王明珠 譚詩云 郭芳 舒泳翔

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430060

表皮細(xì)胞生長因子61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性的Meta分析

王明珠 譚詩云 郭芳 舒泳翔

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430060

目的評價(jià)表皮細(xì)胞生長因子（EGF）61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)聯(lián)性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、EMbase、CBM、CNKI、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間從建庫至2015年1月1日，收集EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性的病例對照研究。采用RevMan 5.2和Stata 12.0軟件計(jì)算合并效用量OR及其95%CI。結(jié)果共納入6個(gè)研究，其中有1502例患者，2762例對照者。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3個(gè)遺傳模型中EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性的相關(guān)性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（顯性模型：OR=1.31，95%CI：1.06～1.61；隱形模型：OR=1.27，95%CI：1.01～1.60；GG和AA：OR=1.39，95%CI：1.10～1.76），而在AG和AA遺傳模型中，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.23，95%CI：0.98～1.54）?；谌朔N的亞組分析顯示：EGF61 A/G基因多態(tài)性可增加亞洲人罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)（顯性模型：OR=1.47，95%CI：1.13～1.91；隱形模型：OR=1.37，95%CI：1.16～1.60；GG和AA：OR= 1.66，95%CI：1.27～2.17），但與白種人群胃癌風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)。結(jié)論基于目前的研究結(jié)果，可以認(rèn)為EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性相關(guān)，且EGF61 A/G基因多態(tài)性可增加亞洲人罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。

表皮細(xì)胞生長因子；胃癌；基因多態(tài)性；Meta分析；病例-對照研究

胃癌是全球癌癥死亡的第二大原因，每年死于胃癌的約有738 000人，其中幾乎一半的胃癌病例發(fā)生在中國[1]。流行病學(xué)調(diào)查研究表明，某些環(huán)境因素（如高鹽飲食、吸煙和幽門螺桿菌感染）在胃癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用[2-3]，然而，越來越多的證據(jù)表明，通過基因與環(huán)境的相互作用，宿主因素和遺傳改變胃癌的發(fā)生中可能也發(fā)揮重要作用[4]。表皮細(xì)胞生長因子（EGF）是一種內(nèi)分泌因子，有多種生物功能，它可通過與特異性受體表皮生長因子（EGFR）結(jié)合，發(fā)揮其調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及血管生成的作用[5]。EFG位于人染色體4號染色體上，其中有24個(gè)外顯子和23個(gè)內(nèi)含子，而EGF61 A/G是位于5'非編碼區(qū)的基因[6]。其功能多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性已被大量研究，但結(jié)論卻不盡相同，本研究采用Meta分析旨在更全面地評估EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、EMbase、CBM、CNKI、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫。中文檢索以“表皮生長因子”或“EGF”、“胃癌”、“基因多態(tài)性”為檢索詞，英文檢索以“epidermal growth factor or EGF”、“variation or polymorphism or SNP”、“gastric cancer”等為檢索詞，無語言限制，搜索由兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行，檢索時(shí)間從建庫截至2015年1月1日，同時(shí)輔以手工檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①必須病例對照研究。②必須提供胃癌的病例數(shù)和對照數(shù)。③必須提供病例組及對照組GG、AG、AA各基因型頻數(shù)，以計(jì)算OR值及95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究重復(fù)發(fā)表或者無可用數(shù)據(jù)報(bào)道。②個(gè)案、綜述、述評等文獻(xiàn)。③控制組的基因分布不符合Hardy-Weinberg平衡（HWE）。

