曲 軍，王 真，王術(shù)浩

鹽酸法舒地爾對急性前壁心肌梗死病人心肌的保護(hù)作用

曲 軍，王 真，王術(shù)浩

目的 探討鹽酸法舒地爾對于急性前壁心肌梗死病人在接受急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后的心肌保護(hù)作用。方法 選擇接受急診PCI術(shù)的急性前壁心肌梗死 Killip I級的病人86例，隨機(jī)分為兩組，每組43例。治療組在急性心肌梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾，將30 mg鹽酸法舒地爾溶于5%葡萄糖注射液或生理鹽水100 mL中靜脈輸注，每日2次；對照組按急性心肌梗死的常規(guī)治療不加用鹽酸法舒地爾。兩組均在入院后即刻及之后每隔4 h檢驗(yàn)1次肌鈣蛋白I(cTnI)，直至cTnI峰值出現(xiàn)。所有病人入院即刻及1周后檢測B型腦鈉肽(BNP)，待術(shù)后1 d及1周后行心臟彩超檢查，記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)值。結(jié)果 治療組的cTnI峰值為23.62 μg/L±14.50 μg/L，明顯低于對照組的31.15 μg/L±16.26 μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療1周后，兩組心臟射血分?jǐn)?shù)、心臟功能均得到改善，但治療組改善更顯著(P<0.05)。結(jié)論 鹽酸法舒地爾對急性心肌梗死接受急診PCI治療的病人心肌有顯著的保護(hù)作用。

急性前壁心肌梗死；鹽酸法舒地爾；急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；心肌保護(hù)

急性ST段抬高型心肌梗死是心內(nèi)科最常見的急危重癥，對于急性ST段抬高型心肌梗死病人的急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已越來越普及，但由于缺血、缺氧以及冠脈血流再通后的再灌注損傷會導(dǎo)致大量缺血心肌的壞死，所以保護(hù)梗死區(qū)周邊的缺血心肌，限制并縮小壞死心肌面積是目前冠脈血流重建治療中日益關(guān)注的重要問題。Rho激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其激活后介導(dǎo)包括肌動蛋白骨架形成、平滑肌收縮、細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)效應(yīng)。目前實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Rho激酶高表達(dá)或過度激活參與了高血壓、動脈粥樣硬化、局部缺血-再灌注損傷及急性冠脈綜合征之后心肌、血管的重構(gòu)過程[1]。

法舒地爾是首個(gè)應(yīng)用于臨床的Rho激酶抑制劑，它不依賴于細(xì)胞外Ca2+，而是拮抗細(xì)胞內(nèi)Ca2+，完全不同于傳統(tǒng)鈣離子通道阻滯藥，起到明顯的血管擴(kuò)張作用，產(chǎn)生的擴(kuò)血管效應(yīng)不被阿托品、普萘洛爾等藥物取消。由于法舒地爾能強(qiáng)效擴(kuò)張腦實(shí)質(zhì)動脈，而對全身血壓不造成明顯影響，成為緩解及預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的主要用藥之一。近年來的許多動物、臨床研究證實(shí)鹽酸法舒地爾對于心血管疾病的治療也起到了一定的積極作用。

本研究通過檢測急性前壁心肌梗死病人肌鈣蛋白I(cTnI)峰值以及治療前后B型腦鈉肽(BNP)、心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)值的變化，旨在探討法舒地爾對于急性前壁心肌梗死病人的心肌有無保護(hù)作用，并為急性心肌梗死的輔助治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年9月—2014年2月在煙臺毓璜頂醫(yī)院診斷為急性前壁心肌梗死 Killip Ⅰ級且年齡小于75歲的病人，同時(shí)排除嚴(yán)重肝、腎、肺疾病的病人86例，隨機(jī)分為治療組和對照組，所有病人自心絞痛發(fā)作到入住我院CCU病房的時(shí)間均小于12 h，在與病人及家屬充分溝通后，所有病人均簽署知情同意書后接受急診PCI術(shù)。

1.2 方法 將86例病人隨機(jī)分為治療組與對照組各43例。所有病人入院后立即給予阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣負(fù)荷量，治療組給予鹽酸法舒地爾30 mg，將其溶于5%葡萄糖注射液或生理鹽水100 mL中靜脈輸注，接受急診PCI術(shù)，此后給予法舒地爾30 mg靜脈輸注，每日2次。對照組只給予5%葡萄糖注射液或生理鹽水100 mL靜脈輸注，術(shù)后不給予鹽酸法舒地爾治療。

