郭東臣， 張惠敏， 梁淑新， 馬立新*

(1. 河北大學(xué)，河北 保定071000;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029)

“中西醫(yī)并重”是我國衛(wèi)生工作的方針。系統(tǒng)評價顯示中藥聯(lián)用西藥比單用西藥對改善2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的血糖及糖化血紅蛋白效果好［1］。然而限于種種原因中藥一直未被列入T2DM 臨床治療指南［2-3］。中藥及其復(fù)方的應(yīng)用具有個體化辯證論治的特色，有必要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下系統(tǒng)研究國家中成藥［4］在輔助治療T2DM 患者方面的作用特點(diǎn)及應(yīng)用的規(guī)律，促進(jìn)中藥在T2DM 臨床治療中的合理使用。

1 資料與方法

1.1 資料來源 治療T2DM 國家中成藥種類及信息來源于國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站-數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)［5］;同時，手工檢索《新編國家中成藥》［6］、《國家基本藥物》［7］、《中國藥典》2010 年版［8-9］， 《施今墨對藥臨床經(jīng)驗(yàn)集》［10］、《要對論》［11］等，調(diào)查中成藥的種類、主治、藥物組方及藥對組成等信息。檢索日期截止到2013 年10 月，由兩名評價者獨(dú)立進(jìn)行研究資料的檢索，遇不一致意見協(xié)商解決。

1.2 中成藥、藥對的定義、中醫(yī)“消渴病”證候分類標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中成藥定義 系指以中藥材為原料，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按規(guī)定的處方和制法大量生產(chǎn)，有特有名稱和生產(chǎn)批準(zhǔn)文號，并標(biāo)明功能主治、用法用量和規(guī)格的藥品。包括處方藥和非處方藥［12］。

1.2.2 藥對 藥對是針對一定病癥，以提高臨床療效為目的，選擇從歷代醫(yī)藥家用藥經(jīng)驗(yàn)的積累中提煉出來、經(jīng)過臨床應(yīng)用被證實(shí)有效、有一定理論依據(jù)和一定組合法度的、相對固定的2 藥味的配伍組合，是中藥配伍應(yīng)用中的基本形式［11］。

1.2.3 中醫(yī)消渴病證候分類標(biāo)準(zhǔn) 按病性和病位證素辨證［13-14］，病性分為:陰虛熱盛證、濕熱困脾證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛血瘀水停證、血瘀脈絡(luò)證，病位在肺、脾胃、腎代表上、中、下三消。

1.3 資料提取 以中成藥名稱為檢索詞檢索每種中成藥的方劑組成、主治、藥物配伍規(guī)律［5-11］等信息，其中同一名稱不同生產(chǎn)單位的所有中成藥只作為1 種藥物摘錄其信息，同一組方，不同劑型的中成藥，也視為同一組方藥品。方劑組成的提取原則是有對藥提取藥對，剩余單味藥單獨(dú)作為字段提取;主治依照藥品說明書提取相應(yīng)的主治癥狀及證候等。

1.4 對資料提取過程的質(zhì)量控制 采用Epidata 軟件提取資料，并進(jìn)行變量值的檢查及數(shù)據(jù)校對，由兩名評價者獨(dú)立進(jìn)行研究資料的檢索及提取，遇不一致意見協(xié)商解決。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法 數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel 軟件，采用構(gòu)成比(%)對單味中藥及組方中的藥對進(jìn)行描述性分析;然后使用Weka 3.7.0 進(jìn)行癥狀-證候-藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。相關(guān)計算參數(shù)設(shè)置:最小支持度和最大支持度分別為3%及65%，最小置信度設(shè)為90%，使用Associate-Apriori 算法進(jìn)行相關(guān)中成藥數(shù)據(jù)庫的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 治療T2DM 的中成藥的主治 國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的以治療T2DM 為聲稱的中成藥有95 種不同組方，按主治分別歸類:其中適于陰虛熱盛證為主的組方12 種(12/95，13%)，濕熱困脾為適應(yīng)癥的組方4 種(4/95，4%)，以治療氣陰兩虛證為主的組方58 種 (58/95，61%)，適于陰陽兩虛及血瘀水停為主證的組方3 種(3/95，3%)，以治療血瘀脈絡(luò)證為主的組方18 種(18/95，19%)。中成藥治療T2DM 的種類及主治見表1。此外，95種中成藥主治范圍涵蓋了26 種不同的軀體癥狀和體征包括:口干、口渴、多飲、尿頻、多食、消瘦/體重減輕、頭暈耳鳴、腰膝酸軟/腰痛、頭昏、精神不振、畏寒肢冷、心慌、氣短、胸悶、胸痛、瘙癢、視物模糊、肢體麻木、體倦無力、潮熱/盜汗/遺精眠差/失眠、煩躁/五心煩熱、肢體疼痛、便秘、便溏、水腫、舌質(zhì)、舌苔、脈象等29 種。

