王志宏 ，齊 偉，譚 玲，封宇飛，胡 欣(北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京100730)

華法林為香豆素類口服抗凝血藥，其抗凝血作用機(jī)制為通過干擾肝臟合成依賴于維生素K 的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ，從而抑制血液凝固［1］。華法林在臨床上常用于防治血栓栓塞性疾病，如深靜脈血栓及肺栓塞，心肌梗死后并發(fā)血栓栓塞及房顫、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞等。華法林只需小劑量用藥即可達(dá)到抗凝血效果，其在臨床的應(yīng)用日益增多。但是由于其治療窗較窄，劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個體間有很大差異，與其他藥物的相互作用較為復(fù)雜，因此，臨床應(yīng)用華法林的過程中尤其應(yīng)注意給藥劑量、聯(lián)合用藥、血藥濃度監(jiān)測及患者用藥教育等［2］?，F(xiàn)對北京醫(yī)院(以下簡稱“我院”)老年患者使用華法林處方的用藥合理性進(jìn)行統(tǒng)計分析，探討臨床使用華法林存在的問題，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查詢我院醫(yī)院管理信息系統(tǒng)2013 年1621 張門診60 歲及以上患者使用華法林的處方信息，包括適應(yīng)證、給藥途徑、用法與用量、聯(lián)合用藥等。

1.2 方法

采用回顧性分析的方法，參照《美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會華法林治療指南》［3］、藥品說明書及有關(guān)文獻(xiàn)對處方用藥的合理性進(jìn)行評價與分析。

2 結(jié)果

2013 年我院門診患者使用華法林的處方共計2439 張，其中60 歲以上患者使用華法林的處方為1621 張，占華法林總處方數(shù)的66.46%。在1621 張60 歲以上患者使用華法林的處方中，需要關(guān)注的問題處方有840 張，占51.82%。其中，有配伍禁忌或不良相互作用的問題最為突出，其次為聯(lián)合用藥不適宜、用法與用量不適宜，見表1。由于1 張?zhí)幏娇赡艽嬖诙嘤? 種的問題，因此合計問題處方數(shù)＞840 張，合計比例＞100%。影響華法林抗凝血作用的藥物在2013 年我院門診老年患者華法林處方中的分布見表2。

3 討論

3.1 處方中常見影響華法林作用的藥物

華法林主要是通過肝藥酶CYP 代謝，華法林存在2 種異構(gòu)體，分別為R 型與S 型，S 型是消旋華法林片劑的主要有效成分，其85%經(jīng)CYP2C9 代謝，R 型經(jīng)CYP1A2 和CYP3A4 代謝［4］。因此，能夠影響相關(guān)CYP 酶活性的藥物均有可能影響華法林的代謝，從而影響華法林的作用效果，導(dǎo)致出血傾向或血栓栓塞的危險升高。與華法林競爭結(jié)合血漿蛋白也是藥物影響華法林作用的途徑之一，華法林與血漿蛋白(主要是白蛋白)的結(jié)合率高達(dá)98% ～99%［5］。因此，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，可以競爭性地抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合，從而使血漿游離華法林增加，使抗凝血作用增強(qiáng)。

表1 2013 年我院門診老年患者華法林處方不合理用藥情況Tab 1 Irrational use of warfarin in elder outpatients of our hospital in 2013

表2 影響華法林抗凝血作用的藥物在2013 年我院門診老年患者華法林處方中的分布Tab 2 Drugs affecting the anticoagulant effect of warfarin in warfarin prescriptions for elder outpatients in our hospital in 2013

3.1.1 處方中常見影響華法林作用的化學(xué)藥品:(1)常見的可增強(qiáng)華法林作用的化學(xué)藥品有地高辛、胺碘酮、二甲雙胍、他汀類等。使華法林抗凝血作用增強(qiáng)的藥物是導(dǎo)致出血的主要因素，國外報道出血發(fā)生率可達(dá)7.9%，國內(nèi)報道高達(dá)9.2%［6-7］。因此，華法林在與可增強(qiáng)其抗凝血作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)并密切關(guān)注出血體征，防止出血發(fā)生。以胺碘酮為例，Jason 等［6］所做的一項對接受華法林抗凝血治療并同時使用胺碘酮的老年患者的回顧性研究結(jié)果表明，此種聯(lián)合用藥可使老年人的出血風(fēng)險增加2 倍以上，同時相關(guān)的致死率也會上升。老年人在接受華法林治療時更應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，同時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。(2)處方中比較常見的可減弱華法林抗凝作用的化學(xué)藥品有卡馬西平、丙戊酸鈉、安體舒通和維生素C 等。華法林的抗凝作用減弱是導(dǎo)致血栓栓塞發(fā)生的重要危險因素，該事件的發(fā)生率可達(dá)4.2%。血栓栓塞很少引起致命的危險，但卻是機(jī)械換瓣置換術(shù)后遠(yuǎn)期致死、致殘的主要原因［6］。