1.3 檢測指標(biāo) 所有病人入院即刻抽取血樣檢測BNP、cTnI，之后每隔4 h檢測1次cTnI，直至cTnI峰值出現(xiàn)。術(shù)后即刻行心臟彩超檢查，記錄LVEF值。1周后所有病人復(fù)查BNP及心臟彩超。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人一般資料比較 兩組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組cTnI峰值及治療前后BNP、LVEF值比較 兩組治療前BNP、LVEF值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組1周后BNP、LVEF值的改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組的cTnI峰值為23.62 μg/L±14.50 μg/L，明顯低于對照組的31.15 μg/L±16.26 μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組cTnI峰值及治療前后BNP、EF值的比較(±s)

2.3 不良反應(yīng) 所有病人在治療過程中均未出現(xiàn)頭痛、低血壓、心力衰竭、惡性心律失常等不良反應(yīng)。

3 討 論

cTnI是心肌的一種結(jié)構(gòu)蛋白，對心肌損傷的診斷具有高度敏感性和特異性，當(dāng)急性心肌梗死發(fā)生后，首先是胞漿中游離的cTnI釋放，心絞痛發(fā)作后的3 h～6 h可以檢測出外周血cTnI的增高，16 h～24 h達(dá)到峰值，cTnI峰值出現(xiàn)是心肌標(biāo)志物釋放與清除達(dá)到動態(tài)平衡的最高值。急性ST抬高型心肌梗死盡早的給予再灌注治療可以保護(hù)瀕危受損心肌、限制梗死面積，降低cTnI峰值，改善病人預(yù)后。由于結(jié)合狀態(tài)的cTnI可以持續(xù)釋放，7 d～14 d后才恢復(fù)正常，使得心肌梗死病人有較長的診斷窗口，所以近年來國內(nèi)外各個(gè)指南均把肌鈣蛋白升高作為診斷心肌梗死的“金標(biāo)準(zhǔn)”。之前的大量研究都已證實(shí)血清內(nèi)肌酸激酶同工酶(CK-MB)的含量與心肌梗死面積呈正相關(guān)[2]，而cTnI敏感性和特異性均比CK-MB高，所以cTnI更能精確地估測梗死面積，因此，cTnI峰值可作為心肌受損嚴(yán)重程度或心肌梗死面積的一個(gè)良好的替代指標(biāo)[3]。

由于心肌梗死范圍的大小直接關(guān)系到病人的預(yù)后，在臨床工作中保證更多缺血心肌存活，盡量縮小梗死面積，對于改善預(yù)后有著重要意義。心肌梗死面積的大小可能與多個(gè)因素有關(guān)。一方面，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡參與心肌梗死后的病理過程，并且是影響心肌梗死范圍和左心室收縮功能的重要因素[4]。國外文獻(xiàn)也有報(bào)道表明抑制梗死區(qū)周邊心肌細(xì)胞凋亡，能明顯地減少梗死面積[5]。Bcl-2與Bax是公認(rèn)的兩種凋亡調(diào)控蛋白，Bcl-2位于線粒體外膜上，主要功能是抑制細(xì)胞凋亡；Bax位于胞質(zhì)中，其過表達(dá)時(shí)與Bcl-2結(jié)合，使Bcl-2功能改變，引起線粒體損傷，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。現(xiàn)有研究表明急性心肌梗死缺血區(qū)的心肌細(xì)胞在凋亡時(shí)存在Bcl-2表達(dá)的下調(diào)和Bax表達(dá)的上調(diào)[6]。同時(shí)梗死區(qū)炎性因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等的大量釋放和心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載也促進(jìn)了心肌細(xì)胞的凋亡。另一方面，有證據(jù)表明急性心肌梗死病人血漿內(nèi)皮素水平顯著升高，可以導(dǎo)致冠狀動脈嚴(yán)重的收縮、痙攣?？梢哉J(rèn)為內(nèi)皮素是一種內(nèi)源性的致傷因子參與了心肌梗死的病理生理[7]。再者，由于冠狀動脈本身的狹窄，急診手術(shù)中造影劑或者導(dǎo)管、導(dǎo)絲及球囊支架的送入過程中對于冠狀動脈的刺激，以及病人過分緊張都可導(dǎo)致冠狀動脈痙攣，痙攣持續(xù)時(shí)間越長，對于缺血心肌的恢復(fù)越不利。直接的擴(kuò)張冠狀各級動脈，解除冠脈痙攣能使缺血心肌組織及時(shí)的獲得充分的血液灌注，保障心肌細(xì)胞的存活，也可以起到縮小梗死面積的作用。

