張敏娟焦成嚴(yán)降雨李靜殷敏程雷

慢性間歇性缺氧狀態(tài)舌下神經(jīng)核5-HT及5-HT 2A受體的變化*

張敏娟1焦成1嚴(yán)降雨1李靜1殷敏1程雷1

目的觀察慢性間歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia,CIH）大鼠舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞的形態(tài)變化，及其相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT及5-HT 2A受體和C-fos表達(dá)量的變化。方法將12只雄性Sprague Dawley（SD）大鼠（8周齡，體重180～200 g）隨機(jī)均分為CIH組和常氧對(duì)照組。CIH組低氧條件為艙內(nèi)氧濃度在5%-21%之間循環(huán)，對(duì)照組氧濃度維持在21%。5周后觀察舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞的形態(tài)改變、舌下神經(jīng)核神經(jīng)遞質(zhì)5-HT及5-HT 2A受體和C-fos的表達(dá)量。結(jié)果尼氏染色顯示CIH組尼氏小體崩解，細(xì)胞質(zhì)著色變淺。免疫組化顯示CIH組5-HT、5-HT 2A受體和C-fos的表達(dá)量均高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論CIH導(dǎo)致5-HT及其結(jié)合位點(diǎn)5-HT 2A受體表達(dá)上調(diào)，使得舌下神經(jīng)核對(duì)頦舌肌支配加強(qiáng)，頦舌肌活性增高，從而在清醒狀態(tài)下維持咽腔開(kāi)放。

阻塞性睡眠呼吸暫停；慢性間歇性缺氧；5-HT；5-HT 2A受體

阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）是以夜間反復(fù)發(fā)生上氣道狹窄或塌陷為特征，導(dǎo)致上氣道通氣量減少或呼吸暫停、血氧飽和度下降和睡眠片段化[1-3]。在覺(jué)醒狀態(tài)下,通過(guò)磁共振成像技術(shù)以及纖維喉鏡檢查結(jié)合Müller檢查法發(fā)現(xiàn),與正常人相比OSA患者的腭咽、舌咽橫截面積相對(duì)較小，狹窄平面主要位于軟腭后區(qū)以及舌后區(qū)[4,5]。由于咽部主要由肌肉和結(jié)締組織組成,缺少足夠的骨性結(jié)構(gòu)支撐，這部分氣道的開(kāi)放主要依賴咽部擴(kuò)張肌的收縮,尤其是頦舌肌。頦舌肌是上氣道中最大的也是最主要的擴(kuò)張肌，對(duì)OSA患者維持上氣道開(kāi)放起著重要作用[4]。

