徐艷霞 (青島市腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，山東 青島 266042)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內(nèi)多發(fā)惡性腫瘤之一，其病死率居惡性腫瘤的第3 位。盡管早期患者HCC 腫瘤較小時(shí)，術(shù)后5 年生存率為60% ～70%，但手術(shù)治療僅可以用于20%的HCC 患者［1］。索拉非尼為多激酶抑制劑，對(duì)晚期HCC 的治療有效。肝動(dòng)脈栓塞化療(transarterial chemoembolization，TACE)是不可切除HCC 最常的局部治療方法之一，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療(transarterial chemotherapy infusion，TAI)常用于治療具有肺部轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌、腎小細(xì)胞癌和HCC，且不良反應(yīng)較少［2-3］。本研究探討HCC 患者肝內(nèi)損傷使用TACE、肺轉(zhuǎn)移使用TAI 時(shí)聯(lián)合應(yīng)用索拉非尼進(jìn)行系統(tǒng)治療，對(duì)患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2013 年1 月—2014 年12 月間青島市腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)腫瘤科治療的有肺轉(zhuǎn)移的晚期HCC 患者105 例。治療前評(píng)價(jià)包括患者完整病史與體檢，血常規(guī)，肝、腎功能檢查，胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描、腹部及盆腔CT 掃描或磁共振成像及全身骨掃描。將105 例患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，觀察組52 例患者，男性47 例，女性5 例，平均年齡(51.0 ±9.2)歲;對(duì)照組53 例患者，男性46 例，女性7 例，平均年齡(50.5±10.2)歲。2 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)具有肺臟以外器官轉(zhuǎn)移的患者;(2)年齡低于18 歲或超過80 歲的患者;(3)ECOG評(píng)分＞3 及預(yù)期壽命少于3 個(gè)月的患者。

1.2 方法

所有患者在常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備后，在右側(cè)股動(dòng)脈插入4F 導(dǎo)管導(dǎo)引鞘，隨后4F Cobra 導(dǎo)管插入腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈進(jìn)行造影，TACE 在TAI 后進(jìn)行。通過導(dǎo)紗鉤引導(dǎo)，導(dǎo)管頂端進(jìn)入腫瘤血管。使用熒光鏡檢查確認(rèn)導(dǎo)管位置后，對(duì)目標(biāo)血管進(jìn)行灌注，灌注液含有混合絲裂霉素(6 ～12 mg)，奧沙利鉑(50 ～150 mg)，表柔比星(30 ～50 mg)和超液化碘油(2 ～10 ml)。如必要，將明膠海綿或聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，vinylalcohol polymer，PVA)顆粒注入并栓塞腫瘤動(dòng)脈。觀察組患者在對(duì)照組行TACE 和TAI 治療的基礎(chǔ)上，加服索拉非尼(Bayer Pharma AG 生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20130137)400 mg，每次間隔12 h，1 日2 次。在化療栓塞前和3 d 后均不進(jìn)行任何治療。如果發(fā)生Ⅲ度或IV 度血液學(xué)毒性、皮膚學(xué)毒性、高血壓或肝功能不全，劑量可調(diào)整到200 mg，1 日2 次。索拉非尼治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，直到疾病進(jìn)展或發(fā)生治療不耐受。從確證HCC 開始，到死亡或患者存活時(shí)最后1 次隨訪，計(jì)算總生存期(overall survival，OS)和無進(jìn)展生存期(progression-freesurvival，PFS);從完成TACE 和TAI 開始到治療失敗，計(jì)算局部進(jìn)展和新轉(zhuǎn)移病灶的持續(xù)時(shí)間。根據(jù)NCI-CTCAE 3.0 對(duì)急性和晚期毒性進(jìn)行評(píng)分。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

完成首次TACE 和TAI 治療3 d 后，患者需進(jìn)行不良響應(yīng)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)由體檢和實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)組成(全血計(jì)數(shù)、凝血時(shí)間或部分凝血時(shí)間、全血檢驗(yàn)、肝和腎功能)。臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):(1)完全緩解:可見病完全消失，且持續(xù)時(shí)間≥4 周。(2)部分緩解:腫瘤體積減少50%，且持續(xù)時(shí)間≥4 周。(3)穩(wěn)定:腫瘤體積變化＜25%，且沒有出現(xiàn)新病灶。(4)進(jìn)展:腫瘤體積變化增大＞25%，或有新病灶出現(xiàn)?？傆行?(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier 方法對(duì)PFS 和OS 率進(jìn)行計(jì)算［4］，采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者臨床療效比較

