劉小清 ，胡玉維，鐘華琴，劉 婕，龍凱欣，陸衛(wèi)萍，雷招寶#，楊彩霞，蔡鴻鈞(.廣州長(zhǎng)安醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 50630;.廣州長(zhǎng)安醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，廣東 廣州 50630)

地屈孕酮是從薯類植物中提取的天然孕激素，化學(xué)結(jié)構(gòu)與黃體酮十分相似，口服具有高度生物活性，幾乎只與孕酮受體結(jié)合而表現(xiàn)出高選擇性的孕激素作用。地屈孕酮片于2004 年4 月獲準(zhǔn)在我國(guó)上市，主要用于治療內(nèi)源性孕酮不足引起的疾病，如痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)周期不規(guī)則、功能失調(diào)性子宮出血、經(jīng)前期綜合征、孕激素缺乏所致先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)以及黃體不足所致的不孕癥等。國(guó)外報(bào)道，地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的繼續(xù)妊娠率或保胎成功率為82.5% ～87.5%［1］。

本文檢索萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、大醫(yī)醫(yī)學(xué)搜索、CHKD 期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間段為從2007 年至2015 年2 月15 日，篩選出地屈孕酮片單藥治療及其與其他藥物聯(lián)合治療先兆流產(chǎn)的臨床研究文獻(xiàn)，對(duì)地屈孕酮片治療先兆流產(chǎn)的臨床有效性與安全性進(jìn)行綜述。文獻(xiàn)中，地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的用法包括:(1)方法1:首劑40 mg，隨后10 mg，口服，每12 h 給藥1 次;(2)方法2:首劑40 mg，隨后10 mg，口服，每8 h 給藥1 次;(3)方法3:10 mg，口服，每12 h 給藥1 次;(4)方法4:10 mg，口服，每8 h 給藥1 次。均用藥至陰道流血停止、腹痛消失，或用藥至臨床癥狀消失3 ～7 d。

1 地屈孕酮單藥治療的臨床療效

1.1 與黃體酮注射液比較

5 篇文獻(xiàn)［3-7］比較了地屈孕酮片與黃體酮注射液的療效，其中4 篇［2-5］地屈孕酮的用藥為“方法1”、1 篇［6］為“方法2”，對(duì)照組給予黃體酮注射液20 mg、肌內(nèi)注射、1 日1 次，均用藥至出血的臨床癥狀消失或消失后1 周。個(gè)別研究中，患者還同時(shí)服用葉酸和維生素E 膠丸，并臥床休息。以B 超檢查見原始心管搏動(dòng)、腹痛消失及陰道流血停止、繼續(xù)妊娠為有效。結(jié)果顯示，地屈孕酮片的總有效率(繼續(xù)妊娠率)為82.5% ～91.7%，黃體酮注射液的總有效率為80.0% ～90.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 與黃體酮口服制劑比較

張菁云等［7］納入388 例先兆流產(chǎn)患者，觀察組患者按照“方法1”口服地屈孕酮片，對(duì)照組患者口服黃體酮膠囊0.1 g、1 日2 次，均連續(xù)用藥7 d。結(jié)果顯示，地屈孕酮組患者血清孕酮值、臨床癥狀緩解時(shí)間和保胎成功率(93.81%)均明顯高于黃體酮組(保胎成功率為82.98%)。張揚(yáng)等［8］納入208 例先兆流產(chǎn)患者，口服地屈孕酮組患者按“方法1”服藥(出血、腹痛與腰痛的臨床癥狀消失后停藥)，其總有效率和保胎成功率分別為94.2% 和90.4%，而口服黃體酮組分別為83.7% 和80.8%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但應(yīng)建波等［9］和孫紅麗等［10］分別在120 例先兆流產(chǎn)患者中比較了按“方法1”口服地屈孕酮片與黃體酮膠囊(膠丸，0.1 g、1 日2 次)的臨床療效，結(jié)果顯示，2 種方法的保胎成功率分別為86.5% ～90.0%和85.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.3 與絨促性素比較

