段永強(qiáng)， 程衛(wèi)東， 成映霞， 杜 娟， 鞏子漢， 朱立鳴， 楊曉軼， 梁玉杰

(1. 甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅省中醫(yī)方藥挖掘與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州730020;2. 蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，甘肅 蘭州730020;3. 南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州510515)

腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)是由于腸道動(dòng)力學(xué)和內(nèi)臟感覺(jué)異常所導(dǎo)致的胃腸道功能性疾病，以持續(xù)存在或間歇發(fā)作的排便習(xí)慣改變、糞便性狀異常(稀便、黏液便)、腹脹及腹痛等為表現(xiàn)的臨床綜合征。流行病學(xué)研究表明我國(guó)IBS 患病人群以腹瀉型為多發(fā)，由于IBS 缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)改變和生化異常［1］，故目前認(rèn)為腹瀉型腸易激綜合征 (Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，D-IBS)與精神因素、胃腸激素分泌紊亂、炎癥介質(zhì)及免疫因子促發(fā)等因素有關(guān)［2］，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)此病尚無(wú)完全有效的治療方案。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為D-IBS 與脾虛證或脾虛為主證的臟腑病證密切相關(guān)［3-4］。臨床多應(yīng)用以益氣健脾止瀉或溫中健脾止瀉類中藥復(fù)方為主進(jìn)行干預(yù)，療效顯著。故本實(shí)驗(yàn)以D-IBS 大鼠為研究對(duì)象，比較經(jīng)方四君子湯和理中湯對(duì)D-IBS 大鼠胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)功能、血清及小腸組織P 物質(zhì)(SP)、膽囊收縮素(CCK)表達(dá)差異的影響。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 動(dòng)物 采用SPF 級(jí)Wistar 大鼠，雌雄各半，3 月齡，體質(zhì)量(180 ±20)g，由甘肅中醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心提供(動(dòng)物合格證號(hào)SCXK ［甘］2011-0001-0001011;實(shí)驗(yàn)設(shè)施合格證SYXK ［甘］2011-0001-0000315)。

1.2 藥物

1.2.1 四君子湯 人參(Ginseng Radix et Rhizoma)、白術(shù)(Atractylodis macrocephalae Rhizoma)、茯苓(Poria)、甘草(Glycyrrhizae Radix et Rhizoma)原藥材按3 ∶3 ∶3 ∶2 比例配制并加工，第1 次加10 倍量蒸餾水浸泡4 h，按常法煎煮2 次，每次40 min，濾出藥液置70 ～80 ℃水浴濃縮至質(zhì)量濃度為2 g/mL 藥劑，冷卻后置4 ℃冰箱備用，使用時(shí)稀釋至所需質(zhì)量濃度。

1.2.2 理中湯 人參(Ginseng Radix et Rhizoma)、白術(shù)(Atractylodis macrocephalae Rhizoma)、干姜(Zingiberis Rhizoma)、甘草(Glycyrrhizae Radix et Rhizoma)按1 ∶1 ∶1 ∶1比例配制并加工，第1 次加10 倍量蒸餾水浸泡4 h，按常法煎煮2 次，每次40 min，濾出藥液置70 ～80 ℃水浴濃縮至每1 mL 藥液含生藥2 g，冷卻后置4 ℃冰箱備用，使用時(shí)稀釋至所需質(zhì)量濃度。

1.2.3 番瀉葉(Sennae Folium)制劑 將番瀉葉粉碎成粉，用蒸餾水浸泡，置于50 ℃水浴6 h 濃縮至質(zhì)量濃度為1 g/mL藥劑，去渣取汁4 ℃保存，使用時(shí)稀釋至所需質(zhì)量濃度。以上中藥均購(gòu)自蘭州復(fù)興厚中藥材有限責(zé)任公司，并經(jīng)甘肅中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系中藥生藥學(xué)教研室楊扶德教授鑒定合格。