1.3 資料提取

由兩名研究者獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并核對，當(dāng)其意見不一致時(shí)，通過商討或者通過第三方介入。提取的資料主要有第一作者的名字、發(fā)表年、國家、病例組和對照組GG、AG、AA各基因型頻數(shù)及對照組H-W平衡檢驗(yàn)值（當(dāng)P＜0.05認(rèn)為不符合H-W平衡規(guī)律）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2版軟件。合并效應(yīng)量選用比值比（OR）及95%CI。對納入研究做以下處理：①異質(zhì)性的檢驗(yàn)：用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.1、I2＜50%時(shí)，可認(rèn)為不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時(shí)各研究結(jié)果不同質(zhì)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。②H-W遺傳平衡檢驗(yàn)：其方法是利用在線軟件（http：//ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl）進(jìn)行計(jì)算，P＞0.05，說明群體是隨機(jī)婚配，符合H-W平衡的，可以用于遺傳學(xué)分析，否則剔除掉。③偏倚的評價(jià)：用Begg漏斗圖及Egger線性回歸分析來估計(jì)潛在的發(fā)表偏倚，當(dāng)P＞0.05，不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)9篇，其中中文文獻(xiàn)1篇，英文文獻(xiàn)8篇，通過閱讀全文后剔除3篇（3篇均為非胃癌研究），故最后納入6個(gè)研究[7-12]，包括1502例患者，2762例對照者，6篇文章有5篇英文[7-11]，1篇中文[12]，其中1篇為葡萄牙人[7]，2篇為日本人[8-9]，3篇為中國人[10-12]。納入研究的一般情況見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

對納入的6個(gè)研究[7-12]合并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如表2所示。四個(gè)模型中，僅隱性模型（I2=60%）存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并，其余模型均不存在異質(zhì)性（I2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果表明3個(gè)遺傳模型中EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性的相關(guān)性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（顯性模型：OR=1.31，95%CI：1.06～1.61；隱形模型：OR=1.27，95%CI：1.01～1.60；GG和AA：OR=1.39，95%CI：1.10～1.76），而在AG和AA遺傳模型中，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.23，95%CI：0.98～1.54）?；谌朔N的亞組分析顯示：EGF61A/G基因多態(tài)性可增加亞洲人罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)（顯性模型：OR=1.47，95%CI：1.13～1.91；隱形模型：OR=1.37，95%CI：1.16～1.60；GG和AA：OR=1.66，95%CI：1.27～2.17），但與白種人群胃癌風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)。見表2、圖1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 敏感性分析

依次剔除各項(xiàng)研究，每次僅1篇被剔除，發(fā)現(xiàn)剔除Araújo等[7]的研究后，研究間的異質(zhì)性也隨之消失，但是各個(gè)模型的合并效應(yīng)量OR值無明顯變化，證實(shí)了我們所得結(jié)果的可靠性。

表2 各遺傳模型Meta分析主要結(jié)果匯總

圖1 總?cè)巳篍GF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌相關(guān)性的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚分析

Begg漏斗圖及Egger線性回歸分析被用來估計(jì)潛在的發(fā)表偏倚。如圖2所示，未見發(fā)表偏倚，Begg秩相關(guān)法結(jié)果顯示P=0.084，Egger回歸法結(jié)果顯示P=0.064。

圖2 EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌相關(guān)性Meta分析發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果（顯性模型）

3 討論

EGF不僅在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞生存中起著重要作用，而且在其他幾個(gè)重要的癌癥進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括血管生成、轉(zhuǎn)移和抑制細(xì)胞凋亡[13-16]。EGF與EGFR結(jié)合后，可以誘導(dǎo)信號級聯(lián)反應(yīng)，造成基因轉(zhuǎn)錄水平的變化，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[17]。據(jù)報(bào)道，EGF基因突變可以引起EGF和EGFR過表達(dá)，使細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶被激活，從而引起腫瘤的轉(zhuǎn)化和發(fā)展[18]。

近幾年，EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性的研究被大量報(bào)道，然而結(jié)論不盡相同。本文共納入6篇病例-對照研究，其中有3篇國外研究[7-9]，3篇國內(nèi)研究[10-12]，其中Hamai等[9]、Jin等[10]和Yang等[11]認(rèn)為攜帶等位基因A可以降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)，Araújo等[7]認(rèn)為攜帶等位基因A可以增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)，Goto等[8]認(rèn)為二者無明顯關(guān)系，林遜汀等[12]認(rèn)為攜帶等位基因G可以增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)。通過合并效應(yīng)量提示EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性的相關(guān)?；蛐虶G、GG+AG及等位基因G均可增加罹患胃癌風(fēng)險(xiǎn)，而基因型AG與胃癌無明顯相關(guān)。基于人種的亞組分析顯示EGF61 A/G基因多態(tài)性可增加亞洲人罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，但與白種人群胃癌風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)。

