黃菊

海南省萬寧市人民醫(yī)院婦產科，海南萬寧571500

米非司酮預防子宮肌瘤患者肌瘤切除術后復發(fā)的有效性和安全性

黃菊

海南省萬寧市人民醫(yī)院婦產科，海南萬寧571500

目的探討米非司酮預防子宮肌瘤患者肌瘤切除術后復發(fā)的有效性及安全性。方法選取2012年3月～2014年6月海南省萬寧市人民醫(yī)院收治的86例子宮肌瘤患者作為研究對象，根據隨機數字表法將其均分為觀察組和對照組，兩組均行子宮肌瘤切除術治療，對照組術后不予以任何藥物治療，觀察組術后接受米非司酮治療，比較兩組臨床療效。結果觀察組術后6個月及術后2年復發(fā)率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；觀察組術后平均復發(fā)時間為（15.23±5.64）個月，長于對照組的（6.14±4.15）個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組術后陰道出血量明顯少于對照組，月經恢復時間長于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；觀察組術后血紅蛋白水平明顯高于對照組，卵泡刺激素、雌二醇及孕酮水平均低于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；觀察組不良反應發(fā)生率為4.65%，低于對照組的30.23%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論米非司酮預防子宮肌瘤患者肌瘤切除術后復發(fā)療效顯著，安全性高，可在臨床上推廣。

米非司酮；子宮肌瘤切除術；復發(fā)；有效性；安全性

子宮肌瘤是發(fā)生于子宮平滑肌及結締組織的女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤[1]。流行病學資料表明，子宮肌瘤多見于30～50歲婦女，發(fā)病率高達30%左右，且近年來發(fā)病年齡呈年輕化趨勢[2]。研究表明，子宮肌瘤發(fā)生及發(fā)展與染色體遺傳、體細胞突變及激素水平改變等因素密切相關[3]。子宮肌瘤可導致痛經、月經紊亂及壓迫癥狀等，目前臨床上常采用肌瘤剔除術進行治療，該手術方法保留患者盆腔結構完整性及生育能力，但術后復發(fā)率較高，然而子宮全切除術雖可有效預防子宮肌瘤復發(fā)，但不適于要求保留子宮的患者。研究表明，子宮肌瘤屬于一種卵巢激素依賴性腫瘤，雌激素協(xié)同刺激肌瘤生長，孕激素水平亦與其發(fā)病有關，因此，作為一種孕激素受體拮抗劑，米非司酮被廣泛應用于治療子宮肌瘤[4]。本研究探討米非司酮對子宮肌瘤患者肌瘤切除術后復發(fā)預防的有效性及安全性，旨在為子宮肌瘤的臨床治療提供參考?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年3月～2014年6月海南省萬寧市人民醫(yī)院收治的86例子宮肌瘤患者作為研究對象，所有患者均接受子宮肌瘤切除術治療。采用隨機數字表法將其均分為觀察組和對照組，觀察組年齡28～54歲，平均（43.1±6.3）歲；平均病程（2.3±0.5）年；平均孕次（2.1±0.8）次；平均肌瘤直徑（2.6±0.3）cm；肌壁間肌瘤30例，漿膜下肌瘤8例，黏膜下肌瘤5例。對照組年齡29～52歲；平均（42.6±5.9）歲；平均病程（2.2±0.8）年；平均孕次（2.3±0.4）次；平均肌瘤直徑（2.5±0.6）cm；肌壁間肌瘤28例，漿膜下肌瘤10例，黏膜下肌瘤5例。兩組患者在年齡、病程、孕次、肌瘤大小及病變部位等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

所選患者均符合《婦產科學》（第8版）中的診斷標準，經實驗室檢查及B超確診為子宮肌瘤。納入標準：①子宮肌瘤數≤7個，孕齡＜14周。②伴有腹痛、經期延長、痛經及貧血等癥狀，要求保留子宮。③經宮頸液基細胞涂片檢查排除宮頸惡性腫瘤及可疑病變。④無凝血功能障礙及嚴重心、肝、腎等疾病。⑤無米非司酮使用禁忌證。

