鐘運(yùn)香 ，袁 嬌，盧銳輝，李志平，羅文娟(東莞市第五人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 東莞 523900)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是在正常用法、用量情況下產(chǎn)生與用藥目的無(wú)關(guān)并為患者帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)?，F(xiàn)對(duì)東莞市第五人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)ADR 發(fā)生情況及相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于2012—2013 年我院上報(bào)廣東省ADR 監(jiān)測(cè)中心的232 例ADR 報(bào)告，采用回顧性調(diào)查的方法，運(yùn)用Excel 等統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)患者的性別、年齡、引起ADR 的藥物種類(lèi)、給藥途徑、給藥劑型、ADR 累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并按我國(guó)衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的藥品與ADR 因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初評(píng)。

1.2 方法

參照《新編藥物學(xué)》(17 版)的藥物分類(lèi)法，將ADR 涉及的藥品進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)。ADR 呈報(bào)系統(tǒng)據(jù)此將ADR 分為新的或舊的ADR，每類(lèi)又分為嚴(yán)重的或一般的ADR［1-2］。一般:指輕微的反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無(wú)須治療或不良反應(yīng)癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害嚴(yán)重:重要器官或系統(tǒng)有嚴(yán)重?fù)p害，可致殘、致畸、致癌，縮短或危及生命。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR 患者的性別、年齡

232 例發(fā)生ADR 的患者中，女性126 例(占54.3%)，男性106 例(占45.7%)，男女比例為1∶1.189，年齡2 個(gè)月～95 歲。

2.2 藥物種類(lèi)分布

232 例ADR 涉及藥物共88 個(gè)品種(含不同劑型和規(guī)格)、246 例次，見(jiàn)表1。其中，抗微生物藥居首位，涉及的抗微生物藥物共33 種、127 例次。其中，頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物引發(fā)的ADR 例次數(shù)最多，為67 例次(占52.8%)，其次分別為氟喹諾酮類(lèi)17 例次(占13.4%)，抗真菌藥9 例次(占7.1%)。涉及中成藥18 種，共42 例次。其中，注射用血塞通、注射用血栓通、注射用七葉皂苷鈉各出現(xiàn)6 例次(各占14.3%)。

表1 引起ADR 的藥品種類(lèi)、使用頻次及構(gòu)成比Tab1 The drug varieties，frequency of usage and constituent ratio of ADR

2.3 ADR 累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

ADR 累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3。

表2 ADR 累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 2 ADR involved organs and (or)systems and clinical manifestation

2.4 引起ADR 的藥品劑型與給藥途徑分布

引發(fā)ADR 最多的藥品劑型為粉針劑(110 例次，占合計(jì)240 例次的45.83%)，其次為注射劑(91 例次，占37.92%)。靜脈滴注給藥引發(fā)的ADR 最多，為175 例次(占合計(jì)240 例次的72.9%)，其次分別為口服20 例次(占8.33%)、靜脈注射15 例次(占6.25%)。

2.5 ADR 的類(lèi)型及轉(zhuǎn)歸

在232 例ADR 報(bào)告中，一般的ADR 有176 例(占75.9%)，嚴(yán)重的ADR 有3 例(占1.3%)，新的一般的ADR 有52 例(占22.4%)，新的嚴(yán)重的ADR 有1 例(占0.4%)。其中，97 例(占42%)經(jīng)對(duì)癥治療痊愈，84 例(占36%)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，51 例(占22%)未經(jīng)處理自行好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)生后遺癥及死亡病例報(bào)道。

2.6 ADR 的因果關(guān)系

采用國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)中心制定的《ADR 因果關(guān)聯(lián)性標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行判斷，在232 例ADR 報(bào)告中，評(píng)定為肯定有6 例(2.6%)，很可能有164 例(70.7%)，可能有62 例(26.7 %)。評(píng)定為肯定的標(biāo)準(zhǔn)是ADR 再激發(fā)后會(huì)重現(xiàn)。由于臨床一旦懷疑某藥發(fā)生ADR，醫(yī)生一般不會(huì)再次選用該藥，故232 例ADR 報(bào)告中評(píng)定為肯定的最少，很可能的比例最大。

3 討論

3.1 性別、年齡與ADR 發(fā)生的關(guān)系

從年齡分布看，ADR 可發(fā)生在各個(gè)年齡組人群。老年患者隨著年齡增長(zhǎng)生理機(jī)能減退，腎臟的排泄功能和肝臟的代謝功能降低等自身機(jī)體因素，導(dǎo)致臨床用藥ADR 發(fā)生率增高，并且臨床上常多種藥物聯(lián)用也可致ADR 發(fā)生率增高［3］。而青少年兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，肝微粒體酶系代謝和結(jié)合比成人弱，對(duì)藥物具有特殊的反應(yīng)性和敏感性［4］，且免疫功能低下，藥物的消除較慢，易造成藥物在體內(nèi)蓄積。因此，在實(shí)際工作中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)針對(duì)每個(gè)年齡段的人群的不同特點(diǎn)，特別注意老年人及兒童的生理特點(diǎn)，制定合理的個(gè)體化用藥方案，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，以減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 ADR 藥品種類(lèi)分布的關(guān)系

