齊悅?cè)?歐陽雪宇 陳紅霞 張朝磊

國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京100086

舒尼替尼藥物中國專利分析

齊悅?cè)?歐陽雪宇 陳紅霞 張朝磊

國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京100086

本文通過對國內(nèi)舒尼替尼藥物專利申請量、申請人、技術(shù)主題進行研究，分析舒尼替尼專利的整體申請狀況及可能產(chǎn)生的技術(shù)壁壘。研究發(fā)現(xiàn)，2001～2014年舒尼替尼的專利申請量在2007年達到高峰，但2010～2014年專利申請人數(shù)量與專利申請量均已經(jīng)處于下降趨勢。舒尼替尼專利申請的技術(shù)主題涉及化合物及其制備方法、組合物專利、制劑專利等，專利保護已經(jīng)較全面。研發(fā)企業(yè)若想對舒尼替尼類藥物繼續(xù)進行專利保護，可從化合物的不同鹽形式及其晶體、中間體制備和制劑等角度進行研發(fā)。

舒尼替尼；專利；分析；預(yù)警

舒尼替尼（Sunitinib）為新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)（蘋果酸鹽）[1]見圖1。舒尼替尼能夠阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR-α和PDGFR-β）、干細胞因子受體（C-kitR）、FMS樣酪氨酸激酶-3（FLT-3）、Ⅰ型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體等的功能，具有很強的抑制腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用[2-5]。舒尼替尼的多靶點協(xié)作既可大大提高抗癌活性，又具有可以接受的毒性。近年來研究發(fā)現(xiàn)舒尼替尼不但可用于腎細胞癌的治療，還對非小細胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、三陰乳癌、惡性黑色素瘤、白血病等均具有一定的治療作用[6-12]。

舒尼替尼（商品名：Sutent）于2006年1月和7月獲得美國和歐洲批準，廣泛用于腎癌一線治療，并于2008年在我國上市。臨床發(fā)現(xiàn)，多靶點藥物舒尼替尼在一線和二線治療中均取得了優(yōu)于傳統(tǒng)治療的療效。經(jīng)統(tǒng)計，2011年由輝瑞公司研發(fā)的舒尼替尼在各大藥企的酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)品全球銷售榜中排名第3，銷售額達到11.87億美元[13]。舒尼替尼廣闊的市場前景使得對于舒尼替尼的專利保護競爭日趨激烈。本文通過對舒尼替尼藥物專利在中國保護情況進行分析，對特定技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展趨勢進行預(yù)測，從而為企業(yè)、研發(fā)主體提供決策依據(jù)。

圖1 舒尼替尼的結(jié)構(gòu)

1 專利數(shù)據(jù)檢索

以國家知識產(chǎn)權(quán)局提供的CNABS數(shù)據(jù)庫、STN檢索系統(tǒng)為數(shù)據(jù)來源，對2014年9月之前公開的舒尼替尼相關(guān)藥物專利申請進行統(tǒng)計，以結(jié)構(gòu)、關(guān)鍵詞、CAS號、分類號作為主要的檢索手段來獲取專利信息。關(guān)鍵詞為舒尼替尼、蘇尼替尼、索坦、sunitinib、sutent、su-11248、su-011248，CAS號為557795-19-4、326914-13-0，分類號為A61K（醫(yī)藥）以及C07D（化合物）。

