目的是初步評(píng)價(jià)參香養(yǎng)胃膠囊對(duì)十二指腸潰瘍患者的治療作用和安全性，采用分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照、多中心臨床研究，已初步表明了藥物的治療作用，同時(shí)安全性較好。主要關(guān)注點(diǎn)在于評(píng)價(jià)參香養(yǎng)胃膠囊對(duì)于十二指腸潰瘍的治療作用，未把對(duì)Hp 感染的考察及Hp 根除的效果作為重點(diǎn)觀察指標(biāo)。因此，對(duì)于Hp感染陽(yáng)性且療程結(jié)束后Hp 未清除的患者，提供了標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除治療藥物作為補(bǔ)償治療。本期試驗(yàn)結(jié)果表明，十二指腸潰瘍患者的Hp 感染陽(yáng)性率試驗(yàn)組為84.7%，對(duì)照組為93.3%，顯示了較高的感染陽(yáng)性率。經(jīng)過(guò)4 周治療后，兩組Hp 均有一定比例的清除(分別為34.9%和40.2%)，表明參香養(yǎng)胃膠囊治療十二指腸潰瘍的機(jī)理可能部分與清除Hp 有關(guān)。本項(xiàng)目Ⅲ期臨床試驗(yàn)將進(jìn)一步考查服藥后十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)率及Hp 根除率。

4 結(jié)論

本臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，參香養(yǎng)胃膠囊用于治療活動(dòng)期十二指腸潰瘍(脾虛氣滯證)患者，改善中醫(yī)癥狀療效相當(dāng);參香養(yǎng)胃膠囊連續(xù)服用4 周后，潰瘍胃鏡療效的痊愈率和顯效率分別達(dá)到18.75%、56.25%，與法莫替丁膠囊的痊愈率和顯效率接近 (分別為20.18%、62.28%)。研究表明，本品種治療十二指腸潰活動(dòng)期(脾虛氣滯證)安全、有效，值得在Ⅲ期臨床中進(jìn)一步研究和評(píng)價(jià)。

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