觀察組患者中位隨訪時(shí)間為11.4 個(gè)月(2 ～33 個(gè)月)，對(duì)照組為10.8 個(gè)月(3 ～31 個(gè)月)。觀察組患者肝內(nèi)、肺內(nèi)總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);觀察組患者其他部位轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 2 組患者死亡率比較

觀察組中，30 例患者(57.69%)死亡，其中27 例死于疾病進(jìn)展，其他3 例患者死亡原因不明;對(duì)照組中，36 例患者(67.92%)死亡，32 例死于疾病進(jìn)展，其他4 例患者死亡原因不明。2 組患者死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 2 組患者OS 與PFS 比較

觀察組患者中位OS 和PFS 分別為12 個(gè)月(2 ～33 個(gè)月)和10 個(gè)月(0 ～33 個(gè)月)，對(duì)照組患者分別為9 個(gè)月(2 ～22 個(gè)月)和7個(gè)月(0 ～21 個(gè)月)，觀察組患者中位OS 和PFS 均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者未發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組患者發(fā)生不良反應(yīng)2 例，主要為1 例疼痛反應(yīng)和1 例全血計(jì)數(shù)反應(yīng)，2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，2 組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

2.5 2 組患者響應(yīng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

單變量分析表明，除了疾病進(jìn)展，ECOG 和Child-Pugh 分類為顯著的OS 的預(yù)后因子，見表2。多變量分析表明，響應(yīng)和Child-Pugh 分類為OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;響應(yīng)、Child-Pugh 分類和ECOG 狀態(tài)為PFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，見表3。

3 討論

本研究105 例HCC 患者中，觀察組患者中位OS 為12 個(gè)月，中位PFS 時(shí)間為10 個(gè)月，均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明口服索拉非尼可提高肝細(xì)胞癌患者的療效。索拉菲尼是一種抗腫瘤多靶點(diǎn)藥物，為小分子多激酶抑制劑。研究結(jié)果表明，索拉菲尼可通過抗血管生成、抗腫瘤細(xì)胞增殖達(dá)到破壞腫瘤微血管并抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。根據(jù)索拉非尼治療前TACE 和TAI 的響應(yīng)和完全緩解、部分緩解、和疾病穩(wěn)定數(shù)據(jù)，用于肝臟損傷局部治療的TACE 及用于轉(zhuǎn)移損傷局部治療的TAI 在晚期HCC 中有一定療效。多變量分析結(jié)果表明，患者在治療前的狀態(tài)，包括ECOG 狀態(tài)、Child-Pugh 分級(jí)和TACE、TAI 響應(yīng)，是生存率的顯著預(yù)后指標(biāo)，并且三聯(lián)治療策略的耐受性較好。

表1 2 組患者臨床療效及其他部位轉(zhuǎn)移情況比較Tab 1 Comparison of clinic efficacy other parts of cancer metastasis between two groups

表2 2 組患者OS 和PFS 的單變量分析(例)Tab 2 Analysis of single variable of overall survival and progression-free survival in two groups (case)

表3 2 組患者OS 與PFS 多變量回歸分析Tab 3 Multivariate cox regression analysis of OS and PFS in two groups

60%的HCC 患者診斷時(shí)就已經(jīng)是晚期，具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期HCC 預(yù)后較差，一般無法治愈。盡管索拉非尼的系統(tǒng)治療可以改善患者的PFS 和OS，但的生存率仍然有限:2 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果均表明，中位生存期為6.5 ～10.7 個(gè)月，PFS 為2.8 ～10.7 個(gè)月。前瞻性的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，HCC 中的肺部轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致預(yù)后較差。索拉非尼治療后，具有肺部轉(zhuǎn)移的HCC 患者的OS 顯著短于沒有肺部轉(zhuǎn)移的患者［5-7］。由于疾病進(jìn)展，索拉非尼的藥效可能不足。顯然，晚期HCC 患者需要一個(gè)更有效的治療策略，特別對(duì)于那些有肺部轉(zhuǎn)移的患者。對(duì)原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期HCC 患者不推薦進(jìn)行局部治療。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦，在晚期HCC中應(yīng)限制TACE 的使用，包括BCLC 分期C 患者［8-9］。在一些惡性腫瘤中，如直結(jié)腸癌、腎小細(xì)胞癌和惡性毒瘤，原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤的主動(dòng)治療會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期疾病控制和生存［10-12］。因此，假設(shè)如果系統(tǒng)治療可以有效控制腫瘤微環(huán)境，控制肝臟和轉(zhuǎn)移點(diǎn)的腫瘤大小也能改善預(yù)后。此外，在出現(xiàn)有效的系統(tǒng)治療方法前，腫瘤大小控制可能緩解肝臟和肺臟中的癥狀。在近來的Ⅱ期臨床研究中，TACE 與索拉非尼聯(lián)合使用被用于BCLC B 和C 階段的HCC 患者的治療，結(jié)果表明，聯(lián)合治療的安全性較好，響應(yīng)率約有58%。