地屈孕酮片與絨促性素治療先兆流產(chǎn)的對(duì)照研究不多?？聡?guó)女等［11］對(duì)253 例先兆流產(chǎn)患者的對(duì)照研究結(jié)果顯示，按“方法3”口服地屈孕酮片、絨促性素(2000 U、肌內(nèi)注射、1 日1 次)和未使用藥物的臥床休息組患者，其妊娠成功率分別為88.7%、90.4%和70.5%，地屈孕酮組與絨促性素組妊娠成功率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但2 組的妊娠成功率均明顯高于臥床休息組(P＜0.05)。

1.4 與保胎無憂片比較

地屈孕酮與中成藥直接比較的臨床研究也不多見。朱立新［12］納入132 例早期先兆流產(chǎn)患者，比較了在常規(guī)治療(臥床休息，禁性生活，口服維生素E 和葉酸;黃體功能不全者肌內(nèi)注射黃體酮20 mg 和絨促性素2 000 U、1 日1 次，直至陰道出血停止)的基礎(chǔ)上加服地屈孕酮片或保胎無憂片的效果。結(jié)果顯示，地屈孕酮片組(“方法1”)和保胎無憂片組(4 片、1 日2 次)的保胎成功率分別達(dá)90.9%和92.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2 地屈孕酮與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效

2.1 與黃體酮聯(lián)合應(yīng)用

趙一芳等［13］在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予對(duì)照組患者口服地屈孕酮片(“方法1”，臨床癥狀消失后停藥)，而觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再聯(lián)用黃體酮注射液(20 mg、肌內(nèi)注射、1 日1 次)。結(jié)果顯示，地屈孕酮片單藥治療組保胎成功率為77.78%，聯(lián)用黃體酮組的保胎成功率提高至93.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 與間苯三酚聯(lián)合應(yīng)用

間苯三酚是一種親肌性非阿托品非罌粟堿類純平滑肌解痙藥，只對(duì)痙攣的平滑肌產(chǎn)生作用，對(duì)正常平滑肌幾乎沒有作用，且沒有致畸和致癌作用，因此，被推薦用于治療先兆流產(chǎn)以舒緩子宮平滑?。?4］。國(guó)內(nèi)幾個(gè)臨床研究中，地屈孕酮片組患者按照“方法1”或“方法3”給藥，聯(lián)合用藥組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用間苯三酚注射液(80 mg +5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注、1 日1 次，臨床癥狀消失后停藥)，初步結(jié)果顯示，地屈孕酮片單藥治療組的繼續(xù)妊娠率為68.3% ～84.1%，聯(lián)合應(yīng)用間苯三酚注射液組的繼續(xù)妊娠率為91.6% ～95.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)［14-17］。

2.3 與絨促性素聯(lián)合應(yīng)用

黃紅英［18］對(duì)80 例先兆流產(chǎn)患者的研究結(jié)果顯示，地屈孕酮片(“方法3”)與絨促性素(2 000 U、肌內(nèi)注射、1 日1 次)聯(lián)合應(yīng)用至出血停止后1 周，患者保胎成功率為95%，而絨促性素與烯丙雌醇(10 mg、口服、1 日2 次)聯(lián)合應(yīng)用患者的保胎成功率為92.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。凌少云等［19］研究結(jié)果顯示，地屈孕酮片(“方法4”)與絨促性素(2 000 U、肌內(nèi)注射、隔日1 次)聯(lián)合應(yīng)用患者的繼續(xù)妊娠率為76.47%，另一組患者在此基礎(chǔ)上加用間苯三酚注射液(80 mg+5%葡萄糖注射液250 ml 靜脈滴注，每日總量≤200 mg)，其保胎成功率為91.18%，2 組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