1.3 治療方法

所選患者均行子宮肌瘤切除術治療。囑患者取仰臥位，連續(xù)硬膜外麻醉下打開盆腔，充分暴露術野，結合B超檢查結果采用觸摸法尋找子宮肌瘤，根據病變部位選擇切口位置。向子宮肌壁注入10～20 U稀釋過的縮宮素，切除子宮肌瘤并以0號薇喬線進行連續(xù)縫合。切口較深者于底層“8”字縫合，關閉腔隙后再行連續(xù)縫合。觀察組術后1周開始口服米非司酮（湖北葛店人福藥業(yè)有限責任公司，規(guī)格：25 mg/片，批號：國藥準字H20033551），1片/次，1次/d，每晚禁水禁食2 h后服用，連續(xù)治療3個月；對照組不予以任何藥物治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 復發(fā)情況術后1、3個月分別隨訪1次，其后每5個月隨訪1次，持續(xù)隨訪2年。隨訪內容包括經陰道彩色多普勒超聲檢查，以超聲檢查發(fā)現(xiàn)肌瘤直徑≥0.5 cm、有盆腔鄰近器官壓迫癥狀及月經紊亂作為子宮肌瘤復發(fā)診斷標準。詳細記錄兩組復發(fā)病例數及復發(fā)時間。

1.4.2 術后陰道出血及月經恢復情況觀察術后3個月內患者陰道出血量及月經恢復時間。

1.4.3 性激素及血紅蛋白水平術前和術后抽取肘靜脈血，采用放射免疫法測定血清卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）及孕酮（P）水平，同時行血常規(guī)及肝腎功能檢查。采用血細胞分析儀測定血紅蛋白水平。

1.4.4 安全性評價記錄治療期間兩組不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者復發(fā)情況比較

兩組術后1個月復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組術后6個月及術后2年復發(fā)率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；觀察組術后平均復發(fā)時間為（15.23±5.64）個月，對照組為（6.14±4.15）個月，差異有統(tǒng)計學意義（t= 10.588，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者復發(fā)率比較[n（%）]

2.2 兩組患者術后陰道出血量及月經恢復時間比較

觀察組術后陰道出血量明顯少于對照組，月經恢復時間長于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者術后陰道出血量及月經恢復時間比較

表2 兩組患者術后陰道出血量及月經恢復時間比較

組別術后陰道出血量（mL）月經恢復時間（d）觀察組（n=43）對照組（n=43）t值P值18.36±6.25 35.76±7.62 28.885 0.000 54.32±9.68 32.16±8.35 35.352 0.000

2.3 兩組患者手術前后性激素及血紅蛋白水平比較

兩組術前血紅蛋白、FSH、E2及P水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組術后血紅蛋白水平明顯高于對照組，F(xiàn)SH、E2及P水平均低于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況

兩組治療期間均未出現(xiàn)血常規(guī)及肝腎功能異常，術后2年內未見膿毒血癥和局部感染。觀察組僅出現(xiàn)頭暈、惡心及面部潮紅等輕度不良反應，不良反應發(fā)生率為4.65%（2/43），對照組為30.23%（13/43），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.771，P＜0.05）。

表3 兩組患者手術前后性激素及血紅蛋白水平比較

表3 兩組患者手術前后性激素及血紅蛋白水平比較

注：Hb：血紅蛋白；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；P：孕酮

組別Hb（g/L）術前術后30 d術后90 dFSH（U/L）術前術后30 d術后90 d觀察組（n=43）對照組（n=43）t值P值89.32±13.28 89.41±13.87 1.410 0.159 98.12±11.68 92.53±11.03 11.037 0.000 108.24±10.05 101.75±12.65 5.472 0.000 9.72±1.12 9.69±1.56 1.554 0.122 10.95±1.32 12.13±1.34 5.788 0.000 12.69±2.57 15.66±2.52 17.087 0.000組別E2（pmol/L）術前術后30 d術后90 dP（ng/mL）術前術后30 d術后90 d觀察組（n=43）對照組（n=43）t值P值935.14±324.75 941.63±318.90 0.090 0.928 1004.56±651.70 1136.67±659.15 32.996 0.000 893.66±475.33 985.24±569.03 59.371 0.000 16.42±5.16 16.45±4.62 0.300 0.764 8.02±4.32 15.62±7.52 4.111 0.000 4.36±1.58 15.13±8.15 16.249 0.000