3.2.1 抗微生物藥:在ADR 涉及的藥品中居于首位，抗微生物藥發(fā)生ADR 的具體原因與其不合理使用相關(guān)?？刮⑸锼幹?，抗菌藥物導(dǎo)致的ADR 最多，為127 例次，占合計(jì)246 例次的51.63%，臨床表現(xiàn)以過(guò)敏及胃腸道反應(yīng)。因此，臨床使用時(shí)應(yīng)注意抗菌藥物的應(yīng)用指征，安全、合理使用抗菌藥物。從ADR 累及器官和(或)系統(tǒng)方面來(lái)看，以瘙癢、蕁麻疹、皮疹、紅腫為主要表現(xiàn)的皮膚及附件損害最多，本組占49.0%。這與皮膚反應(yīng)比較直觀，患者易于觀察有關(guān)，因此上報(bào)率高。在抗菌藥物所致ADR 中，以頭孢菌素類(lèi)引起的ADR 最多，因其具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素少等優(yōu)點(diǎn)而廣泛用于臨床，但應(yīng)用的不規(guī)范與不合理也增加了臨床用藥的不安全性［5］。在上文中可以看出，氟喹諾酮類(lèi)藥物涉及頻次達(dá)13.4%，應(yīng)引起注意。氟喹諾酮類(lèi)因抗菌譜廣、口服吸收好、治療效果好、性能穩(wěn)定、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上被大量運(yùn)用，使用率僅次于頭孢菌素類(lèi)，主要不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性和腎毒性［6］。其中，氧氟沙星類(lèi)的ADR 發(fā)生率最高。多因素分析結(jié)果顯示:左氧氟沙星注射液致ADR 與不合理用藥、合并用藥和患者過(guò)敏史相關(guān)［7］。因此，臨床應(yīng)用時(shí)需嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證，合理用藥，盡量避免聯(lián)合用藥，或選擇適當(dāng)?shù)乃幬锖嫌谩?/p>

3.2.2 中成藥:中成藥所引起的ADR 達(dá)17.1%，僅次于抗微生物藥，與國(guó)內(nèi)大多數(shù)報(bào)告一致［8］。所涉及中成藥有18 種，靜脈給藥15 種。中成藥ADR 主要由藥物自身因素、患者因素以及臨床使用不當(dāng)?shù)仍蛟斐桑?］。其中，適應(yīng)證選擇不當(dāng)是導(dǎo)致中成藥ADR 增加的重要原因之一，造成這種情況的因素主要與西醫(yī)師對(duì)中醫(yī)理論不熟悉，不能很好的辨證用藥，忽略了傳統(tǒng)中醫(yī)的用藥特點(diǎn)，甚至隨意擴(kuò)大其適應(yīng)癥范圍造成的。除上述情況外，用藥品種偏多，會(huì)使藥物相互作用的發(fā)生率增加，影響藥物療效或增加藥物毒性。本組中藥注射劑ADR中，僅1 例為單一用藥，其余均為聯(lián)合用藥。中藥注射劑本身就含有多種成分，各成分之間的相互作用不清，某些成分容易受酸堿度變化的影響，導(dǎo)致溶解度下降或產(chǎn)生聚合物，出現(xiàn)沉淀。中藥注射劑與其他藥物配伍時(shí)也會(huì)出現(xiàn)如pH 改變、色澤加深、沉淀、不溶性微粒增加等情況，導(dǎo)致ADR 的發(fā)生。如在含有雙黃連注射液的葡萄糖或氯化鈉注射液中加硫酸阿米卡星注射液或硫酸慶大霉素即出現(xiàn)棕黑色沉淀，加入氨芐西林鈉，溶液顏色變深。因此，使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)選擇適宜的溶劑，或單獨(dú)使用。醫(yī)師在給患者用藥時(shí)，應(yīng)盡量減少用藥種類(lèi)，嚴(yán)格遵守中醫(yī)辨證論治的原則，進(jìn)行合理配伍［10］;聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎，確需聯(lián)合用藥時(shí)，要綜合考慮時(shí)間間隔及藥物相互作用等因素;用藥前，詢(xún)問(wèn)是否有藥物過(guò)敏史，控制滴注速度，在開(kāi)始用藥的1 h 內(nèi)密切觀察患者情況［11］，以減少藥物相互作用，避免ADR 的發(fā)生。