表1 治療2 型糖尿病中成藥種類及主治

2.2 單味中藥在處方中的使用頻率 對單味藥物的使用頻率的統(tǒng)計分析顯示，95 個組方中選用的單味中藥達(dá)164味，使用頻率居前的五味中藥分別是:黃芪 (53/95，55.79%)、天 花 粉 (46/95，48.42%)、地 黃 (42/95，44.21%)、人 參 (32/95， 33.68%)、山 藥 (31/95，32.63%)，主要單味中藥在組方中使用頻率的統(tǒng)計結(jié)果見表2。

2.3 中成藥中的藥對種類及使用頻率 95 首中成藥方劑中103 個常用藥對使用了436 次，使用頻率最高的前5 個藥對分別是:生地-天花粉(32/95，33.68%)、黃芪-山藥(24/95，25.26%)、黃芪-人參 (22/95，23.16%)、天花粉-知 母 (18/95，18.95%)、山 茱 萸-山 藥 (17/95，17.89%)。主要藥對的使用頻率統(tǒng)計結(jié)果見表3。

表2 95 首中成藥組方中常用單味中藥使用頻率

表3 95 首中成藥組方中常用藥對及使用頻率

2.4 95 首中成藥組方的癥狀-證候-藥物或藥對的關(guān)聯(lián)規(guī)則95 首中成藥方劑數(shù)據(jù)庫的字段主要是藥對、藥物及中成藥主治所包括的癥狀、證候，將關(guān)聯(lián)分析計算所得結(jié)果按照規(guī)則中首先出現(xiàn)的癥狀或藥物的漢語拼音首字母進(jìn)行排序，然后根據(jù)中醫(yī)藥理論列出有意義的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，最后按照前項(xiàng)(body) = = ＞后項(xiàng)(head)的順序整理為癥狀-證候關(guān)聯(lián)規(guī)則、藥物或藥對間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、及藥物或藥對-癥狀或證候的關(guān)聯(lián)規(guī)則三個部分進(jìn)行報告，以進(jìn)一步揭示中成藥的組方用藥規(guī)律。

2.4.1 95 種中成藥主治的癥狀-證候的關(guān)聯(lián)規(guī)則 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果中涉及的T2DM 的癥狀主要有:便秘、尿頻、尿濁、潮熱或盜汗或遺精、多食、腰膝酸軟、煩躁或五心煩熱、心慌、氣短、眠差或失眠、消瘦、肢體麻木等;與這些癥狀關(guān)聯(lián)的證候主要是氣陰兩虛證、血瘀脈絡(luò)證、及陰陽兩虛血瘀水停證。而口干口渴、體倦乏力、瘙癢、視物模糊等癥狀及陰虛熱盛證、濕熱困脾證未進(jìn)入關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)果見表4。表4 還顯示，中成藥主治的氣陰兩虛證的癥狀群主要有(1)多食、煩躁/五心煩熱、便秘、眠差/失眠;(2)潮熱/盜汗/遺精、煩躁/五心煩熱、尿頻;(3)心慌、氣短、煩躁/五心煩熱、便秘、尿濁; (4)尿頻、多食、尿糖高、便秘; (5)腰膝酸軟/腰痛。此外，以血瘀脈絡(luò)證為中心的癥狀群主要包括的癥狀是肢體麻木、肢體疼痛、潮熱/盜汗/遺精、煩躁/五心煩熱、多食、尿頻等。