2.4 與滋腎育胎丸聯(lián)合應(yīng)用

目前僅見2 篇地屈孕酮片與滋腎育胎丸聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究［20-21］。袁宏宇［20］納入80 例先兆流產(chǎn)患者，一組給予地屈孕酮片(“方法2”)與滋腎育胎丸(5 g、口服、1 日3 次，淡鹽水或蜂蜜水送服)聯(lián)合應(yīng)用至臨床癥狀消失，另一組給予黃體酮(40 mg、肌內(nèi)注射、1 日1 次)進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果顯示，黃體酮組患者的保胎成功率為81.08%，地屈孕酮片與滋腎育胎丸聯(lián)合治療組患者的保胎成功率為95.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。黃巧珍等［21］研究結(jié)果顯示，用藥至妊娠后3 個(gè)月停藥，黃體酮組患者的保胎成功率為87%，地屈孕酮片(按“方法2”服藥至臨床癥狀消失后3 d 后，改為“方法3”)與滋腎育胎丸(5 g、口服、1 日3 次)聯(lián)合治療組患者的保胎成功率92%，2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，可能與納入樣本量較少(僅49 例)有關(guān)。

2.5 與孕康口服液聯(lián)合應(yīng)用

米建鋒等［22］將68 例先兆流產(chǎn)患者分為2 組，聯(lián)合用藥組患者給予地屈孕酮片(“方法2”)與孕康口服液(20 ml、口服、1 日3 次)聯(lián)合應(yīng)用至陰道流血停止后1 周停藥，對(duì)照組患者給予黃體酮(20 mg、肌內(nèi)注射、1 日1 次)。結(jié)果顯示，黃體酮組患者的保胎成功率為76.47%，聯(lián)合用藥組患者的保胎成功率為94.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.6 與固腎安胎丸聯(lián)合應(yīng)用

張路贏等［23］將88 例早期先兆流產(chǎn)患者分為2 組，每組44 例。治療組患者按照“方法2”口服地屈孕酮片與固腎安胎丸(1 袋、口服、1 日3 次)，用藥至臨床癥狀消失(陰道流血停止、腹痛緩解或消失)，對(duì)照組患者給予黃體酮(20 mg、肌內(nèi)注射、1 日1 次，療程為2 周)。結(jié)果顯示，治療組患者的保胎成功率為93.2%，對(duì)照組則為75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.7 與補(bǔ)腎安胎類中藥聯(lián)合應(yīng)用

張陽等［24］將166 例先兆流產(chǎn)患者隨機(jī)分為3 組，分別為黃體酮組(20 mg、肌內(nèi)注射、1 日1 次)40 例、地屈孕酮片組(“方法2”)40 例、補(bǔ)腎安胎類中藥(菟絲子25 g，續(xù)斷、桑寄生、阿膠、黨參、杜仲、白術(shù)、白芍、炙甘草、黃芪、山茱萸、地榆炭各15 g)+地屈孕酮片組(“方法2”)86 例，均治療至出血停止。結(jié)果顯示，黃體酮組、地屈孕酮組、補(bǔ)腎安胎類中藥+地屈孕酮組患者的保胎成功率分別為75%、77.5%、89.53%，前2 組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但補(bǔ)腎安胎類中藥+地屈孕酮組與前2 組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。張麗娟等［25］在100 例先兆流產(chǎn)患者中比較了地屈孕酮片(“方法2”)和益氣補(bǔ)血、補(bǔ)腎安胎中藥+地屈孕酮片的治療效果，結(jié)果顯示，地屈孕酮片單藥治療組患者的總有效率為70.0%，聯(lián)合用藥組為96.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。張莉莉［26］在60 例先兆流產(chǎn)患者中比較了黃體酮和地屈孕酮片+益腎安胎類中藥的治療效果，結(jié)果顯示，黃體酮組患者的保胎成功率81.2%，地屈孕酮片+中藥治療組為92.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 安全性評(píng)價(jià)

3.1 國(guó)內(nèi)安全性評(píng)價(jià)