3 討論

子宮肌瘤又稱子宮平滑肌瘤，是衍生于單個子宮肌層細胞的單克隆良性腫瘤[5]。據報道，約20%的育齡婦女有子宮肌瘤，因肌瘤多無或很少有臨床癥狀，故子宮肌瘤實際發(fā)病率遠高于上述發(fā)病率[6]。子宮肌瘤體積較小時可采取保守治療，體積較大則需行手術治療。目前臨床上常采用子宮肌瘤剔除術治療子宮肌瘤，但存在創(chuàng)傷大、易感染、復發(fā)率高等缺點。有學者指出，20%～30%子宮肌瘤患者行肌瘤切除術后出現(xiàn)復發(fā)[4]。Guarnaccia等[7]報道行子宮肌瘤切除術后未采用藥物治療的復發(fā)率高達15%～30%。復發(fā)原因可能為手術不徹底、子宮組織雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）強表達及患者為子宮肌瘤多發(fā)體質等[8]。王志啟等[9]亦提出肌瘤切除術后復發(fā)與是否伴有紅色樣變有關。研究表明，子宮肌瘤行肌瘤切除術后子宮肌層仍可能存在不易捫及的瘤核，如術后不加以藥物預防和控制，則極易在激素的作用下于子宮肌壁迅速再次生長出來[10]。因此，有效控制肌瘤復發(fā)是治療子宮肌瘤的重要環(huán)節(jié)。

子宮肌瘤屬于卵巢依賴性腫瘤，其發(fā)生及發(fā)展與機體雌、孕激素水平密切相關，雌激素是子宮肌瘤形成及生長的主要促進因素[11]。研究顯示，子宮肌瘤形成于不成熟的子宮平滑肌細胞，雌激素可促進其生長。另外，雌激素的長期刺激也易引起子宮內膜增生[12]。因此，降低或消除雌激素對肌瘤的刺激可在有效控制異位內膜病灶發(fā)展的同時預防瘤體復發(fā)[13]。孕激素刺激子宮肌瘤細胞壁上ER，與雌激素協(xié)同發(fā)揮促進子宮肌瘤發(fā)生及發(fā)展作用。此外，其通過提高上皮生長因子樣蛋白及上皮生長因子受體含量間接促進瘤體增長[14]。因此，有效抑制PR及ER是治療子宮肌瘤和預防術后肌瘤復發(fā)的關鍵。

米非司酮屬于一種新型P受體拮抗劑，臨床上多用于藥物流產，對子宮內膜黃體酮受體具有極高親和力，可以強大的親和力在分子水平與孕激素受體結合，使受體發(fā)生與P結合效應性質不同的構型變化，阻滯孕激素活性，使卵巢黃體溶解，抑制子宮肌瘤中PR基因轉錄及翻譯，抑制PR釋放效應，進而阻斷PR與P結合后產生的激素生物學效應，使肌瘤縮小。此外，米非司酮亦可通過非競爭性拮抗雌、孕激素作用影響下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制卵巢功能，使體內雌激素維持在濾泡早期水平，進而導致內源性孕激素缺乏，子宮動脈血流減少，肌瘤萎縮。在嚴格掌握適應證的前提下，采用米非司酮治療子宮肌瘤在降低復發(fā)率方面具有明顯優(yōu)勢[15]。

內分泌激素調節(jié)是女性月經周期中較為復雜的生理過程，通過下丘腦、垂體、卵巢間的相互作用形成一個完整的神經內分泌系統(tǒng)，即下丘腦-垂體-卵巢軸。腺垂體在促性腺激素釋放激素（GnRH）的作用下脈沖式分泌促黃體生成素（LH）及FSH，進而刺激卵巢內卵泡生長發(fā)育，同時分泌E2及P，P和小劑量E2對下丘腦產生負反饋作用，抑制LH和FSH的分泌。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組術后FSH、E2及P水平均低于對照組，表明米非司酮通過作用于下丘腦-垂體-卵巢軸使激素依賴型的子宮肌瘤得不到性激素的有效刺激，肌瘤體積縮小而預防復發(fā)[16-17]。