3.1.2 處方中常見影響華法林作用的中藥:中草藥成分復(fù)雜，藥物之間發(fā)生相互作用的概率更高，一旦發(fā)生不良相互作用將大大增加患者出血或血栓栓塞的危險。含有丹參、當(dāng)歸、銀杏提取物等成分的藥物會對華法林的抗凝血作用產(chǎn)生增強(qiáng)效果，含有人參、貫葉連翹等成分的藥物會使華法林的抗凝作用減弱。(1)本研究結(jié)果顯示，有133 張?zhí)幏铰?lián)合開具了含有丹參成分的中成藥。丹參可與華法林競爭結(jié)合血漿蛋白，使血液中游離的華法林增多;丹參素可中度抑制CYP2C9，丹參酮Ⅰ、丹參酮Ⅱ可抑制CYP1A2，通過以上途徑可以使華法林的吸收速率增加、表觀分布容積和清除半衰期下降，峰濃度和達(dá)峰時間增加，抗凝血作用增強(qiáng)［8］。(2)39 張?zhí)幏铰?lián)合開具了含有銀杏成分的中成藥。銀杏有促進(jìn)血液循環(huán)的作用，可通過抑制血小板激活因子而降低血小板聚集的活性，與華法林合用能增加出血的危險性，不建議銀杏與華法林合用。有文獻(xiàn)報道，1 例老年女性患者服用銀杏2 個月，同時又接受華法林抗凝血治療，5 d 后發(fā)生腦出血。(3)有62 張?zhí)幏铰?lián)合開具了含有當(dāng)歸成分的中成藥。當(dāng)歸中含有許多香豆素衍生物和活性成分，可與華法林產(chǎn)生協(xié)同作用，可增強(qiáng)抗凝血效果，使INR 值與凝血酶原時間(PT)升高［5，9］。(4)有100 張?zhí)幏铰?lián)合開具了含有人參成分的中成藥。人參的主要成分人參皂苷可誘導(dǎo)肝藥酶CYP 系統(tǒng)，促進(jìn)華法林代謝，減弱其抗凝血作用［10］。當(dāng)人參和華法林合用時，PT 和INR 值均顯著下降，因此，當(dāng)需要同時應(yīng)用人參時建議增加華法林的劑量。

3.2 聯(lián)合用藥不適宜

同樣具有抗血栓作用的阿司匹林、氯吡格雷等藥物與華法林聯(lián)合應(yīng)用時，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。贠文博等［11］基于美國食品藥品監(jiān)督管理局自發(fā)呈報系統(tǒng)/不良反應(yīng)報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫對比評價了阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合華法林治療時發(fā)生出血的差異，結(jié)果顯示，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時的出血率為20.80%，單用華法林的出血率為22.30%，對照組的出血率為7.23%;2 種用藥情況下，患者出血率隨著年齡段的升高而增加。因此，老年患者在使用華法林的時若需合用阿司匹林、氯吡格雷，更應(yīng)謹(jǐn)慎考慮聯(lián)合用藥的合理性，同時監(jiān)測INR、PT 及出血體征，防止出血發(fā)生。

3.3 用法、用量不適宜

華法林S 構(gòu)型的血漿清除半衰期為18 ～35 h，R 構(gòu)型為20 ～70 h，因此，華法林1 日口服給藥1 次即可。部分處方中開具的用藥頻次為1 日2 次或1 日3 次，屬于用法、用量不適宜。

3.4 適應(yīng)證不適宜

主要表現(xiàn)為沒有應(yīng)用華法林的相關(guān)指征及適應(yīng)證，或診斷描述不全。華法林說明書中的適應(yīng)證為預(yù)防及治療深靜脈血栓及肺栓塞，預(yù)防心肌梗死后血栓栓塞并發(fā)癥(卒中或體循環(huán)栓塞)，預(yù)防心房顫動、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥(卒中或體循環(huán)栓塞)，部分開具華法林的處方缺乏上述疾病的診斷。