2 專利數(shù)據(jù)分析

通過上述方法進行檢索和數(shù)據(jù)篩選，共得到中國發(fā)明專利374件。下面以該374項發(fā)明專利作為數(shù)據(jù)源進行專利分析。

2.1 申請量分析

通過對舒尼替尼藥物專利申請量進行分析發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼藥物專利在中國的發(fā)展趨勢與舒尼替尼藥物在市場上的表現(xiàn)趨勢一致，都經(jīng)歷了以下3個階段。第一階段：技術(shù)萌芽期（2001～2005年），在這一時期，共有15件舒尼替尼相關(guān)專利在中國進行申請，數(shù)量較少。蘇根公司率先發(fā)現(xiàn)舒尼替尼化合物及其抑制酪氨酸激酶的活性，少數(shù)幾個企業(yè)也迅速展開了相關(guān)技術(shù)研究，并于2001～2005年在中國申請多項有關(guān)專利，開啟了舒尼替尼藥物專利申請的技術(shù)萌芽。第二階段：快速增長期（2006～2009年），這一時期舒尼替尼相關(guān)的中國專利申請量快速增長。2005年僅有4件專利，而2006年則達到63件，增長幅度巨大。申請量于2007年達到高峰，共有70件專利申請。隨后兩年時間相關(guān)專利申請量繼續(xù)保持了快速增長勢頭。分析其原因可能與2006年舒尼替尼相繼獲得美歐批準上市、2008年舒尼替尼進入中國市場刺激了藥物專利需求有關(guān)。第三階段：技術(shù)調(diào)整期（2010～2014年），在這一時期，舒尼替尼中國專利申請量進入了平臺期，2010～2013年，年度申請量均保持在二三十件，截至2014年9月5日僅有5件專利在中國進行了申請，由于專利申請公開時間滯后以及PCT申請可以在不遲于優(yōu)先權(quán)日起30個月期限屆滿前辦理進入國家階段手續(xù)的規(guī)定，2013、2014年顯示的年度數(shù)據(jù)要少于實際申請數(shù)據(jù)，但2010～2012年數(shù)量的急劇減少也從側(cè)面表明舒尼替尼藥物技術(shù)發(fā)展可能進入了調(diào)整期，如果不能孕育新的技術(shù)和方法、發(fā)現(xiàn)新的創(chuàng)新點，有可能在后續(xù)發(fā)展中進入技術(shù)衰退期。見圖2。

圖2 舒尼替尼專利申請量變化趨勢

2.2 申請人分析

2.2.1 申請人數(shù)量與時間變化關(guān)系2001～2014年，在中國申請對舒尼替尼藥物進行專利保護的申請人共有169個。通過分析申請人數(shù)量隨時間的變化關(guān)系發(fā)現(xiàn)其數(shù)量增長趨勢與申請量變化趨勢基本趨同。2001～2007年申請人數(shù)量相對較少，僅為個位數(shù)，2008～2011年數(shù)量發(fā)展步入穩(wěn)定增長期，并于2011年達到高峰，有35個國內(nèi)外申請人參與專利申請，2013年開始申請人數(shù)量迅速減少，截至2014年9月5日僅有3名申請人進行專利申請。對比2001～2014年間專利申請量和申請人數(shù)量，在2001～2005年專利申請量非常少的技術(shù)萌芽期間，申請人數(shù)量也相對較少。但相對于2006～2009年間申請量的快速增長，申請人數(shù)量的變化有所不同。2006～2007年雖然申請量達到井噴式增長，但申請人數(shù)量在2006、2007年僅分別為4、5個，通過分析發(fā)現(xiàn)，這些數(shù)量較少的申請人在兩年時間進行了大量的專利申請，造成相關(guān)專利申請量的大幅提升。在隨后的2010～2014年間，專利申請量進入了平臺期，申請人數(shù)量雖然在2011年達到35個的高峰，但2010～2012年三年時間數(shù)量基本維持在每年30個左右，申請人數(shù)量和專利申請量于2013年開始同時降低。這表明申請人數(shù)量和申請量的變化趨勢基本趨同，都經(jīng)歷了數(shù)量較少的萌芽期、快速增長期和調(diào)整期，也意味著舒尼替尼藥物技術(shù)發(fā)展可能步入衰退期。見圖3。

圖3 舒尼替尼申請人數(shù)量變化趨勢

2.2.2 申請人區(qū)域分布對數(shù)據(jù)源專利申請按照申請國家的國別分別統(tǒng)計申請量發(fā)現(xiàn)：①在舒尼替尼領(lǐng)域，共有來自8個國家和地區(qū)的申請人在中國申請了專利，說明進入中國的國外申請人相對比較集中。②根據(jù)相關(guān)專利申請的數(shù)量排名，分別為：中國、美國、歐洲、印度、德國、日本、韓國。這可能與歐美等國的研發(fā)實力較強有關(guān)。美國申請量遠遠大于除中國以外的世界其他國家和地區(qū)的申請量，這也從側(cè)面展現(xiàn)出美國對于中國市場的重視程度。③中國申請的專利數(shù)量最多，占總申請數(shù)量的51.87%，說明國內(nèi)企業(yè)重視該藥物的研發(fā)，看好該藥物品種的市場前景。見圖4。