3.3 ADR 累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

232 例ADR 中，皮膚及附件損傷出現(xiàn)129 頻次(占49.0%)居首位，其主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、皮膚潮紅和蕁麻疹等，與國(guó)內(nèi)其他報(bào)告一致［12］;惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng)，占12.2%。但需注意除皮膚外，泌尿系統(tǒng)、肝、腎等方面的不良反應(yīng)發(fā)生較慢，且較為隱蔽，更需引起醫(yī)護(hù)人員注意。本次調(diào)查有1 例藥源性肝損害，由抗結(jié)核藥利福平引起，提示在患者抗結(jié)核治療期間應(yīng)定期復(fù)查肝功能。全身反應(yīng)中有1 例(占9.1%)由靜脈滴注低分子右旋糖酐引起的過(guò)敏性休克，國(guó)內(nèi)已多有報(bào)道［13］。因此，建議醫(yī)務(wù)人員在給患者用藥前應(yīng)進(jìn)行皮試，并在首次用藥的前10 min 內(nèi)密切觀察。

3.4 ADR 與給藥途徑的關(guān)系

給藥途徑不同，會(huì)影響藥物的吸收、分布，及藥物發(fā)揮作用的快、慢、強(qiáng)、弱及持續(xù)時(shí)間，如藥物經(jīng)靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，可立即發(fā)生效應(yīng)，較易發(fā)生不良反應(yīng);口服刺激性藥物可引起惡心、嘔吐等。因此，在治療疾病時(shí)，應(yīng)該根據(jù)患者的病情，在保證療效的情況下，盡量減少靜脈滴注給藥，使用合理有效的給藥途徑。

3.5 ADR 與給藥劑型的關(guān)系

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，引起ADR 的可疑藥品以粉針劑(占45.8%)和注射劑(占37.9%)為主，采用靜脈滴注給藥方式(占72.9%)最多。從引起不良反應(yīng)的給藥途徑來(lái)看，靜脈滴注的發(fā)生率最高，這可能與靜脈注射藥物進(jìn)入血液循環(huán)快，吸收迅速，利用率高有關(guān)。由于靜脈滴注給藥為有創(chuàng)給藥，頻繁使用會(huì)降低機(jī)體的免疫功能，增加ADR 的發(fā)生率。

3.6 ADR 的類(lèi)型

新的ADR 是指藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的不良反應(yīng)。本次調(diào)查報(bào)告中新的ADR 有53 例(占22.8%)，其中有1 例為新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是由前列通瘀片和十三味菥蓂膠囊聯(lián)合用藥所導(dǎo)致的胸悶。目前，部分中成藥制劑說(shuō)明書(shū)項(xiàng)目不全，不良反應(yīng)項(xiàng)過(guò)于簡(jiǎn)單或只有一句“尚不明確”，給新的ADR 評(píng)價(jià)造成了困難。因此，國(guó)家有關(guān)部門(mén)需要加強(qiáng)對(duì)中成藥制劑說(shuō)明書(shū)項(xiàng)下內(nèi)容的強(qiáng)制監(jiān)管和嚴(yán)格審核，定期組織專(zhuān)家進(jìn)行評(píng)估，對(duì)已明確的ADR 及時(shí)加入說(shuō)明書(shū)、發(fā)布安全預(yù)警等以減少藥物不良反應(yīng)帶來(lái)的損害［14］;醫(yī)務(wù)人員應(yīng)關(guān)注新的嚴(yán)重的ADR，嚴(yán)格執(zhí)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)上報(bào)制度，定期整理反饋不良反應(yīng)情況。

綜上所述，ADR 的發(fā)生與性別、年齡、藥物的劑型及給藥方式等多種因素相關(guān)，醫(yī)務(wù)人員在診治過(guò)程中選藥首先要有明確的指征，要針對(duì)適應(yīng)證，排除禁忌證，遵循“能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈滴注”的用藥原則，并結(jié)合患者的家族史和既往史制定合理的用藥方案，盡可能做到劑量個(gè)體化，尤其注意女性、兒童和老年人等特殊人群的用藥;其次，必須聯(lián)合用藥時(shí)要爭(zhēng)取用最少品種的藥物達(dá)到治療目的，且注意排除藥物之間相互作用所引起的不良反應(yīng)［15］。另外，對(duì)于中成藥注射劑和國(guó)內(nèi)已報(bào)道產(chǎn)生過(guò)嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物，在使用過(guò)程中要密切觀察。總之，應(yīng)加強(qiáng)ADR 的監(jiān)測(cè)工作，增強(qiáng)ADR 防范意識(shí)，確保患者得到安全、有效的藥物治療。

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