1.3 主要試劑和儀器 P 物質(zhì)(Substance P，SP)、膽囊收縮素(Cholecystokinin，CCK)放免試劑盒(北京華英生物技術(shù)研究所，批號(hào)20111008;20111011)。GC-911r 放射免疫計(jì)數(shù)器，KDC-2044 低速冷凍離心機(jī)(科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司，安徽省合肥市)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 造模和分組 大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)6 d 后，受試動(dòng)物按體質(zhì)量編號(hào)，用隨機(jī)數(shù)字表法［5］分為空白對(duì)照組(n =10)和造模組(n=60)。除空白對(duì)照組外，造模組大鼠參照文獻(xiàn)［6］ 造模:以番瀉葉煎劑溶液 (0.4 g/mL)按10 mL/kg容量灌胃，每日1 次;在灌服完番瀉葉煎劑1 h 后，即用粗制棉繩束縛大鼠的兩后肢，使之行動(dòng)不便，躁動(dòng)不安，造成一定應(yīng)激刺激，持續(xù)2 h，每日1 次，以上兩法復(fù)合連續(xù)造模時(shí)間持續(xù)14 d。造模結(jié)束后篩選符合D-IBS 模型大鼠，并采用隨機(jī)法分為D-IBS 模型組、四君子湯中藥組、理中湯中藥組，每組10 只，雌雄各半分籠飼養(yǎng)。

2.2 灌胃給藥與飼養(yǎng) 造模14 d 結(jié)束后，四君子湯組給予20 g/(kg·d)四君子湯藥劑灌胃，理中湯組給予20 g/(kg·d)理中湯藥劑灌胃，等效劑量按照實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究“等效劑量”計(jì)算方法(按60 kg 成人體表面積換算標(biāo)準(zhǔn)劑量2 倍量)折算，灌胃容積為10 mL/kg 體質(zhì)量，連續(xù)灌胃給藥14 d，空白對(duì)照組、IBS 模型組給予同體積蒸餾水灌胃;各組均以蒸餾水、標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)。

2.3 胃排空試驗(yàn) 參照文獻(xiàn)［7］從第14 天晚上8 時(shí)開(kāi)始禁食、不禁水至第16 天早晨8 時(shí)，共禁食36 h。給半固體營(yíng)養(yǎng)糊2 mL，30 min 后用10%水合氯醛麻醉后股動(dòng)脈采血，制備待檢標(biāo)本。隨后迅速打開(kāi)腹腔，結(jié)扎幽門(mén)和賁門(mén)后取出胃，清除胃表面的血漬，第1 次稱定質(zhì)量(胃總質(zhì)量)，后剪開(kāi)胃體，洗去胃內(nèi)容物，用濾紙吸干水分第2 次稱定質(zhì)量(胃凈質(zhì)量)，按公式計(jì)算:胃殘留率= (胃總質(zhì)量-胃凈質(zhì)量)/2 ×100%。

2.4 小腸推進(jìn)試驗(yàn) 參照文獻(xiàn)［8］ 結(jié)扎幽門(mén)和回盲部，分離腸系膜，測(cè)量幽門(mén)至回盲部的長(zhǎng)度作為小腸總長(zhǎng)度，從幽門(mén)至營(yíng)養(yǎng)糊黑染的距離作為小腸推進(jìn)長(zhǎng)度。按公式計(jì)算:小腸推進(jìn)率= 營(yíng)養(yǎng)糊推進(jìn)距離 (cm)/小腸全長(zhǎng)(cm) ×100%。

2.5 標(biāo)本采集與指標(biāo)檢測(cè)

2.5.1 血清SP、CCK 測(cè)定 將股動(dòng)脈取得的3 mL，靜置2 h 后離心(2 000 r/min)10 min，取上清，放入尖底管中4 ℃低溫冰箱保存待測(cè)，采用放免法檢測(cè)SP、CCK。

2.5.2 小腸組織的收集 大鼠處死后，迅速將近胃竇端小腸組織截取，稱定質(zhì)量后分別用眼科小剪刀快速剪碎，分別置于勻漿器中，用9 倍組織質(zhì)量生理鹽水勻漿(勻漿器的末端置于放冰塊的冷水中)，并以3 500 r/min 離心10 min，取上清液置4 ℃冰箱保存，采用放免法檢測(cè)SP、CCK。