將數(shù)據(jù)源專利申請的申請人分為國內(nèi)、國外，并分別對國內(nèi)、外申請人的申請量隨時間的變化關(guān)系進行分析發(fā)現(xiàn)，2005年以前沒有國內(nèi)申請人申請專利，在2006～2007年兩年間國內(nèi)申請人申請量出現(xiàn)爆發(fā)式增長，隨后出現(xiàn)下降，而對于國外申請人，2001～2005年申請量較少，2006～2007年出現(xiàn)了迅速增長，之后申請量基本趨于穩(wěn)定。分析發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)、外申請人申請量均在2006年開始出現(xiàn)增長的原因可能與2006年舒尼替尼相繼獲得美歐批準上市有關(guān)。另外通過分析2005年以前的國外申請人發(fā)現(xiàn)，2001～2005年，包括蘇根公司、法瑪西亞公司在內(nèi)的多家國外藥企開始進行專利布局。見圖5。

圖4 舒尼替尼專利申請人區(qū)域分布

圖5 國內(nèi)、外申請人的申請量隨時間的變化關(guān)系

2.2.3 主要申請人申請量排名通過對不同申請人專利申請數(shù)量進行統(tǒng)計，提取申請量排名前10位的申請人，并與專利授權(quán)數(shù)量進行對比。圖6列出了舒尼替尼專利申請總量排在前10位的機構(gòu)名稱和所屬國家。申請量排名前10位申請人中，排名第1、2、3位的分別是國內(nèi)的濟南康泉醫(yī)藥科技有限公司、濟南帥華醫(yī)藥科技有限公司、山東藍金生物工程有限公司，這3個藥企以舒尼替尼為主題，共申請了85件專利申請，占到前10位申請人申請專利總數(shù)量的57%。美國先靈公司緊隨其后，申請量占12%。其他國外機構(gòu)默克專利有限公司、里亞塔醫(yī)藥公司申請量則排名靠后。圖6同時還展示了排名前10位的申請人的專利申請授權(quán)狀況，通過分析發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)企業(yè)雖然申請量大，但專利授權(quán)數(shù)量相對較少，例如申請量排名第1位的濟南康泉醫(yī)藥科技有限公司僅有1件專利獲得了授權(quán)。而國外企業(yè)雖然申請量較少，但授權(quán)專利相對較多，例如里亞塔醫(yī)藥公司雖然僅申請了5件專利，但有3件獲得了授權(quán)。另外4名國外申請人中3名申請人的專利授權(quán)比例都相對較高。這表明國內(nèi)申請人雖然專利保護意識較強，但在獲得專利權(quán)方面還存在一定的不足。

圖6 申請量排名前10位申請人分布

2.3 專利技術(shù)分析

2.3.1 專利技術(shù)主題分析對于化合物類藥物專利，通常情況申請人首先對化合物、用途、制劑、制備方法等核心專利進行保護，隨后是對衍生物、晶體、中間體等外圍專利進行保護。舒尼替尼藥物專利情形與此類似。表1展示了舒尼替尼2001～2014年中國有效專利技術(shù)主題分布情況，分析發(fā)現(xiàn)包含舒尼替尼化合物的組合物專利占據(jù)36.00%，其次為制劑、制藥用途、化合物及其制備方法、其他（包括分子診斷、檢測耐藥性的方法、抗體藥物偶聯(lián)方法等）。在舒尼替尼化合物及其制備方法專利中，舒尼替尼結(jié)構(gòu)改良的衍生物、類似物專利有3件，舒尼替尼中間體及其制備方法的專利有2件，關(guān)于各種不同鹽類以及晶體的專利有6件；在用途專利中，與其他藥物聯(lián)合使用治療除腎癌外的其他疾病專利有4件?？梢妼τ谑婺崽婺崴幬锏膶＠Ｗo已較全面。

