董 潔， 卓 睿， 鄧志紅， 陸 玲

(廣西桂林市中醫(yī)醫(yī)院乳腺科，廣西 桂林541002)

人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是治療中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物［1-2］。臨床上被廣泛應(yīng)用于各類惡性腫瘤化學(xué)毒細(xì)胞治療引起的中性粒細(xì)胞減少癥。G-CSF 能縮短化療后骨髓抑制的時(shí)間并減輕骨髓抑制的程度，有利于化療有規(guī)律的進(jìn)行［3］。但是這類藥物的不良反應(yīng)，如常見的全身骨痛，肌肉酸痛，發(fā)熱等［4］，額外增加腫瘤患者的痛苦和恐懼。本課題組通過(guò)肌注柴胡注射液有效的緩解了人粒細(xì)胞集落刺激因子引起的不適反應(yīng)。

1 病例選擇和治療方法

1.1 病例選擇 入選2011 年—2013 年住院化療患者150 例，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌患者，其中術(shù)后輔助化療108 例，術(shù)前新輔助化療28 例，挽救化療14 例。入選病例化療期間均需G-CSF 支持治療，并排除既往有使用柴胡注射液出現(xiàn)過(guò)敏、頭暈等不良反應(yīng)的患者。將150 例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為柴胡注射組(治療組)和非藥物處理組(觀察組)。其中治療組77 例，年齡35 ～66歲;24 例患者接受TAC (多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺)方案化療，26 例患者接受CEF (環(huán)磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶)方案化療，27 例患者接受AC (阿霉素+環(huán)磷酰胺)→T (多西他賽)方案化療。觀察組73 例，年齡31 ～67 歲;22 例患者接受TAC 方案化療，23 例患者接受CEF 方案化療，28 例患者接受AC→T 方案化療。兩組資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05 ﹚。

1.2 治療方法 治療組患者均在皮下注射國(guó)產(chǎn)GCSF (齊魯制藥有限公司，150 μg/支)期間，每日肌注4 mL 柴胡注射液(河南潤(rùn)弘制藥有限公司，2 mL/支)，每日1 次。入選患者平均肌注柴胡時(shí)間為5 d。觀察組在皮下注射國(guó)產(chǎn)G-CSF 期間出現(xiàn)全身骨痛和(或)肌肉酸痛，僅給予心理護(hù)理;出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，僅給予口服補(bǔ)液和(或)冰敷等物理降溫。兩組患者接受G-CSF 劑量及時(shí)間無(wú)顯著性差異(P ＞0.05 ﹚。

1.3 觀察項(xiàng)目 ①檢測(cè)兩組患者治療前后中性粒細(xì)胞數(shù)量，連續(xù)5 d 皮下注射G-CSF 后復(fù)查血常規(guī)。②骨痛或(和)肌肉疼痛緩解程度。疼痛程度 用數(shù)學(xué)評(píng)估法(NRS)評(píng)估:0 為無(wú)痛，1 ～4輕度疼痛，5 ～6 中度疼痛，7 ～10 重度疼痛;［1］疼痛緩解度(PAR)將疼痛緩解程度分為0 度:無(wú)緩解(疼痛未減輕);1 度:輕度緩解(減輕約1/4);2 度:中度緩解(減輕1/2 以上);3 度:明顯緩解(減輕約3/4 以上);4 度:完全緩解(消失)。疼痛≥1 度緩解以上為有效。③檢測(cè)治療前及治療后24 h 體溫檢測(cè)，發(fā)熱程度低熱37.3 ～38 ℃，中等熱度38.1 ～39 ℃，高熱39.1 ～41 ℃［5］。體溫降至正常范圍為有效。④兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)測(cè)定:每次化療周期前均復(fù)查1 次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用t 檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本試驗(yàn)有5 例脫落病例(治療組3 例，觀察組2 例)。其中2 例患者因無(wú)法耐受化療自主中斷治療，1 例患者轉(zhuǎn)至外院化療，1 例患者因出現(xiàn)藥物疹退出本試驗(yàn)，1 例患者病情惡化死亡。

2.1 兩組患者治療前后中性粒細(xì)胞測(cè)定結(jié)果比較(表1) 兩組患者治療前中性粒細(xì)胞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療5 d 后中性粒細(xì)胞差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示同日肌注柴胡注射液不影響G-CSF 的治療效果。

表1 兩組患者治療前后中性粒細(xì)胞測(cè)定結(jié)果比較(±s)Tab.1 Comparison of neutrophilic granulocyte counts before and after treatment in two groups (±s)