3.5 遴選的藥品不適宜

華法林的說明書明確指出的禁忌證有:妊娠、出血傾向(威勒布蘭德病、血發(fā)病、血小板減少癥及血小板功能病)、嚴(yán)重肝功能不全及肝硬化、未經(jīng)治療或不能控制的高血壓、近期顱內(nèi)出血、顱內(nèi)出血傾向如腦動脈瘤、有跌倒傾向、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼部手術(shù)、胃腸道或泌尿道出血傾向、憩室病或腫瘤傳染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液、癡呆、精神病、酗酒及其他情況;患者無法滿意地依從劑量指示及無法安全地進(jìn)行抗凝血治療、對華法林或任何本品片內(nèi)輔料過敏者。本研究結(jié)果顯示，遴選藥品不適宜的處方中診斷主要為結(jié)腸癌術(shù)后、消化性潰瘍出血、有嚴(yán)重胃腸道潰瘍出血史、慢性胃潰瘍伴出血、胃癌等，均為使用華法林的禁忌證。

綜上所述，華法林作為臨床血栓性疾病的重要治療藥物，有著不可替代的作用。但華法林的治療窗窄，可與其產(chǎn)生相互作用的藥物和食物較多，因此，在使用過程中應(yīng)關(guān)注用藥安全，在聯(lián)合用藥時更應(yīng)格外謹(jǐn)慎。患者在應(yīng)用華法林時，無論添加還是撤銷其他化學(xué)藥品或中藥，都應(yīng)密切監(jiān)測PT 和INR，以免因華法林的抗凝血作用受到影響而導(dǎo)致出血或血栓栓塞［3］。年齡是華法林導(dǎo)致出血的獨立危險因素之一，華法林引發(fā)出血的風(fēng)險隨著患者年齡的增加而上升［12］。因此，老年患者在使用華法林時更應(yīng)注意食物、藥物和疾病對其作用的影響，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，盡量保持飲食結(jié)構(gòu)平衡，不要盲目添加營養(yǎng)品，并定期監(jiān)測PT 值和INR 值。此外，妊娠期和哺乳期婦女禁用華法林。華法林治療的個體間差異較大，遺傳因素是導(dǎo)致個體差異的重要原因之一。CYP2C9 的基因多態(tài)性對華法林的代謝、劑量及抗凝血作用有著重要影響，編碼維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物(VKORC)的基因突變與華法林耐藥及藥效學(xué)差異有關(guān)，故建議使用本品的患者進(jìn)行相關(guān)基因(CYP2C9、VKORC1)的檢測［13-14］。

［1］ 付研，王旭東，袁小麗，等.2003 年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會華法林治療指南概要(1)［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2003，5(5):380-383.

［2］ 孫藝紅.華法林的臨床應(yīng)用與監(jiān)測［J］. 中國實用內(nèi)科雜志，2007，27(9):657-660.

［3］ Hirsh J，F(xiàn)uster V，Ansell J，et al. American Heart Association /American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41(9):1633-1652.

［4］ 張雅，張亞同，紀(jì)立偉，等.1 例急性心功能不全緩解患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2013，10(2):94-96.

［5］ 張海英，張斌，李玉珍. 華法林的相互作用及其安全應(yīng)用［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9(2):112-116.

［6］ Lam J，Gomes T，Juurlink DN，et al.Hospitalization for hemorrhage among warfarin recipients prescribed amiodarone［J］. Am J Cardiol，2013，112(3):420-423.

［7］ 陳麗，王慧媛，趙志剛，等.我院門診應(yīng)用華法林處方分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(11):618-620.

［8］ 陳成，唐靖一.中藥影響華法林作用的研究進(jìn)展［J］.吉林中醫(yī)藥，2012，32(8):855-859.

［9］ 張彥麗，王景紅，顧媛媛，等.華法林與中草藥的相互作用［J］.中國藥物警戒，2011，8(1):41-45.

［10］ 劉治軍，劉瑤，傅得興. 臨床常見的草藥與化學(xué)藥相互作用［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(9):1287-1290.

［11］ 贠文博，蔣朋利，吳晶，等.阿司匹林與氯吡格雷關(guān)聯(lián)使用與華法林治療發(fā)生出血的比較研究［J］. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，18(11):1251-1259.

［12］ 賈媛.華法林與塞來昔布、辛伐他汀合用致血尿1 例［J］. 臨床藥物治療雜志，2009，7(4):58-60.

［13］ 鄭策，梅丹.影響華法林抗凝血作用的有關(guān)因素［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9(4):256-261.

［14］ 王永，許金國，萬鎮(zhèn)，等. 綜合CYP2C9、VKORC1 基因型和INR值建立華法林個體化劑量公式［J］.臨床合理用藥雜志，2014，7(1):112-113.