有研究證實(shí)在清醒狀態(tài)下，OSA患者與健康正常人相比產(chǎn)生更高的上氣道擴(kuò)張肌活性[3,6,7]。Saboisky等[8]比較了OSAHS患者與正常人覺(jué)醒時(shí)頦舌肌的肌電活動(dòng),發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的頦舌肌運(yùn)動(dòng)單位的動(dòng)作電位區(qū)域較正常人大,維持時(shí)間也更久,得出OSAHS患者在覺(jué)醒狀態(tài)時(shí)的確存在增大的頦舌肌肌肉活性，而且指出舌下神經(jīng)核對(duì)頦舌肌的神經(jīng)支配可能發(fā)生了改變。在睡眠呼吸暫?；颊咧校W舌肌電活性的增高被認(rèn)為是上氣道解剖性狹窄狀態(tài)的代償機(jī)制，用來(lái)維持上氣道的開(kāi)放[1,9]。而在睡眠時(shí)頦舌肌活性的的喪失是OSA患者上氣道塌陷進(jìn)展過(guò)程中的主要因素[1,10]。那么為什么OSA患者在清醒狀態(tài)下上氣道肌肉的活動(dòng)性會(huì)升高，答案還不是很明確。如果頦舌肌的活性下降，那么將導(dǎo)致咽腔狹窄，咽腔狹窄會(huì)導(dǎo)致上呼吸道狹窄，則最終會(huì)導(dǎo)致OSA。解剖學(xué)顯示頦舌肌主要由舌下神經(jīng)核發(fā)出的傳出纖維舌下神經(jīng)（hypoglossal nerve）支配，舌下神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核的興奮會(huì)使頦舌肌收縮而開(kāi)放咽腔。同時(shí)有研究證實(shí)5-HT能興奮舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核[11,12]，增強(qiáng)舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核對(duì)頦舌肌的支配而使頦舌肌活動(dòng)性增加，5-HT對(duì)舌下神經(jīng)核的支配具有狀態(tài)依賴性，覺(jué)醒時(shí)活性最高，非快動(dòng)眼睡眠期活性居中，在快動(dòng)眼睡眠期活性最小甚至缺失[13,14]。慢性間歇性低氧（CIH）是OSA的主要病理生理特征[15]。在CIH動(dòng)物模型中，動(dòng)物出現(xiàn)了OSA患者典型癥狀以及動(dòng)脈高血壓、代謝紊亂、警覺(jué)性下降和認(rèn)知功能損害。在本次實(shí)驗(yàn)中，我們檢測(cè)在CIH后，清醒大鼠舌下神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核興奮性神經(jīng)遞質(zhì)5-HT及其相關(guān)物質(zhì)變化，探討代償性上呼吸道擴(kuò)張肌活性增加的可能中樞神經(jīng)肌肉機(jī)制。

材料和方法

1 動(dòng)物和造模

12只清潔級(jí)健康成年雄性 Sprague Dawley（SD）大鼠（8周齡，體重180～200g），由江蘇省動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，采用隨機(jī)數(shù)字法均分為間歇性低氧組（CIH組）和常氧對(duì)照組（Control組）。每天8:30至16:30將CIH組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物置于低氧艙中飼養(yǎng)， 循環(huán)交替給予氮?dú)夂蛪嚎s空氣，同時(shí)用測(cè)氧儀檢測(cè)艙內(nèi)氧體積分?jǐn)?shù)變化。每一循環(huán)120s：前60s給予氮?dú)?，使艙?nèi)氧體積分?jǐn)?shù)逐漸降至5%，接著60s給予壓縮空氣，使艙內(nèi)氧體積分?jǐn)?shù)逐漸恢復(fù)至21%，保證艙內(nèi)氧濃度在5%～21%之間循環(huán)。對(duì)照組在常壓、大氣環(huán)境培養(yǎng)艙中飼養(yǎng)，艙內(nèi)氧體積分?jǐn)?shù)維持在21%。實(shí)驗(yàn)結(jié)束將動(dòng)物取出，送入常規(guī)飼養(yǎng)箱中，自由進(jìn)食、水，生活環(huán)境及飼養(yǎng)條件相同。每天實(shí)驗(yàn)8小時(shí)，持續(xù)35天。本實(shí)驗(yàn)方案由南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 實(shí)驗(yàn)取材和標(biāo)本保存

造模結(jié)束后，兩組動(dòng)物在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)以2%戊巴比妥鈉（4mg/100g）麻醉后固定于手術(shù)木板上，置于解剖盤(pán)中，暴露胸腔并游離出心臟，灌流針經(jīng)左心室插入升主動(dòng)脈，剪開(kāi)右心房，先用生理鹽水（37℃）快速灌注5min（60ml）左右以移除血液，直到肝臟發(fā)白（防止殘留的血液導(dǎo)致非特異性染色）。然后用4%多聚甲醛(pH7.4)（4℃）400ml－500ml灌注固定，直到動(dòng)物的肝臟發(fā)硬，尾巴僵直，完成灌注。動(dòng)物放置4度冰箱保存2小時(shí)，然后取腦干延髓部，繼續(xù)保存在4%多聚甲醛中4度冰箱過(guò)夜（不要超過(guò)24h），第二天轉(zhuǎn)移至20%蔗糖脫水至沉底，再轉(zhuǎn)移至30%蔗糖脫水至沉底，然后做病理實(shí)驗(yàn)。