表1 兩組患者治療前后中性粒細(xì)胞測(cè)定結(jié)果比較(±s)Tab.1 Comparison of neutrophilic granulocyte counts before and after treatment in two groups (±s)

注:兩組治療前比較，P ＞0.05;兩組治療后比較，P ＞0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 中性粒細(xì)胞(×109)/L治療組 77 治療前1.40 ±0.27治療后 13.95 ±2.66觀察組 73 治療前 1.38 ±0.29治療后13.76 ±3.10

2.2 骨痛或(和)肌肉疼痛緩解程度 治療組有48 例出現(xiàn)不同程度的疼痛，治療后有不同程度緩解41 例，總有效率為85.42%;觀察組有44 例出現(xiàn)不同程度的疼痛，治療后緩解25 例，總有效率為56.82%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.904 0，P =0.004 9，P ＜0.01)。其中治療組3 度、4 度以上疼痛緩解率為54.17%，提示肌注柴胡注射液可以有效緩解G-CSF 引起的骨痛或(和)肌肉疼痛，臨床療效顯著，見表2。

表2 兩組患者骨痛或(和)肌肉疼痛緩解程度比較Tab.2 Comparison of bone and/or muscle pain in two groups

2.3 發(fā)熱程度 治療組有30 例出現(xiàn)發(fā)熱，觀察組有33 例出現(xiàn)發(fā)熱。兩組患者治療前發(fā)熱程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)治療后兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.554 7，P =0.010 5，P ＜0.05 ﹚。提示肌注柴胡注射液可以有效緩解和減輕G-CSF 引起的發(fā)熱癥狀，見表3。

表3 兩組患者發(fā)熱程度比較Tab.3 Comparison of fever in two groups

2.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療前后血生化指標(biāo)(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST，肌酐Cr，尿素氮BUN)詳見表4，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。提示柴胡注射液對(duì)肝腎功能沒有影響。

表4 兩組患者治療前后肝腎功能測(cè)定結(jié)果比較Tab.4 Comparison of liver and kidney function in two groups before and after treatment

3 討論

化學(xué)治療是大部分惡性腫瘤的主要治療手段之一。而絕大多數(shù)化療藥物都會(huì)有不同程度的骨髓抑制。人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)能特異的調(diào)節(jié)粒系祖細(xì)胞的增殖與分化，并能動(dòng)員骨髓中中性粒細(xì)胞和干祖細(xì)胞釋放于外周血中，是緩解化療毒副反應(yīng)的主要藥物［3］。無(wú)論是進(jìn)口藥物還是國(guó)內(nèi)產(chǎn)品，它的有效性和安全性都得到肯定［6］。但它仍有難以避免的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)中報(bào)道最多的是骨痛，肌肉疼痛，發(fā)熱等［1，6-8］。這些不良反應(yīng)與G-CSF 的劑量呈正相關(guān)性［9］。在本次臨床觀察中，也發(fā)現(xiàn)接受TAC 方案化療的患者由于骨髓抑制程度較重，GCSF 單次使用劑量較大，使用時(shí)間也較長(zhǎng)，因此骨痛，肌肉疼痛，發(fā)熱等不良反應(yīng)也較明顯。

雖然這些不良反應(yīng)具有自限性，但是毫無(wú)疑問(wèn)的還是給身心疲憊的癌癥患者造成打擊。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于這些毒副反應(yīng)沒有規(guī)范的推薦處理方案。僅有文獻(xiàn)提及對(duì)于癥狀嚴(yán)重的患者使用消炎鎮(zhèn)痛類藥物［7］，但這類藥物本身就有中性粒細(xì)胞減少的毒副作用，與G-CSF 治療作用背道而馳。同時(shí)消炎鎮(zhèn)痛類藥物的胃腸道反應(yīng)也是給化療患者雪上加霜。