3 結(jié) 果

3.1 大鼠一般生存狀態(tài) 空白對(duì)照組大鼠始終表現(xiàn)為反應(yīng)靈敏，活動(dòng)及飲食量正常，被毛濃密柔順而有光澤，糞便呈棕褐色顆粒狀。D-IBS 模型組大鼠多數(shù)在第4 天即開(kāi)始出現(xiàn)倦臥、被毛稀疏干枯;第7 天后出現(xiàn)怠動(dòng)少食、消瘦拱背，肛周污穢，部分動(dòng)物出現(xiàn)脫肛，甚至動(dòng)作遲緩，同時(shí)毛發(fā)失去光澤而枯槁、疏散，成群蜷縮或拱背，并逐漸出現(xiàn)體質(zhì)量減輕，排泄物增多(墊料呈橘黃色)等“脾虛”癥狀(D-IBS 組1 只大鼠因灌胃操作不當(dāng)致死，尸檢未見(jiàn)明顯異常)。四君子湯、理中湯中藥組大鼠第6 天出現(xiàn)輕度倦臥、被毛稀疏干枯;第9 天后出現(xiàn)少食、怠動(dòng)、消瘦，肛周污穢，部分動(dòng)物出現(xiàn)脫肛，動(dòng)作遲緩，大便增多等，第12 天后上述癥狀開(kāi)始減輕或消失，表現(xiàn)為反應(yīng)較為靈敏，活動(dòng)及飲食量正常，被毛疏散但有光澤，糞便呈棕褐色顆粒狀。

3.2 各組大鼠胃殘留率和小腸推進(jìn)率的比較 與空白組比較，模型組大鼠胃殘留率明顯升高，小腸推進(jìn)率顯著升高，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01);經(jīng)中藥干預(yù)后并與模型組比較，四君子湯和理中湯均能降低胃殘留率和小腸推進(jìn)率，但以理中湯作用顯著，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，P ＜0.01)，且在抑制小腸推進(jìn)率方面，理中湯組與四君子湯比較，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組大鼠胃殘留率和小腸推進(jìn)率的比較(±s)

表1 各組大鼠胃殘留率和小腸推進(jìn)率的比較(±s)

注:與空白組比較，＊＊P ＜0.01;與模型組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01;與四君子湯組比較，▲P ＜0.05

組別 動(dòng)物數(shù)/n 胃殘留率/% 小腸推進(jìn)率/%10 38.94 ±7.85 42.26 ±10.35 D-IBS 模型組 9 60.14 ±9.23＊＊ 70.83 ±14.38＊＊四君子湯組 10 52.42 ±9.54 57.07 ±12.09△理中湯組 10 43.87 ±10.52△ 46.13 ±10.44空白組△△▲

3.3 各組大鼠血清及小腸膽囊收縮素(CCK)的比較 與空白組比較，模型組大鼠血清及小腸CCK 水平均顯著升高，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ﹤0.01);經(jīng)中藥干預(yù)后，四君子湯和理中湯均能降低血清及小腸CCK 水平，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ﹤0.05，P ﹤0.01)，四君子湯和理中湯組比較，以理中湯作用顯著，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ﹤0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組大鼠血清及小腸膽囊收縮素(CCK)的比較(±s)

表2 各組大鼠血清及小腸膽囊收縮素(CCK)的比較(±s)

注:與空白組比較，＊＊P ＜0.01;與模型組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01;與四君子湯組比較，▲P ＜0.05

組別 動(dòng)物數(shù)/n 血清CCK/(pg·mL -1)小腸CCK/(ng·g -1)10 37.74 ±4.84 65.09 ±11.55 D-IBS 模型組 9 59.24 ±7.02＊＊ 95.50 ±16.04＊＊四君子湯組 10 50.19 ±5.57△△ 81.51 ±14.54△理中湯組 10 43.86 ±8.64△△▲ 67.35 ±16.41空白組△△▲