使用索拉非尼、局部治療，對(duì)于晚期HCC 患者的OS 較為重要。肺部轉(zhuǎn)移是HCC 中最常見的血液轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［13-15］。本研究結(jié)果與Yau 等［5］描述的結(jié)果一致。假設(shè)使用索拉非尼的系統(tǒng)性治療HCC 在減輕疾病負(fù)擔(dān)上可能更有效，在文中的三聯(lián)治療中，針對(duì)治療輸出的協(xié)同作用是否次于局部治療或索拉非尼系統(tǒng)治療的腫瘤負(fù)荷還不明確。盡管如此，與較早期無肺部轉(zhuǎn)移疾病歷史數(shù)據(jù)的6.5 ～10 個(gè)月相比，OS 改善至14 個(gè)月極為重要，并需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，索拉非尼聯(lián)合TACE 和TAI 對(duì)肝細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移患者效果較為理想，不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣。

［1］ El-Serag HB，Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecularcarcinogenesis［J］. Gastroenterology，2007，132(7):2557-2576.

［2］ Kogure T，Iwasaki T，Ueno Y，et al.Complete remission of a case of hepatocellular carcinoma with tumor invasion in inferior vena cava and with pulmonary metastasis successfully treated with repeated arterial infusion chemotherapy［J］.Hepatogastroenterology，2007，54(79):2113-2116.

［3］ Pawlik TM，Reyes DK，Cosgrove D，et al.Phase Ⅱtrial of sorafenib combined with concurrent transarterial chemoembolization with drugeluting beads for hepatocellular carcinoma［J］.J Clin Oncol，2011，29(30):3960-3967.

［4］ 陳建斌，魏思東，陳國(guó)勇，等. 索拉菲尼聯(lián)合雷帕霉素治療肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的療效觀察［J］. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25(2):56-59.

［5］ Yau T，Chan P，Ng KK，et al. Phase 2 open-label study of singleagent sorafenib in treating advanced hepatocellular carcinoma in a hepatitis B-endemic Asian population:presence of lung metastasis predicts poor response［J］.Cancer，2009，115(2):428-436.

［6］ Giglia JL，Antonia SJ，Berk LB，et al.Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma:past，present，and future［J］. Cancer Control，2010，17(2):120-129.

［7］ 辛洋，吳力群，胡維昱，等.原發(fā)性肝細(xì)胞癌R0 切除術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移患者生存分析［J］.中華腫瘤防治雜志，2015，22(1):49-53.

［8］ Benson AB 3rd，Abrams TA，Ben-Josef E，et al. NCCN clinical practiceguidelines in oncology:hepatobiliary cancers［J］. J Natl Compr Canc Netw，2009，7(4):350-391.

［9］ 劉小紅，趙磊，呂西，等.索拉菲尼與卡培他濱對(duì)晚期肝細(xì)胞癌患者化療的對(duì)比分析［J］. 蘭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2015，41(1):50-54.

［10］ Gallagher DJ，Kemeny N. Metastatic colorectal cancer: from improved survival to potential cure［J］.Oncology，2010，78(3/4):237-248.

［11］ 陳路鋒，蘇洪英，徐克，等. 索拉非尼聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效和安全性［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，36(1):33-36.

［12］ Breau RH，Blute ML. Surgery for renal cell carcinoma metastases［J］.Curr Opin Urol，2010，20(5):375-381.

［13］ Ikai I，Itai Y，Okita K，et al.Report of the 15th follow-up survey of primary liver cancer［J］.Hepatol Res，2004，28(1):21-29.

［14］ 孫榮，高舒，華海清，等.人參皂苷Rg3、索拉非尼和奧沙利鉑不同聯(lián)合方式抗裸鼠肝癌移植瘤血管生成的作用研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，20(4):296-302.

［15］ 陳鵬，李菲.肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓治療新進(jìn)展［J］. 臨床肝膽病雜志，2015，31(6):974-976.