2.4.2 95 種中成藥組方的藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則 表4 顯示，黃芪-山藥、黃芪-茯苓、黃芪-人參、生地-天花粉、知母-天花粉、枸杞子、五味子等在治療2 型糖尿病中成藥中使用的頻率較高，藥物與藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則如下:(1)地黃-茯苓伍用人參、麥冬或伍用人參、黃芪、甘草;或伍用黃芪、山茱萸、山藥或伍用黃芪、山茱萸、山藥、知母、天花粉等;(2)山茱萸-山藥伍用茯苓、澤瀉或伍用地黃、茯苓或伍用黃芪、枸杞子或伍用生地、知母、天花粉等;(3)黃芪-山藥伍用知母、天花粉、山茱萸、生地、茯苓、玄參、葛根、雞內(nèi)金、五味子等; (4)茯苓-人參伍用地黃、甘草、黃芪、生地、天花粉等;(5)生地-烏梅伍用天花粉、麥冬、五味子;(6)茯苓-山藥伍用澤瀉、麥冬; (7)葛根-雞內(nèi)金伍用天花粉、知母、五味子、黃芪、山藥;(8)知母-石膏伍用生地、花粉、麥冬; (9)丹參-葛根伍用黃連;(10)黃芪-人參伍用茯苓、生地或伍用生地、五味子或伍用生地、天花粉; (11)生地-天花粉伍用黃芪-茯苓、甘草、五味子或伍用黃芪-人參、山藥或伍用烏梅-麥冬或伍用玄參-五味子;(12)生地-玄參伍用天花粉或玉竹、知母-天花粉或伍用黃芪、人參、山藥、麥冬、五味子、天花粉;(13)知母-石膏伍用麥冬;(14)知母-麥冬伍用石膏、生地-玄參、天花粉; (15)知母-天花粉配伍應(yīng)用黃芪-山

藥、地黃-茯苓、山萸肉、或伍用生地、麥冬、石膏;(16)五味子伍用黃芪-山藥、葛根或伍用黃芪、人參、葛根或伍用知母-天花粉、生地-玄參、烏梅、枸杞子或伍用茯苓-麥冬等。

表4 95 首中成藥組方癥狀-證候-藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則

續(xù)表4

續(xù)表4

續(xù)表4

續(xù)表4

續(xù)表4

續(xù)表4

續(xù)表4

續(xù)表4

2.4.3 95 種中成藥主治的癥狀/證候-藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則從關(guān)聯(lián)分析中得出如下關(guān)聯(lián)規(guī)則(1)黃芪-人參為主配伍山藥等其他中藥改善便秘為臨床特點(diǎn)的氣陰兩虛證;(2)以生地-天花粉為主配伍知母、茯苓、玄參、麥冬、黃連、枸杞子、山茱萸、山藥等治療氣陰兩虛證伴多食，相似功用的藥物配伍還有黃芪-山藥配伍茯苓、五味子等;(3)山茱萸-山藥為主配伍枸杞子等治療腰膝酸軟、腰痛、多食等為主的氣陰兩虛證，也用于陰陽兩虛血瘀水停證等;(4)桑葉治療肢體麻木等血瘀脈絡(luò)的證;(5)地黃-茯苓為主配伍黃芪、人參、丹參、枸杞子、知母-天花粉等治療尿頻為主的氣陰兩虛證，相似功用的關(guān)聯(lián)規(guī)則還有知母-天花粉配以葛根、枸杞子、雞內(nèi)金、五味子等;(6)麥冬用治煩躁、五心煩熱;(7)黃芪-人參為主用治氣短伴氣陰兩虛證;(8)水蛭用于血瘀脈絡(luò)證;(9)生地-天花粉常與枸杞子、五味子、人參、麥冬、茯苓、黃連等配伍用治氣陰兩虛伴多食、消瘦、體重減輕等;95 種中成藥的癥狀-證候-藥物或藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4。