3 病理實(shí)驗(yàn)

3.1 尼氏染色

4 %多聚甲醛固定24小時(shí)的腦干在自動(dòng)脫水機(jī)脫水后，行石蠟包埋（將腦干橫斷面朝下放入蠟?zāi)Ｖ?，使之與模具底平齊）。然后行常規(guī)石蠟切片，將腦干切為 4μm厚的橫斷面。根據(jù) Paxinos and Watson圖譜選取舌下神經(jīng)核所在的橫斷面。將切好的片子按順序標(biāo)記好，放入60℃烘箱中烘烤2小時(shí)，以防脫片。尼氏染色前再在60℃烘箱中烘片30min，立即將切片放入二甲苯Ⅰ、Ⅱ脫蠟各10min，然后放入無(wú)水乙醇、95%酒精Ⅰ、95%酒精Ⅱ、80%酒精、70%酒精中各5min，再放入蒸餾水中5min。切片放入硫堇染色液30min，用蒸餾水漂去浮色。切片再放入70%酒精30s，再置于無(wú)水乙醇Ⅰ、Ⅱ各3-5 min，再次將切片放入二甲苯Ⅰ、Ⅱ中各3-5 min，然后使用中性樹(shù)膠封片。最后在顯微鏡下觀察，留片。

3.2 免疫組織化學(xué)

腦干經(jīng)蔗糖脫水沉底后，-80℃速凍，在冰凍切片機(jī)中將腦干切成30μm厚的橫斷面，根據(jù)Paxinos and Watson圖譜，以腦干背側(cè)“閂”為界，向上、向下分別連續(xù)切取30μm厚的腦片各6張（A-P Level：距離前囟為-4.50mm至-4.86mm），每一只大鼠共留取腦片12張，按順序標(biāo)記好。1、4、7、10號(hào)腦片用于c-fos免疫組織化學(xué)，2、5、8、11號(hào)腦片用于5-HT 2A受體免疫組化，剩余的3、6、9、12號(hào)腦片用于5-HT免疫組化。為減少實(shí)驗(yàn)誤差，CIH組和對(duì)照組配對(duì)同時(shí)染色。嚴(yán)格按照SP法進(jìn)行染色。一抗4℃下孵育24h，用相同稀釋比的PBS替代一抗作陰性對(duì)照，DAB溶液顯色，鏡下觀察陽(yáng)性物質(zhì)呈深棕色。最后采用IPP圖像分析系統(tǒng)分析其平均光密度值（平均光密度值=累積光密度/面積），陽(yáng)性細(xì)胞免疫反應(yīng)性的強(qiáng)弱采用相對(duì)值累積光密度（integrated option density，IOD）表示。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t-test。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 對(duì)照組和CIH組舌下神經(jīng)核尼氏染色結(jié)果比較（圖1）

CIH組舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與對(duì)照組相比，神經(jīng)元出現(xiàn)尼氏體崩解，細(xì)胞質(zhì)淡染。

2 5-HT免疫組化結(jié)果比較（圖2）

CIH組舌下神經(jīng)核腹側(cè)5-HT陽(yáng)性末端數(shù)量為：337±71，背側(cè)為：214±53，對(duì)照組舌下神經(jīng)核腹側(cè)5-HT陽(yáng)性末端數(shù)量為：160±47，背側(cè)為：104± 23。慢性間歇性低氧組腹側(cè)、背側(cè)5-HT陽(yáng)性末端數(shù)量分別與對(duì)照組相比均顯著升高（P<0.05），CIH組和對(duì)照組各自腹側(cè)與背側(cè)相比，腹側(cè)高于背側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 5-HT 2A受體免疫組化結(jié)果比較（圖3）

慢性間歇性低氧組舌下神經(jīng)核腹側(cè)5-HT 2A受體平均光密度與對(duì)照組相比顯著升高（P<0.05），CIH組背側(cè)5-HT 2A受體平均光密度與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