3.4 各組大鼠血清及小腸P 物質(zhì)(SP)的比較 與空白組比較，模型組大鼠血清/小腸組織SP 水平升高，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ﹤0.01);經(jīng)中藥干預(yù)后并與模型組比較，四君子湯有降低血清SP 水平的趨勢(shì)，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ﹥0.05)，理中湯能顯著降低血清SP 水平，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ﹤0.05);而且四君子湯和理中湯均能降低小腸組織SP 水平，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ﹤0.05，P ﹤0.01)，理中湯組與四君子湯比較以理中湯作用顯著，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ﹤0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組大鼠血清及小腸P 物質(zhì)(SP)的比較(±s)

表3 各組大鼠血清及小腸P 物質(zhì)(SP)的比較(±s)

注:與空白組比較，＊＊P ＜0.01;與模型組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01;與四君子湯組比較，▲P ＜0.05

組別 動(dòng)物數(shù)/n 血清SP/(pg·mL -1)小腸SP/(ng·g -1)10 77.42 ±10.93 114.22 ±14.97 D-IBS 模型組 9 96.01 ±12.58＊＊ 158.50 ±13.10＊＊四君子湯組 10 87.01 ±14.50 139.28 ±14.01△理中湯組 10 83.70 ±12.46△ 125.25 ±15.46空白組△△▲

4 討論

腸易激綜合征(IBS)是一種臨床最常見(jiàn)的慢性腸功能紊亂疾病，由于該病缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)改變和生化異常，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常以結(jié)腸癥狀為主，也可表現(xiàn)為其他消化道癥狀甚至軀體癥狀。目前IBS 的病因尚未完全明了，但其涉及因素較多，如與腸道運(yùn)動(dòng)異常、內(nèi)臟感覺(jué)異常、腦腸相互作用、神經(jīng)免疫機(jī)制紊亂等有關(guān)。尤其是腹瀉型腸易激綜合征 (Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，D-IBS)的發(fā)病與精神因素，胃腸激素分泌紊亂，炎癥介質(zhì)及免疫因子促發(fā)等因素有關(guān)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DIBS 與脾虛證或脾虛為主證的臟腑病證密切相關(guān)。

其中腸神經(jīng)系統(tǒng)(entericnervous system，ENS)是胃腸壁內(nèi)的自主神經(jīng)系統(tǒng)，具有獨(dú)立于大腦而行使其功能的完整結(jié)構(gòu)。近年來(lái)的研究結(jié)果表明ENS 中的神經(jīng)遞質(zhì)以及多種神經(jīng)肽與IBS 的發(fā)病機(jī)制存在一定關(guān)系。如Sjolund等［9-10］學(xué)者研究表明，IBS 的胃結(jié)腸反射(進(jìn)食可以刺激結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，引起結(jié)腸收縮增加，從而激發(fā)便意，稱為胃結(jié)腸反射)多由胃腸激素濃度的變化調(diào)節(jié)，而且胃腸激素對(duì)胃腸道的分泌、運(yùn)動(dòng)、吸收、營(yíng)養(yǎng)和免疫等起著重要作用，它們的分泌異?？蓪?dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)紊亂。作為胃腸激素之一的P 物質(zhì)，是速激肽家族中具有11 個(gè)氨基酸的多肽，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系及免疫器官等部位，SP 作用于消化系主要表現(xiàn)為促進(jìn)腸蠕動(dòng)、增高結(jié)腸內(nèi)壓力、參與痛覺(jué)傳導(dǎo)、刺激小腸和結(jié)腸黏膜分泌水分及電解質(zhì)、促進(jìn)胃腸道血管擴(kuò)張等［11］;SP 還可以促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，釋放的組胺、前列腺素、白三烯、緩激肽等活性介質(zhì)，可引起組織炎癥性反應(yīng)、神經(jīng)性疼痛，介導(dǎo)內(nèi)臟高敏反應(yīng)等［12］。

膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)主要由十二指腸和空腸黏膜的I 細(xì)胞合成，具有廣泛的生物作用，可以促進(jìn)胰腺分泌和膽囊收縮，舒張Oddi 氏括約肌，減慢胃排空，促進(jìn)小腸及結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)并縮短通過(guò)時(shí)間［13］。有研究表明IBS 患者血漿中CCK 水平明顯高于健康者［14］。Thomson等［15］認(rèn)為，CCK 可以增加結(jié)腸黏膜機(jī)械感受器的敏感性，因此CCK 水平增高可能通過(guò)降低腸易激綜合征患者內(nèi)臟痛覺(jué)感受器的閾值或拮抗內(nèi)源性鴉片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用，使患者出現(xiàn)腹痛。

中醫(yī)學(xué)基于D-IBS 持續(xù)存在或間歇發(fā)作的“腹瀉、腹痛或食入即瀉”等臨床癥狀群特征，將其歸納為“泄瀉、腹痛”等范疇，認(rèn)為本病病因在于外邪直中、飲食不節(jié)、勞倦體虛等，導(dǎo)致脾胃虛弱，升降失調(diào)，或脾虛濕盛，下注大腸，雖病位在腸，但其本在脾，故證候類型多歸納為脾虛證或脾虛濕盛證，亦有大量研究表明脾虛證都存在腸神經(jīng)系統(tǒng)分泌異常、胃腸道運(yùn)動(dòng)和小腸分泌吸收功能紊亂［12］，由此提示IBS 發(fā)生與中醫(yī)脾虛證的病機(jī)實(shí)質(zhì)關(guān)系密切，而且在中醫(yī)臨床上諸多醫(yī)家常常應(yīng)用益氣健脾的四君子湯或溫中健脾的理中湯加減治療脾虛腹瀉之癥，療效確切［16-17］。經(jīng)方四君子湯以人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草四味藥物配伍組成共湊益氣健脾之功，而理中湯以人參、白術(shù)、干姜、炙甘草配伍組成共湊溫中健脾之功，兩首復(fù)方雖均能治療脾虛腹瀉之證，但理中湯配方中以干姜替代茯苓，加強(qiáng)了溫中散寒，回陽(yáng)燥濕的功效。故本研究以D-IBS 大鼠為研究對(duì)象，通過(guò)檢測(cè)血清及小腸組織胃腸激素SP、CCK 表達(dá)差異的變化，比較四君子湯和理中湯對(duì)D-IBS 的干預(yù)效應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示D-IBS 模型大鼠胃殘留率明顯升高，小腸推進(jìn)率顯著升高，說(shuō)明D-IBS 大鼠存在胃腸排空、轉(zhuǎn)運(yùn)功能紊亂;D-IBS 模型大鼠血清及小腸CCK、SP 水平均顯著升高，說(shuō)明脾虛型D-IBS 模型大鼠存在胃腸運(yùn)動(dòng)障礙和胃腸激素分泌紊亂;經(jīng)中藥干預(yù)后，四君子湯和理中湯均能降低血清及小腸CCK 水平，其中四君子湯和理中湯組比較，以理中湯作用顯著;在抑制SP 表達(dá)方面，四君子湯和理中湯有降低血清SP 水平的趨勢(shì)，但四君子湯組與模型組比較組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，理中湯組與模型組比較組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而且四君子湯和理中湯均能降低小腸組織SP 水平，理中湯組與四君子湯比較以理中湯作用顯著，說(shuō)明四君子湯和理中湯調(diào)節(jié)D-IBS 大鼠胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)功能、血清及小腸CCK、SP 表達(dá)方面的作用相似，且理中湯的作用優(yōu)于四君子湯，提示理中湯去茯苓加干姜后，較四君子湯加強(qiáng)了溫中散寒，燥濕止瀉之功，說(shuō)明恢復(fù)脾之陽(yáng)氣，加強(qiáng)燥濕健脾，滲濕止瀉之功是理中湯治療D-IBS 的途徑之一。

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