3討論

95 首中成藥的用藥規(guī)律概括為如下幾個方面。

3.1 中成藥應(yīng)用的證候與癥狀群 與西藥治療T2DM 的療效以血糖水平作為評價指標(biāo)不同，中成藥治療2 型糖尿病的主治中包括了尿糖在內(nèi)的29 種不同的癥狀、體征，針對了2 型糖尿病發(fā)病的不同病理階段，具有多靶點(diǎn)、整體治療的優(yōu)勢。由于2 型糖尿病發(fā)病的隱匿性較強(qiáng)，發(fā)病具有不同程度的多食、腰膝酸軟、便秘、潮熱、或煩熱等臨床表現(xiàn)，常不易受到重視。同時，這些臨床表現(xiàn)也是西藥降糖治療所無法解決的臨床問題。中醫(yī)認(rèn)為T2DM 發(fā)病常因先天稟賦不足或后天飲食失調(diào)、情志失調(diào)、久坐少動、或六淫、熱毒、痰飲、瘀血所致。發(fā)病初期以氣、血、濕、火、痰、食六郁為主，病位多在脾胃、肝;久郁化熱表現(xiàn)為肺熱、胃熱、腸熱等;之后壯火食氣、燥熱傷陰、陰損及陽而出現(xiàn)氣虛、血虛、陰虛、陽虛，累及腎臟等臟腑，功能受損;病邪入絡(luò)，損傷脈絡(luò)。氣虛、陰虛為本，痰濁、濕滯、血瘀為標(biāo)。從病機(jī)的角度分析，陰虛熱盛是糖尿病病程初始階段的證候特征，進(jìn)一步可發(fā)展為氣陰兩虛，累及到脾、肝、腎等臟。陰虛熱盛，陰虛無以制陽，則陽氣燥動而生內(nèi)熱，灼津則煩渴多飲;胃熱消谷善饑而多食;氣陰兩虛胃腸積熱則腸燥便秘;陰虛陽盛，腎失之開司，固攝無權(quán)則多尿。隨著病情的遷延，精微物質(zhì)外泄，陰傷難復(fù)其原;內(nèi)熱日久必耗其氣，終成氣陰兩虛之勢，陰陽兩虛是糖尿病陰虛為本特征發(fā)展演變之趨勢。證候進(jìn)一步演變，陰、氣俱損。陰損及陽，導(dǎo)致脾陽虛衰、命門火衰，則脾陽運(yùn)化水谷精微失職，腎陽溫煦氣化無權(quán)，出現(xiàn)陰陽兩虛、血瘀水停:則形寒肢冷，面色皓白，神疲倦怠，腰膝酸冷，舌淡或舌紅少苔，脈沉細(xì)無力，耳鳴，時有潮熱盜汗等臨床表現(xiàn)。由此可見，多食、便秘、多尿、倦怠乏力等臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)不同癥狀群，既是2 型糖尿病不同發(fā)病階段的外在表現(xiàn)，也是治病求本、標(biāo)本兼治的優(yōu)勢所在。