2.3.2 現(xiàn)存的和潛在的專利壁壘通過在美國食品藥品管理局（FDA）數(shù)據(jù)庫查詢，發(fā)現(xiàn)目前Orange Book記載的仍在保護期的美國專利主要涉及化合物、用途專利?；衔飳＠麨槊绹K根公司申請的US6573293、US7125905，用途專利為同一公司申請的US7211600。舒尼替尼化合物專利進入中國，授權(quán)公告號為CN132 9390C，專利申請日為2001年2月15日，專利到期日為2021年2月15日，發(fā)明名稱為吡咯取代的2-二氫吲哚酮蛋白激酶抑制劑，該專利的權(quán)利要求1請求保護了通式化合物，從屬權(quán)利要求7則具體保護了舒尼替尼化合物，同時在從屬權(quán)利要求中該申請對多種涉及蛋白質(zhì)激酶有關(guān)疾病制備用途進行了保護（表2）。Orange Book記載的涉及用途的專利US7211600沒有進入中國。

表1 舒尼替尼2001～2014年中國有效專利技術(shù)主題分布情況

表2列出了在中國的部分有效專利申請，分析發(fā)現(xiàn)這些申請主要涉及化合物、用途、晶型和制備等。分析發(fā)現(xiàn)舒尼替尼的技術(shù)發(fā)展已經(jīng)較全面，在專利保護上也已經(jīng)比較成熟，化合物、用途、制備方法專利主要已經(jīng)被蘇根、法瑪西亞和厄普喬恩公司進行保護，癌癥治療、骨質(zhì)溶解的制藥用途也已經(jīng)獲得授權(quán)，包含舒尼替尼的組合物、制劑專利也被進行保護。這些已授權(quán)的有效專利構(gòu)成了舒尼替尼藥物的專利壁壘。

另外通過分析發(fā)現(xiàn)，擁有核心化合物專利的蘇根、法瑪西亞和厄普喬恩公司在獲得了授權(quán)的核心專利后，國外企業(yè)迅速反應(yīng)并申請了包括組合物以及用途、制劑等專利，構(gòu)建了完整體系的專利網(wǎng)，對此國內(nèi)申請人可加以借鑒。表3列出了部分在審的較有前景的舒尼替尼藥物專利申請，分析發(fā)現(xiàn)，在審專利主要涉及舒尼替尼結(jié)構(gòu)改良獲得的多種類似物或衍生物、不同鹽形式及其晶型、中間體制備等。這表明上述方向是舒尼替尼專利近期的研究方向，為國內(nèi)企業(yè)進一步研發(fā)提供了借鑒，這些專利雖未獲得授權(quán)，但同時也屬于潛在的專利壁壘。國內(nèi)企業(yè)若想進一步對舒尼替尼類藥物專利進行保護應(yīng)注意規(guī)避。

表2 部分有效的舒尼替尼藥物專利

表3 部分在審的舒尼替尼藥物專利

3 小結(jié)

在上述分析的基礎(chǔ)上，筆者總結(jié)了舒尼替尼藥物專利的發(fā)展特點并給出意見和建議如下：①涉及舒尼替尼相關(guān)藥物的專利發(fā)展受到市場變化的影響。2006年舒尼替尼在美歐的批準上市刺激了藥物專利需求，使得申請量于2007年達到高峰，但2010～2014年專利申請人數(shù)量與專利申請量均已經(jīng)處于下降趨勢，技術(shù)發(fā)展可能進入了調(diào)整期。舒尼替尼藥物專利保護已經(jīng)廣泛地涉及化合物及其制備方法、組合物、制劑、用途、結(jié)構(gòu)改良的衍生物、類似物、中間體及其制備方法、不同鹽類以及晶體、與其他藥物聯(lián)用治療除腎癌外的其他疾病?？梢妼τ谑婺崽婺崴幬锏膶＠Ｗo已較全面，研發(fā)企業(yè)想要繼續(xù)創(chuàng)新研發(fā)介入空間已不大。②研發(fā)企業(yè)如果想對舒尼替尼類藥物繼續(xù)保護，可從化合物的不同鹽形式及其晶體、中間體制備和制劑等角度進行研發(fā)，但應(yīng)注意雖然一些在審專利尚未獲得授權(quán)，但也是潛在的專利壁壘。另外申請人還可繼續(xù)關(guān)注舒尼替尼基本專利到期日，以便從仿制藥的角度繼續(xù)進行深入研發(fā)和保護。③國內(nèi)企業(yè)應(yīng)向具有國際競爭力的制藥企業(yè)進行學(xué)習，重視自主研發(fā)能力，提高技術(shù)創(chuàng)新水平，發(fā)散新藥研發(fā)的思路，使得專利申請切入點新穎，保證較高的專利技術(shù)水平和專利申請質(zhì)量。另外在專利申請策略上，國內(nèi)企業(yè)的專利申請多是在發(fā)現(xiàn)藥物具有比較確定的市場前景開始的。這使得專利申請的速度慢于國外企業(yè)。國內(nèi)藥企應(yīng)該學(xué)習和借鑒，加大對新藥專利的關(guān)注力度，從化合物核心專利入手，提高研發(fā)質(zhì)量和速度，爭取早日進行研發(fā)和保護，搶占專利申請的先機，同時還應(yīng)注意從組合物以及用途、制劑等角度迅速申請外圍專利，從而獲得介入其市場的機會。