鹽酸法舒地爾在正?；虿±砬闆r下都能與三磷酸腺苷(ATP)競爭Rho激酶催化區(qū)的ATP酶結(jié)合位點(diǎn)，以競爭性拮抗作用阻斷Rho激酶的活性。最近隨著對法舒地爾的研究不斷深入，其在心血管系統(tǒng)中的保護(hù)作用也逐漸明確。國外學(xué)者在狗的心肌缺血模型上證實(shí)法舒地爾能抑制心電圖ST段壓低，顯著的增加心內(nèi)膜血流[8]。它還能通過抑制蛋白激酶C(PKC)介導(dǎo)的豬冠狀動脈、兔主動脈等收縮[9]。另外，法舒地爾作為抗心絞痛藥物的有效性逐漸被明確。日本的研究發(fā)現(xiàn)，法舒地爾可以明顯減少冠心病病人心絞痛的發(fā)作次數(shù)[10]。在抗心力衰竭方面，法舒地爾也有著積極的作用，其可能不是通過增加心肌細(xì)胞Ca2+來增加心臟收縮力，而是通過降低心肌細(xì)胞內(nèi)Rho A和Rho激酶的mRNA表達(dá)[11]達(dá)到增加心臟收縮力的效果。此外還有大量研究提示鹽酸法舒地爾對于治療心血管疾病是安全有效的。

本研究通過給予急性前壁心肌梗死病人急診PCI治療聯(lián)合Rho激酶抑制劑鹽酸法舒地爾靜脈滴注發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療組病人的cTnI峰值較低，說明鹽酸法舒地爾能夠保護(hù)梗死周圍的缺血心肌，減少心肌壞死數(shù)量，縮小心肌梗死面積，并且也可以從治療組和對照組治療1周后BNP及LVEF值的顯著差異看出法舒地爾確實(shí)保障了更多缺血心肌的存活，從而改善了心肌梗死病人的左心功能。根據(jù)目前所能得到的研究結(jié)果，推測鹽酸法舒地爾可能是從以下幾個(gè)方面起到對缺血心肌組織的保護(hù)作用：一方面，先前的研究發(fā)現(xiàn)Rho激酶可能通過改變心肌組織Bcl-2、Bax的表達(dá)進(jìn)而加速缺血心肌細(xì)胞的凋亡[12]，鹽酸法舒地爾通過抑制Rho激酶，可以上調(diào)心肌細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)Bax的表達(dá)，從而減少缺血區(qū)域心肌細(xì)胞的凋亡數(shù)量。另一方面，法舒地爾可增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，增加一氧化氮的產(chǎn)生，降低炎癥介質(zhì)的釋放，減輕心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣超載，降少了缺血心肌的凋亡誘導(dǎo)因素，從而起到保護(hù)心肌的作用[13]。同時(shí)，法舒地爾還可以通過多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，簡介調(diào)控血管損傷后內(nèi)膜的增值和再狹窄[14]。再者，由于法舒地爾對于Rho激酶的抑制作用，可以減少心肌梗死時(shí)內(nèi)源性內(nèi)皮素的釋放，從而強(qiáng)烈的擴(kuò)張各級冠狀動脈，保證了心肌細(xì)胞得到充足的血液，對缺血心肌的存活起到了積極的作用。當(dāng)然，法舒地爾對于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的拮抗作用也是擴(kuò)張冠狀動脈的主要途徑之一。最近國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以減少并預(yù)防急性心肌梗死急診PCI后無復(fù)流的發(fā)生[15]，避免了更多心肌組織出現(xiàn)嚴(yán)重的缺血、缺氧，同時(shí)改善了預(yù)后。

綜上所述，鹽酸法舒地爾對于急性前壁心肌梗死病人的心肌能起到明顯的保護(hù)作用，增加缺血心肌的血液灌注，防止工作心肌進(jìn)一步減少，從而起到改善心臟功能的作用。而且本研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用法舒地爾的病人并無低血壓及惡性心律失常的發(fā)生，所以法舒地爾在臨床應(yīng)用中有著良好的安全性。研究所得到的結(jié)果與國內(nèi)學(xué)者在離體大鼠心肌中取得的結(jié)果是一致的[16]。目前，鹽酸法舒地爾仍主要應(yīng)用在對于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣、腦缺血的防治，同時(shí)其對于心血管病的積極作用的證據(jù)已越來越多，鹽酸法舒地爾將會有著越來越廣泛的臨床應(yīng)用。

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(本文編輯 郭懷印)

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R542.2 R256.2

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10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．022

1672-1349(2015)16-1878-03

2015-02-08)