3.2 中成藥的癥狀-證候-藥物組方規(guī)律的研究 通過對95首中成藥組方的癥狀-證候-藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則及藥物使用頻率的分析，發(fā)現(xiàn)針對T2DM 氣陰兩虛證較頻繁出現(xiàn)的藥物配伍:葛根、雞內(nèi)金、五味子;地黃、茯苓、山茱萸、黃芪、山藥、生地、知母、天花粉;黃芪、人參、茯苓、山藥、五味子、熟地、生地、天花粉等藥物。組方中對藥的應(yīng)用頻率也較高，約為119% (113/95)。而且這些對藥與T2DM 的證候關(guān)聯(lián)性較強(qiáng):知母-天花粉或地黃-茯苓或黃芪、人參、丹參與治療尿頻為主的氣陰兩虛證相關(guān)聯(lián);黃芪、茯苓、地黃、枸杞子與治療尿頻及多食為主的氣陰兩虛相關(guān)聯(lián);黃芪、人參治療心慌、氣短為主的氣陰兩虛證;麥冬或人參-黃連、枸杞子等治療心煩、五心煩熱為主的氣陰兩虛證等。單味中藥或藥對選用針對T2DM 病機(jī)特點(diǎn)符合益氣、養(yǎng)陰、滋陰清熱、清熱瀉火、升清、降濁，健脾、利濕、補(bǔ)腎填精、活血、化瘀等T2DM 的治療原則，例如具有清熱作用的生地-天花粉以及知母-天花粉、玄參、黃連等;具有益氣健脾作用的黃芪-山藥以及黃芪-人參;具有益腎填精作用的山茱萸-山藥及枸杞子;具有健脾利水作用的黃芪-茯苓;具有活血化瘀作用的葛根-丹參;具有養(yǎng)血、活血作用的地黃-茯苓及人參-丹參;具有斂陰作用的五味子等配伍組合［14-16］。從方劑學(xué)角度分析，例如參芪降糖片，方劑來源于《外臺秘要》之黃芪湯加減，主治證型為氣陰兩虛之脾腎兩虛。其治則治法是益氣養(yǎng)陰、滋脾補(bǔ)腎，方劑組成為人參莖葉皂苷、五味子、黃芪、山藥、地黃、覆盆子、麥冬、茯苓、天花粉、澤瀉、枸杞子。方中人參、黃芪、山藥組藥配伍單元為君，補(bǔ)氣生血，補(bǔ)肺、脾胃;天花粉伍用生地為臣，藥組功用相近，相須為用，天花粉甘寒，入肺胃二經(jīng)，生津降火、潤燥止渴，生地養(yǎng)陰清熱涼血;澤瀉、黃芪與茯苓、麥冬與生地相使為用，澤瀉提高黃芪的健脾益氣、利水消腫之功效，麥冬助生地清營增液;五味子益氣斂汗，覆盆子益腎、固精縮尿，枸杞子滋補(bǔ)肝腎、益精明目三藥共用增強(qiáng)滋腎養(yǎng)陰固沖任之作用;此外從實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)的角度也證實(shí)，這些中成藥、藥對及高頻使用的單味中藥許多同時兼具有降糖、降脂、改善組織器官代謝和修復(fù)病損組織的作用［17-19］。

4 結(jié)論

對中成藥治療2 型糖尿病的95 首組方藥物信息的數(shù)據(jù)分析得出以下結(jié)論:(1)黃芪-人參為主配伍其他中藥改善便秘為臨床特點(diǎn)的氣陰兩虛證;(2)以生地-天花粉為主配伍知母、茯苓、玄參、麥冬、黃連、枸杞子、山茱萸、山藥等用治多食為主要臨床特征的氣陰兩虛證;(3)山茱萸-山藥為主配以枸杞子等治療腰膝酸軟、腰痛、多食等為主的氣陰兩虛證; (4)桑葉治療肢體麻木等血瘀脈絡(luò)證;(5)地黃-茯苓為主配伍黃芪、人參、丹參、枸杞子、知母-天花粉等治療尿頻為主的氣陰兩虛證; (6)麥冬治療煩躁、五心煩熱;(7)黃芪-人參為主治療氣短為主的氣陰兩虛證;(8)水蛭用于血瘀脈絡(luò)證。綜上所述，中醫(yī)藥學(xué)歷經(jīng)幾千年的應(yīng)用與發(fā)展，在治療T2DM 的辯證、遣藥組方原則及用藥的劑量等方面積累了非常豐富的資料，中成藥體現(xiàn)了中醫(yī)藥的整體觀點(diǎn)及中藥方劑的多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢。建議針對現(xiàn)代人生活、工作環(huán)境以及在環(huán)境作用下體質(zhì)、病理機(jī)制等變化，有計劃地開展中成藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，明晰各組方制劑治療T2DM 的應(yīng)用條件及評估療效大小，以利于臨床的實(shí)際應(yīng)用及推廣。

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