[1]朱孝芹，葉敏.多靶點酪氨酸激酶抑制藥舒尼替尼[J].中國新藥與臨床雜志，2007，26（6）：474-478.

[2]Rock EP，Goodman V，Jiang JX，et al.Food and Drug Administration and drug approval summary：sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma[J].Oncologist，2007，12（1）：107-113.

[3]Cabebe E，Wakelee H.Sunitinib：a newly approved smallmolecule inhibitor of angiogenesis[J].Drug Today（Barc），2006，42（6）：387-398.

[4]Goodman VL，Rock EP，DagherR，et al.Approval summary sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma[J].Clin Cancer Res，2007，13（5）：1367-1373.

[5]Motzer RJ，Michaelson MD，Redman BG，et al.Activity of SU11248 amultitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor in patients with metastatic renalcell carcinoma[J]. J Clin Oncol，2006，24（1）：16-24.

[6]丁震宇.舒尼替尼治療腎細胞癌的新進展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2010，15（5）：461-464.

[7]楊清杰，孫曉雁.舒尼替尼治療非小細胞肺癌的現(xiàn)狀[J].中國腫瘤臨床，2011，38（15）：923-926.

[8]李衛(wèi)東.舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的研究進展[J].藥品評價，2012，9（30）：44-46.

[9]張紅軍，張立建，劉杰.舒尼替尼單藥治療晚期三陰乳癌胸壁轉(zhuǎn)移的初步療效觀察[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2012，27（2）：123-124.

[10]范姍姍，戴紅，初玉平，等.舒尼替尼（Sunitinib）治療惡性黑色素瘤1例[C]//2009年首屆全國中西醫(yī)腫瘤博士及中青年醫(yī)師論壇，2009：331-333.

[11]羅玲清，程效，陳燕，等.舒尼替尼對白血病細胞K562作用及其分子機制研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2014，22（4）：965-970.

[12]郝言.2009-2011年住院藥房麻醉藥品使用情況分析[J].中國醫(yī)藥，2013，8（7）：1003-1005.

[13]田紅，肖桂芝，劉永貴.抗腫瘤藥物市場分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2013，28（3）：424-427.

Chinese patent analysis on Sunitinib

QIYueruOUYANGXueyuCHENHongxiaZHANGChaolei
Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office,State Intellectual Property Office,Beijing 100086,China

In this article,Chinese patent situation and major technologly barrier of sunitinib was statistically analyzed. Some useful competitive information is throughly analyzed,such as aspects of patent application quantity,applicants and technical topics and so on.Finally,from 2001 to 2014,patent application quantity of Sunitinib comes to a peak on 2007,but the quantity of patent application and applicants go into slow growth period from 2010 to 2014.The technical topics of Sunitinib involves compound,preparation method,composition,pharmaceutic preparation and so on.This suggests that Chinese patent of Sunitinib gets the comprehensive protection.If the related companies continue to receive patent protection about Sunitinib,the main research directions,such as methods for preparations of intermediate,pharmaceutic preparation,different pharmaceutically acceptable salt and its crystal are advised.

Sunitinib;Patent;Analysis;Early-warning

R971

A

1673-7210（2015）04（c）-0160-05

2015-01-06本文編輯：任念）