4 C-fos免疫組化結(jié)果（圖4）

CIH組舌下神經(jīng)核腹側(cè)、背側(cè)C-fos表達(dá)量均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

圖 舌下神經(jīng)核尼氏染色結(jié)果的比較

圖2 5-HT免疫組化結(jié)果

圖3 5-HT 2A受體免疫組化結(jié)果比較

圖4 C-fos免疫組化染色結(jié)果

討論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與健康動(dòng)物相比慢性間歇性低氧動(dòng)物舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)尼氏體崩解，細(xì)胞質(zhì)淡染現(xiàn)象。免疫組化研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組動(dòng)物比較，在CIH動(dòng)物中，作用于舌下神經(jīng)核的5-HT陽(yáng)性末端及其5-HT 2A受體以及C-fos表達(dá)均增高。

尼氏體主要由平行排列的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核糖體組成，主要功能是合成蛋白質(zhì)，供神經(jīng)活動(dòng)時(shí)所需，軸突端的蛋白質(zhì)大都來(lái)自胞體的尼氏體。神經(jīng)元在興奮傳導(dǎo)過(guò)程中，不斷消耗某些蛋白質(zhì)物質(zhì)，尼氏體可合成新的蛋白質(zhì)以補(bǔ)充這種消耗。尼氏體崩解，胞質(zhì)淡染，提示慢性間歇性低氧導(dǎo)致舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷，可能導(dǎo)致舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元活性下降，致使舌下神經(jīng)對(duì)頦舌肌的支配減弱，進(jìn)而咽腔進(jìn)一步狹窄，缺氧加重，形成惡性循環(huán)。在實(shí)驗(yàn)中我們還發(fā)現(xiàn)CIH組動(dòng)物舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元C-fos的表達(dá)量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。間歇低氧后C-fos被激活，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織對(duì)損傷刺激的信號(hào)傳導(dǎo)及應(yīng)答[16]，目前C-fos基因的表達(dá)情況已作為受損神經(jīng)細(xì)胞活性及反應(yīng)性的標(biāo)記物之一[17]。這間接地反映慢性間歇性低氧大鼠舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞活性增強(qiáng)。這與尼氏染色得出的結(jié)果相反。猜測(cè)這可能與低氧程度、低氧持續(xù)時(shí)間有關(guān)，可能是機(jī)體在一定程度缺氧條件下，部分細(xì)胞受到損傷，細(xì)胞功能下降，但還未完全損傷的細(xì)胞代償性功能加強(qiáng)，活性增高。