經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在隱形遺傳模型（GG和AG+GG）中存在異質(zhì)性，我們通過敏感性分析及亞組分析尋找異質(zhì)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)剔除Araújo等[7]的研究后，研究間的異質(zhì)性也隨之消失，但是各個(gè)模型的合并效應(yīng)量OR值無明顯變化，這不僅提示該文獻(xiàn)為引起異質(zhì)性的原因，而且表明我們所得結(jié)果較為穩(wěn)定。Begg漏斗圖及Egger線性回歸亦未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚，進(jìn)一步證實(shí)了我們所得結(jié)論的可靠性。

本文尚存在以下不足：①首先樣本量比較小，僅6篇，不可能全面評估EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性；②由于控制源及樣品檢測的差異，可能存在一定的選擇偏倚；③本研究結(jié)果是基于沒有調(diào)整的OR值，故可能存在一定的混雜因素，諸如年齡、性別地理分布；④未考慮基因與環(huán)境的相互作用。

總之，基于目前研究結(jié)果認(rèn)為，EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性相關(guān)，且EGF61 A/G基因多態(tài)性可增加亞洲人罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，它有可能成為胃癌基因治療的新靶點(diǎn)。但我們?nèi)孕桕P(guān)注后續(xù)相關(guān)研究，以期科學(xué)評價(jià)EGF61 A/G基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系。

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Meta analysis of epidermal growth factor 61 A/G polymorphism and susceptibility of gastric cancer

WANG Mingzhu TAN Shiyun GUO Fang SHU Yongxiang
Department of Gastroenterology,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China

ObjectiveTo evaluate the relevance of epidermal growth factor(EGF)61 A/G polymorphism and susceptibility of gastric cancer.MethodsThe database of PubMed,Medline,EMbase,CBM,CNKI,Wanfang and VIP published from constructing database to January 1,2015 were searched,so as to collect case-control study about EGF61 A/ G polymorphism and susceptibility ofgastric cancer.Pooled odds ratios(OR)with 95%confidence intervals(95%CI)were calculated by the RevMan 5.2 and Stata 12.0 software.ResultsSix controlled clinical trials(1502 cases and 2762 controls)were enrolled.Meta-analysis showed that there were significant differences of relevance between EGF61 A/G polymorphism and susceptibility of gastric cancer in the three genetic models(dominant model:OR=1.31,95%CI: 1.06-1.61;recessive model:OR=1.27,95%CI:1.01-1.60;GGvsAA:OR=1.39,95%CI:1.10-1.76),however,there was no significant difference between AG model and AA model(OR=1.23,95%CI:0.98-1.54).The subgroup analysis by ethnicity showed that EGF61 A/G polymorphism could increase the risk of gastric cancer of Asian population(dominant model:OR=1.47,95%CI:1.13-1.91;recessive model:OR=1.37,95%CI:1.16-1.60;GGvsAA:OR=1.66, 95%CI:1.27-2.17).However,it had no relevance with the risk gastric cancer of the white population.ConclusionBased on the current research results,EGF61 A/G polymorphism is associated with the susceptibility of gastric cancer, and EGF61 A/G polymorphism can increase the risk of gastric cancer in Asian population.

Epidermal growth factor;Gastric cancer;Gene polymorphism;Meta analysis;Case-control study

R735.7

A

1673-7210（2015）07（b）-0085-04

2015-01-19本文編輯：張瑜杰）

湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2013CFA076）。

王明珠（1989-），女，武漢大學(xué)第一臨床學(xué)院2013級消化內(nèi)科在讀碩士研究生，主要從事消化道腫瘤的防治。

譚詩云（1952-），男，博士研究生導(dǎo)師；研究方向：消化道腫瘤的防治。