9 篇文獻(xiàn)［3-4，7-10，14，16-17］共納入842 例單獨(dú)使用地屈孕酮片的先兆流產(chǎn)患者，77 例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.14%，其中，惡心嘔吐29 例，胃腸不適25 例，頭痛20 例，皮疹(瘙癢)4 例，肝損害3 例，頭暈2 例，乳房脹痛1 例(有的患者同時(shí)出現(xiàn)數(shù)種不良反應(yīng))。地屈孕酮片的不良反應(yīng)與黃體酮口服制劑大致相似［3-9］，但明顯輕于黃體酮注射液(注射部位疼痛、硬結(jié)最為常見)。目前僅1 例新生兒出生后診斷為兔唇的報(bào)告［14］，但是否由地屈孕酮片所致尚不能肯定。

3.2 國(guó)外安全性評(píng)價(jià)

國(guó)外有關(guān)地屈孕酮安全性的報(bào)道也不多。一般而言，雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)有著積極的影響，而孕激素則有負(fù)面影響。Seeger 等［27］和Muecka 等［28］報(bào)道，似乎地屈孕酮對(duì)心血管系統(tǒng)的影響是中性的，對(duì)血壓、血糖、血脂及血流動(dòng)力學(xué)無不良影響。之所以得出這樣的結(jié)論，可能是這些研究將有血糖、血脂和血流動(dòng)力學(xué)異常情況的患者排除在研究之外。在激素替代療法中，地屈孕酮對(duì)乳腺癌的有害影響也比其他孕激素?。?8］。值得一提的是，1977—2005 年已有28 例妊娠期婦女服用地屈孕酮與兒童先天性缺陷有聯(lián)系的報(bào)道，雖然缺陷的類型有多種，但并未證實(shí)都與地屈孕酮有關(guān)［29］。另外，有地屈孕酮致肝炎與自身免疫性溶血性貧血和致腦膜瘤各1 例的報(bào)道，值得臨床醫(yī)務(wù)人員密切關(guān)注［30-31］。

4 結(jié)論

綜上所述，地屈孕酮片治療先兆流產(chǎn)的臨床效果至少與黃體酮注射液相似，而與黃體酮口服制劑的臨床效果相似或更好。其原因可能與黃體酮注射液吸收緩慢而完全、可長(zhǎng)時(shí)間維持較高的孕激素水平有關(guān)，口服制劑雖然劑量較大，但胃腸道吸收不規(guī)則，生物利用度高低不一，因而造成患者之間療效的差異較大。地屈孕酮片與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用可望提高臨床效果，如與黃體酮、間苯三酚、絨促性素、滋腎育胎丸、孕康口服液、固腎安胎丸等聯(lián)合用藥的保胎成功率均可達(dá)90%以上。因此，臨床上可根據(jù)患者個(gè)體情況考慮聯(lián)合用藥治療，尤其是地屈孕酮片與間苯三酚和中成藥制劑或保腎安胎類中藥湯劑聯(lián)合應(yīng)用，以期獲得更高的保胎成功率。

但是，國(guó)內(nèi)的臨床研究也存在不少缺陷。包括方法學(xué)上的一些缺陷，如大部分研究的樣本數(shù)較少，幾乎所有的臨床研究不是隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究等;各臨床研究報(bào)道的數(shù)據(jù)也不一致，如常規(guī)治療藥物的應(yīng)用、孕激素水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù);臨床效果表達(dá)不一，有保胎成功率、繼續(xù)妊娠率、總有效率等多種表達(dá);藥品不良反應(yīng)的記錄與報(bào)告不完整等，這均可導(dǎo)致不同報(bào)告間的可比性較差。因此，期待中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織權(quán)威醫(yī)療機(jī)構(gòu)和專家進(jìn)行大樣本的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，考察地屈孕酮單藥治療及其與其他藥物聯(lián)合治療先兆流產(chǎn)的有效性和安全性，發(fā)布權(quán)威性的臨床研究報(bào)告，以指導(dǎo)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員的臨床實(shí)踐。

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