本研究運(yùn)用柴胡注射液來(lái)緩解G-CSF 引起的骨痛，肌肉疼痛，發(fā)熱等不良反應(yīng)，臨床上取得一定療效。柴胡在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬發(fā)散風(fēng)熱藥，其性苦、辛，微寒，具有“疏散退熱，疏肝解郁，升陽(yáng)舉陷”的功效。是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中遣方用藥的要藥。20 世紀(jì)40 年代，我國(guó)成功的從柴胡中提煉出其有效成分—柴胡皂苷和揮發(fā)油，將其制成首個(gè)中藥注射劑—柴胡注射液(主要成分為北柴胡)［10］經(jīng)過(guò)臨床長(zhǎng)期運(yùn)用實(shí)踐，隨著現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)其不斷開發(fā)研究，證實(shí)柴胡具有解熱，鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，保肝，抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)等作用［11-12］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究尚未發(fā)現(xiàn)柴胡對(duì)骨髓功能、胃腸道功能等有明顯不良反應(yīng)，劑量安全可靠。正是柴胡解熱，鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜藥理作用恰如其分的解決了G-CSF 帶來(lái)的骨痛，肌肉疼痛，發(fā)熱不良反應(yīng)。另外，其保肝，抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)可能在腫瘤的放化療中也起到協(xié)同作用，其機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。

本研究觀察的入組病例治療前后均檢測(cè)肝腎功能(詳見表4)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理沒有顯著性差異，可見柴胡注射液沒有額外增加肝腎功能異常的發(fā)生率。整個(gè)試驗(yàn)中只觀察到1 例柴胡注射液所引起的藥物疹反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后痊愈，其余不良事件均未發(fā)生。

總之，肌注柴胡注射液的方法經(jīng)濟(jì)安全，操作簡(jiǎn)單，療效肯定，不良反應(yīng)少［13-14］，常規(guī)劑量可反復(fù)使用，且不影響G-CSF 的治療效果，在臨床上值得推廣。但我們?cè)谂R床觀察中發(fā)現(xiàn)仍有少數(shù)患者，尤其是不良反應(yīng)較重的患者療效不佳，考慮是否與肌注柴胡注射液的劑量不足有關(guān)。另外，柴胡在該方面的治療作用機(jī)理及最佳給藥劑量、方式，進(jìn)一步證實(shí)其有效性，開發(fā)便于給藥的口服制劑，都是需要今后大樣本研究和探討的問(wèn)題。

［1］ Vainsteina V，Ginosara Y，Shohamb M，et al. The complex effect of granulocyte colony-stimulating factor on human granulopoiesis analyzed by a new physiologically-based mathematical mode［J］. J Theor Biol，2005，234(3):311-327.

［2］ Stockmeyer B，Elsasser D，Dechant M，et al. Mechanisms of G-CSF-or GM-CSF-stimulated tumor cell killing by Fc receptordirected bispecific antibodies［J］ J Immunol Methods，2001，248(1/2):103-111.

［3］ 李 靜，陶維良，魏世東，等. 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)的安全性與臨床評(píng)價(jià)［J］. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2008，8(7):484-486.

［4］ 李 舜，郭益靜，陳 力. 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析［J］. 中南藥學(xué)，2011，12 (9):932-936.

［5］ 陳文彬，潘祥林，康熙熊，等. 診斷學(xué)(第6 版)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:19.

［6］ 王慶良，鄭平菊，郭學(xué)剛，等. 國(guó)產(chǎn)基因重組人粒細(xì)胞集落刺激因子Ⅱ期臨床研究報(bào)告［J］. 實(shí)用腫瘤雜志，2000，15(3):157-159.

［7］ 儲(chǔ)大同，趙龍妹，李峻嶺. 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的不良反應(yīng)及其處理［J］. 實(shí)用腫瘤雜志，2002，17(2):84-87.

［8］ 楊 麗. 地塞米松穴位注射與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射升白細(xì)胞作用對(duì)比研究［J］. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2008，18(8):1131-1135.

［9］ Cavallaro A M，Lilleby K，Majolino L，et al. Three to six year follow-up of normal who received recombinant granulocyte colony stimulating factor［J］. Bone Marrow Transplant，2000，25(1):85-89.

［10］ 沈惠娜. 柴胡注射液的臨床應(yīng)用研究概況［J］. 海峽醫(yī)學(xué)，2012，24(2):150-153.

［11］ 李 琰. 柴胡藥理作用的研究進(jìn)展［J］. 河北醫(yī)學(xué)，2010，16(5):633-635.

［12］ 許雯雯，王 帥，孟憲生，等. 基于抗炎鎮(zhèn)痛作用的氣滯胃痛顆粒有效組分活性研究［J］. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24(2):295-298.

［13］ 劉 茜，周永學(xué). 柴胡注射液不良反應(yīng)原因分析［J］. 陜西中醫(yī)學(xué)報(bào)，2010，33(1):59-60.

［14］ 林博明. 柴胡注射液不良反應(yīng)［J］. 海峽藥學(xué)，2006，18(5):217-218.