羅文蘋 莫玉珍 李桂生

宮頸癌在發(fā)展中國家婦女是最常見的惡性腫瘤，薈萃分析已證實(shí)中晚期宮頸同步放化療優(yōu)于單純放療，提高了生存率、降低了30%～50%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，確立了以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療成為中晚期宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式［1］?；熕幬锩绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦順鉑單藥，但由于順鉑的胃腸道反應(yīng)及腎毒性，本研究嘗試使用奈達(dá)鉑代替順鉑用于宮頸癌的同期化療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院柳州市工人醫(yī)院2010年1月～2012年1月收治的203例采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同期化療的局部晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，根據(jù)2009年修訂后FIGO宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)，為ⅠB 2～I(xiàn)Va期。所有患者ECOG評分0～1，治療前所有患者血常規(guī)、肝腎功能等相關(guān)檢查均正常，無放化療禁忌證。2組患者基線情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

1.2 放療設(shè)計(jì) 患者CT模擬定位前1 h排空膀胱，分2次口服20%泛影葡胺20 mL加500 mL水，使小腸顯影并充盈膀胱。以后每次放療前均按同樣方法充盈膀胱。熱塑體膜外固定，按照頭尾方向進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描，范圍為第3腰椎上緣水平至坐骨結(jié)節(jié)下3 cm，層厚5 mm。掃描結(jié)束后將圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳送至Oncentra放療計(jì)劃系統(tǒng)。按照ICRU報(bào)告相關(guān)要求勾畫靶區(qū)。大體腫瘤靶區(qū)(gross target volume，GTV)包括宮頸原發(fā)病灶和盆腔短徑≥1.0 cm淋巴結(jié)（GTVnd），臨床腫瘤靶區(qū)(clinical target volume，CTV)包括 GTV 和宮頸、宮體、宮旁、陰道、骼總、骼內(nèi)、骼外、骶前淋巴引流區(qū)。在CTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)5 mm為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。同時(shí)分別勾畫直腸、膀胱和股骨頭、小腸等周圍正常危及器官。所有計(jì)劃均采用Oncentra計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行逆向調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃，外照射總處方劑量：PGTVnd 60.2 Gy/28次，2.15 Gy/次；PGTV 54.04 Gy/28次，1.93 Gy/次；PTV 50.12 Gy/28次，1.79 Gy/次；每天 1次，每周5次。危及器官劑量限定為：直腸V 40≤45%、膀胱V 40≤50%、小腸V 40≤30%、股骨頭V 45≤5%[2]。在外照射15次后開始行腔內(nèi)后裝治療，“A”點(diǎn)劑量36 Gy/6次，6.0 Gy/次，外照射期間每周1次，外照射結(jié)束后每周2次。

表1 2組患者基線情況比較

1.3 同期化療方案 放療期間予順鉑單藥（30～40 mg/m2·周）或奈達(dá)鉑單藥[30～40 mg/(m2·周)]靜脈滴注，化療時(shí)間選擇在周六進(jìn)行，所有患者放療期間共化療4～6次。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者治療前、治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束3、6、12個(gè)月進(jìn)行腹盆腔CT、MR或PET/CT檢查進(jìn)行療效評價(jià)；頸部、鎖骨上區(qū)常規(guī)行彩超檢查，胸部行胸片或CT檢查，發(fā)生放射性直腸炎或膀胱出血患者行腸鏡、膀胱鏡檢查。近期療效采用REIST實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。急性放射性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RTOG急性放射反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，晚期放射性損傷評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RTOG/EORTC晚期放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)。放療期間和結(jié)束6個(gè)月以內(nèi)發(fā)生的直腸、膀胱反應(yīng)定義為急性放射反應(yīng)。放療結(jié)束6～12個(gè)月以后持續(xù)存在的直腸、膀胱損傷定義為晚期放射損傷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對本組研究的數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。生存資料用Kaplan-Meier法，其顯著性檢驗(yàn)用Logrank檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有患者均完成放化療計(jì)劃和隨訪，中位隨訪時(shí)間為13.3個(gè)月（12～14個(gè)月）。有14例患者調(diào)整放療計(jì)劃時(shí)腫瘤體積縮小超過50%。所有患者均按計(jì)劃完成隨訪，無失訪患者。