舌下神經(jīng)核是由支配舌肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元胞體集合而成背、腹方向的兩大縱列細(xì)胞柱,可分為背側(cè)組和腹側(cè)組。背側(cè)組發(fā)出的軸突經(jīng)舌下神經(jīng)的外側(cè)支而支配縮舌肌；腹側(cè)組發(fā)出的軸突經(jīng)舌下神經(jīng)內(nèi)側(cè)支而支配伸舌肌，主要為頦舌肌。有研究發(fā)現(xiàn)OSA患者睡眠時(shí)頦舌肌活動(dòng)下降較正常人更明顯，而在覺(jué)醒時(shí)OSA患者頦舌肌活性明顯高于正常人。研究證實(shí)5-羥色胺能神經(jīng)通過(guò)與舌下神經(jīng)元的5-HT受體結(jié)合，增強(qiáng)上呼吸道擴(kuò)張肌收縮功能。當(dāng)5-羥色胺能神經(jīng)元激活時(shí)可引起頦舌肌收縮，上呼吸道擴(kuò)張，而當(dāng)5-羥色胺能神經(jīng)元受抑制時(shí)，上呼吸道擴(kuò)張度減小。在睡眠過(guò)程中5-羥色胺能神經(jīng)元功能減弱，5-HT傳遞減少，對(duì)舌下神經(jīng)元的驅(qū)動(dòng)減少，從而舌下神經(jīng)向頦舌肌發(fā)放電活動(dòng)減少，最終導(dǎo)致頦舌肌收縮降低，進(jìn)而引起上氣道阻塞。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)慢性間歇性低氧大鼠腹側(cè)舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的5-HT陽(yáng)性末端表達(dá)量顯著高于正常對(duì)照組大鼠腹側(cè)表達(dá)量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)CIH組大鼠背側(cè)舌下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的5-HT陽(yáng)性末端表達(dá)量也高于正常對(duì)照組大鼠其背側(cè)表達(dá)量。提示慢性間歇性低氧導(dǎo)致5-HT能細(xì)胞對(duì)舌下神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核的腹側(cè)、背側(cè)核團(tuán)興奮性支配增強(qiáng)了。與此同時(shí)，CIH組大鼠舌下神經(jīng)核腹側(cè)神經(jīng)元細(xì)胞表面5-HT 2A受體表達(dá)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CIH組大鼠而背側(cè)舌下神經(jīng)元細(xì)胞表面5-HT 2A受體表達(dá)與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。說(shuō)明CIH組大鼠通過(guò)5-HT作用于興奮性受體-5-HT 2A受體，使得舌下神經(jīng)核腹側(cè)神經(jīng)元細(xì)胞興奮性增高，舌下神經(jīng)對(duì)頦舌肌發(fā)放的電活性增高，頦舌肌活性增強(qiáng)，進(jìn)而引起上氣道開(kāi)放。這可能是一種機(jī)體為適應(yīng)上氣道解剖性狹窄的代償機(jī)制。

總的來(lái)說(shuō)，本研究提示慢性間歇性缺氧致使5-HT能神經(jīng)元對(duì)舌下神經(jīng)核的支配加強(qiáng)，從而導(dǎo)致OSA患者在覺(jué)醒狀態(tài)下上氣道頦舌肌活性較正常人高，以此適應(yīng)上氣道的解剖性狹窄。

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（收稿:2014-04-25 修回：2014-08-15）

The changes on density of serotonin terminals and receptors in hypoglossal motor nucleus under chronic intermittent hypoxia

ZHANG Minjuan,JIAO Cheng,YAN Jiangyu,LI Jing,YIN Min,CHENG Lei
Department of Otorhinolaryngology,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu, 210029,China

ObjectiveTo study CIH-induced damage on neurochemical markers of 5-HT,5-HT receptors and c-fos protein of hypoglossal nucleus in rat and the morphological changes of motoneurons of the hypoglossal.MethodsAdult male Sprague-Dawley (SD)rats(n=12)were randomly and meanly divided into two groups(the CIH group and the control group).The rats of CIH group were fed in low oxygen cabins(60s/N2,the fraction of oxygen volume reduced to 5%under hypoxia;and 60s/air alternately,the fraction of oxygen volume increased to 21%;between 8:30~16:30 each day)for 35 days.The control group was fed in atmospheric environment cabins.We study the morphology of hypoglossal nucleus by Nissal stain and the expression of c-fos protein,5-HT and receptors were detected by immunohistochemical method.ResultsNeurons in the hypoglossal nucleus of the CIH group became swollen,and Nissal bodies had collapsed and were stained lightly.The relative quantity of c-fos protein and neurochemical markers of 5-HT and receptors in CIH groups were significantly higher than that of the control group(P<0.05).ConclusionCIH-induced excessive expression of neurochemical markers of 5-HT and receptors in hypoglossal nucleus result in hypoglossal nerves activity raised and then led to genioglossus electroactive?increased.It is may play an important role in maintaining open pharyngeal in OSA patients.

Obstructive sleep apnea;Chronic intermittent hypoxia;5-HT;5-HT 2A

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.02.003

江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程（JX10231801）；江蘇省人民醫(yī)院創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（IRT-016）

1 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（南京，210029）

殷敏，副教授. Email:simisodo@hotmail.com