本研究結果顯示，觀察組術后陰道出血量明顯少于對照組，而月經恢復時間延長，提示米非司酮有助于減少術后子宮出血和抑制月經。抑制月經原因為服用米非司酮期間卵巢功能受抑制，卵泡停止發(fā)育而出現(xiàn)可逆性閉經，上述現(xiàn)象可在停藥后消失。閉經可降低感染發(fā)生率，對促進創(chuàng)面愈合具有很好的療效。此外，觀察組血紅蛋白水平明顯高于對照組，原因為米非司酮可阻滯子宮內膜發(fā)育，使患者處于閉經狀態(tài)，進而不同程度升高血紅蛋白水平，在減輕盆腔充血的同時糾正貧血[18]。臨床研究報道，米非司酮不良反應包括食欲減退、惡心、頭暈、性欲低下及潮熱等，停藥后可逆轉[19]。本研究結果顯示，觀察組僅出現(xiàn)面部潮紅及頭暈等輕度不良反應，且停藥后癥狀消失，證實了米非司酮預防肌瘤剔除術后復發(fā)的安全性。

值得一提的是，藥物治療子宮肌瘤普遍存在停藥后復發(fā)問題，故米非司酮目前尚不能完全替代手術治療。但可作為術前用藥。子宮肌瘤較大者使用米非司酮后肌瘤可明顯縮小，進而為陰道及腹腔鏡手術創(chuàng)造條件，在減少術中出血的同時保證手術的徹底性，降低復發(fā)率。米非司酮因具有糾正貧血及促進肌瘤萎縮等特點而常用于子宮肌瘤切除術的輔助治療。此外，米非司酮不宜長期使用，因其易出現(xiàn)抗糖皮質激素不良反應。綜上所述，米非司酮有助于降低子宮肌瘤切除術后復發(fā)率，不良反應少，安全可靠，可在臨床上推廣應用。

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Analysis of effectiveness and safety of Mifepristone on the recurrence prevention of patients with myoma after myomectomy

HUANG Ju
Department of Obstetrics and Gynecology,the People's Hospital of Wanning City,Hainan Province,Wanning 571500, China

ObjectiveTo explore the effectiveness and safety of Mifepristone on the recurrence prevention of patients with myoma after myomectomy.MethodsFrom March 2012 to June 2014,in the People's Hospital of Wanning City 86 patients with myoma were equally divided into control group and observation group,asccording to random number table method.The two groups were treated with myomectomy,patients in control group were not given any drug treatment after myomectomy,and patients in the observation group were accepted treatment of Mifepristone after myomectomy.The clinical efficacy of two groups were compared.ResultsThe recurrence rates of observation group after 6 months and 2 years were significantly lower than control group,the differences were statistically significant(P＜0.05 orP＜0.01); The average postoperative recurrence time were(15.23±5.64)months,longer than the control group[(6.14±4.15) months],the difference was statistically significant(P＜0.05);the vagina bleeding quantity of observation group significantly was less than control group,and menstrual recovery time was longer than the control group,the differences were statistically significant(P＜0.01);the hemoglobin levels of observation group was significantly higher than control group,FSH,E2and P levels were significantly lower than control group,the differences were statistically significant(P＜0.01);the incidence of adverse reactions of observation group was 4.65%,lower than the control group(30.23%),the difference was statistically significant(P＜0.05).ConclusionOral Mifepristone is an effective and safe treatment in preventing recurrence of patients with myoma after myomectomy.It can be applied in clinical practice.

Mifepristone;Myomectomy;Recurrence;Effectiveness;Safety

R737.33

A

1673-7210（2015）07（b）-0081-04

2015-02-09本文編輯：任念）