2.2 腫瘤控制情況 放化療結(jié)束時(shí)2組患者CR+PR均為100%。隨訪2年D組有6例（5.1%）出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)，N組有7例（8.1%）出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D組有17例（14.5%）出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（其中4例合并腫瘤局部復(fù)發(fā)），轉(zhuǎn)移部位分別為肺8例，骨2例，腹膜后淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移2例，鎖骨上淋巴結(jié)1例，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移4例；N組有15例（17.4%）出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（其中2例合并腫瘤局部復(fù)發(fā)），轉(zhuǎn)移部位分別為肺6例，骨1例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，鎖骨上區(qū)、縱隔和腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移5例，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D組2年生存率90.6%(106/117)，N組2年生存率88.4%(76/86)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 毒副反應(yīng) 放療期間D組因毒副反應(yīng)導(dǎo)致放療中斷≥7 d的患者有3例（2.6%），原因?yàn)榱＜?xì)胞減少性發(fā)熱；另有10例患者因出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)導(dǎo)致放療中斷3～5 d；有9例患者出現(xiàn)暫時(shí)性腎功能損害，經(jīng)對癥治療后未影響放療。N組患者有11例（12.8%）患者因毒副反應(yīng)導(dǎo)致放療中斷≥7 d，其中1例為嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，8例為嚴(yán)重骨髓抑制和/或粒細(xì)胞減少性發(fā)熱導(dǎo)致放療中斷1周以上，2例為尿路感染導(dǎo)致放療中斷7～14 d，1例為肺部感染導(dǎo)致放療中斷9 d；另有3例出現(xiàn)腎功能異常，但未導(dǎo)致放療中斷。因骨髓抑制和骨髓抑制相關(guān)性感染導(dǎo)致放療中斷超過7 d以上2組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。因胃腸道反應(yīng)和腎功能損害導(dǎo)致放療中斷超過1周以上2組無差異。放療期間2組患者各有2例患者發(fā)生2級放射性直腸炎，經(jīng)治療后癥狀緩解。放療后2年D組有5例（4.3%）出現(xiàn)晚期放射損傷，均為放射性直腸炎，其中1級3例，2級1例，3級1例；N組有6例（7.0%）出現(xiàn)出現(xiàn)晚期放射損傷，其中4例為放射性直腸炎（1級2例，2級1例，3級1例），2例為放射性膀胱炎（1、2級各1例），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組均無治療相關(guān)死亡。

3 討論

Green等[3]薈萃分析顯示，同步放化療可明顯提高宮頸癌總生存率和腫瘤無進(jìn)展生存率，且顯著降低局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)Meta分析顯示順鉑、奈達(dá)鉑及紫杉醇藥物療效相當(dāng)[4]。近年的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南均將順鉑作為局部晚期宮頸癌同步放化療的1類證據(jù)予以推薦。在臨床上，由于順鉑的胃腸道反應(yīng)和腎毒性發(fā)生率較高，曾有學(xué)者嘗試使用奈達(dá)鉑替代順鉑用于同步放化治療宮頸癌，并且取得了一定的療效[5-7]。奈達(dá)鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥物，它水溶性高，對各種動物腫瘤都顯示了較好的效果，動物的腎毒性、消化器官毒性較低[8]。本研究中，雖然2組局部控制率及2年生存率均無差別，但奈達(dá)鉑組嚴(yán)重骨髓抑制發(fā)生率顯著高于順鉑組(P＜0.05)，奈達(dá)鉑組患者平均評化療周期數(shù)少于順鉑組，其主要原因是骨髓抑制及相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致奈達(dá)鉑化療無法按計(jì)劃進(jìn)行，提示骨髓抑制為奈達(dá)鉑主要限制性毒性。而順鉑組雖然胃腸道反應(yīng)及腎損害發(fā)生病例數(shù)高于奈達(dá)鉑組，但因胃腸道反應(yīng)和腎功能損害導(dǎo)致放療中斷超過1周以上2組無差別。同樣，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和晚期放射性直腸炎和放射性膀胱炎2組亦無差異。雖然奈達(dá)鉑用于局部晚期宮頸癌同步放化療其胃腸道反應(yīng)和腎損害發(fā)生率低于順鉑，但其血液學(xué)毒性明顯高于順鉑。提示在臨床上調(diào)強(qiáng)放射治療同期化療治療局部晚期宮頸癌時(shí)，順鉑仍是較佳選擇，對于奈達(dá)鉑則應(yīng)是選擇性地應(yīng)用，并且需嚴(yán)密檢測血象，提防嚴(yán)重骨髓功能抑制和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，保障放化療的順利實(shí)施。

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