陸 陽，陶京朝，周志蓮，張志榮

（1.信陽農(nóng)林學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室，河南信陽 464000；2.鄭州大學(xué)化學(xué)系，鄭州 450001；

3.河南科易集團(tuán)新藥研究開發(fā)中心，河南信陽 464000；4.河南富邦農(nóng)藥化工公司，河南信陽 464000）

除草劑氟丙嘧草酯的合成新工藝

陸 陽1，陶京朝2，周志蓮3，張志榮4

（1.信陽農(nóng)林學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室，河南信陽 464000；2.鄭州大學(xué)化學(xué)系，鄭州 450001；

3.河南科易集團(tuán)新藥研究開發(fā)中心，河南信陽 464000；4.河南富邦農(nóng)藥化工公司，河南信陽 464000）

研究了除草劑氟丙嘧草酯的合成方法。以2－氯－5－硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過酯化、還原、異氰酸化、環(huán)合4步反應(yīng)制得氟丙嘧草酯。在適宜的條件下，制得的氟丙嘧草酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.5%，總收率為55.5%。

氟丙嘧草酯；2－氯－5－硝基苯甲酸；除草劑

氟丙嘧草酯是先正達(dá)公司開發(fā)的非選擇性尿嘧啶類除草劑，化學(xué)名為2－氯－5－［1，2，3，6－四氫－3－甲基－2，6－二氧－4－（三氟甲基）嘧啶－1－基］苯甲酸－1－（烯丙氧基羰基）－1－甲基乙基酯。氟丙嘧草酯的合成路線如下。

以2－氯－5－硝基苯甲酸為原料，對(duì)羧基進(jìn)行保護(hù)、異氰酸化，然后與3－基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯環(huán)合、甲基化、水解、酰氯化，最后與2－羥基－異丁酸丙烯酯縮合而成［1－2］。該方法路線較長，生產(chǎn)要求苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)和專利后［3－12］，改用（2）式合成路線，即以2－氯－5－硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過酯化、還原、異氰酸化、環(huán)合4步反應(yīng)制得氟丙嘧草酯。適宜條件下得到的氟丙嘧草酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.5%，總收率為55.5%。該合成方法操作簡單安全，對(duì)設(shè)備要求低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與儀器

氯化亞砜（99%），2－氯－5－硝基苯甲酸（98%），三乙胺（99.2%）。

HP 5989A質(zhì)譜儀E150－400（EI），Brukor AVANCE400核磁共振儀（以TMS為內(nèi)標(biāo)物），SGW X－4顯微熔點(diǎn)測定儀（溫度計(jì)已校正），Agilent 1 200 Series型液相色譜儀（HPLC）。

1.2 合成方法

1.2.1 酯化反應(yīng)

在裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、回流冷凝管和攪拌器的4口燒瓶中，加入138 g（0.671 mol）2－氯－5－硝基苯甲酸和1.45 mol氯化亞砜。加熱回流一定時(shí)間，待蒸除掉過量的氯化亞砜后，降溫冷卻。在1 h內(nèi)滴加89.6 g（0.622 mol）2－羥基－異丁酸丙烯酯、1.14 mol三乙胺于103.5 mL二氯甲烷中，保溫反應(yīng)2 h。再升到一定溫度，并恒定此反應(yīng)溫度繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間。降溫，加入209 mL水，靜置分層。有機(jī)層用稀堿洗滌、水洗，常壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色固體5－硝基－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯（173.3 g，0.51 mol）。收率76.1%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)96.5%，m.p.為66.60℃。

1.2.2 還原反應(yīng)

在裝有電動(dòng)攪拌器、滴液漏斗和溫度計(jì)的4口燒瓶中，加入70.4 g（0.51 mol）5－硝基－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯、459 mL冰醋酸、51 mL水、114.2 g還原鐵粉，機(jī)械攪拌反應(yīng)1 h，抽濾。濾餅先用乙酸乙酯洗滌，后用67.98 g（0.679 mol）碳酸氫鈉洗滌至偏堿性，再水洗，合并濾液。有機(jī)層旋干溶劑得到147.1 g（0.47 mol）棕黃色油狀物，即5－氨基－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯。收率92.7%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)95.8%，b.p.為139.80℃／15 mmHg。

1.2.3 異氰酸化反應(yīng)

在裝有電動(dòng)攪拌器、滴液漏斗和溫度計(jì)的圓底燒瓶中，緩慢滴入99.5 g（0.32 mol）5－氨基－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯、356 mL無水甲苯，滴加雙光氣94.1 g（0.48 mol）的甲苯溶液285 mL?；亓鞣磻?yīng)3～4 h，減壓蒸餾除去溶劑，得到100.4 g（0.31 mol）棕褐色物質(zhì)，即5－異氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯，收率96.5%。

1.2.4 環(huán)合反應(yīng)

在裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、回流冷凝管和攪拌器的4口燒瓶中，滴加64.1 g（0.32 mol）3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯（97.8%）、5.28 g（0.098 mol）甲醇鈉、326 mL冰醋酸、51.8 g（0.16 mol）5－異氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯，滴畢，保溫。用鹽酸調(diào)節(jié)至中性，減壓蒸餾除去溶劑，得到棕色油狀物。趁熱加入異丙醇，冷卻，結(jié)晶，過濾，得到62.3 g（0.13 mol）白色固體，即氟丙嘧草酯，收率81.6%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.5%。m.p.為113℃。1H NMR（CDCl3）1.70（－CH3）2，3.66（－N－CH3，4.66（－O－CH2－），5.23，5.32（－C＝CH2）5.89～5.93（－CH＝C－），6.37（－butafenacil－H），7.26～7.72（Ph－H）。HPLC－MS：其分子離子峰為492，相對(duì)分子質(zhì)量為475。

2 結(jié)果和討論

2.1 酯化反應(yīng)

重點(diǎn)考察酰氯化反應(yīng)中的回流時(shí)間、酯化反應(yīng)溫度、酯化反應(yīng)時(shí)間及催化劑對(duì)收率的影響。

2.1.1 酰氯化反應(yīng)回流時(shí)間對(duì)收率的影響

酰氯化反應(yīng)回流時(shí)間對(duì)收率的影響見表1。

表1 酰氯化反應(yīng)回流時(shí)間對(duì)收率的影響Tab.1 Influence of chloride reflux reaction time on the yield

由表1看出，收率先隨著回流時(shí)間的增長而提高，但從5 h以后，開始下降。因此，選擇回流時(shí)間為4 h。酰氯化反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，當(dāng)2－氯－5－硝基苯甲酸和氯化亞砜作用時(shí)，羧酸中的羥基被氯原子取代生成酰氯，收率隨著回流時(shí)間的增加而變大；但是，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到一定程度后，由于酰氯化反應(yīng)過程中副反應(yīng)加劇，造成在酯化反應(yīng)中副反應(yīng)增加，導(dǎo)致收率下降。

2.1.2 酯化反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

酯化反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響見表2。

表2 酯化反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Tab.2 Influence of the esterification reaction temperature on the yield

由表2可知，從酯化反應(yīng)溫度－10℃上升到0℃，收率隨著溫度的升高而增加，但從0℃到10℃，收率反而隨著溫度的上升而降低，因此選擇酯化反應(yīng)溫度為0℃。酯化反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，由酰氯化反應(yīng)生成的酰氯中間體與2－羥基－異丁酸丙烯酯反應(yīng)，主反應(yīng)的進(jìn)行程度隨著溫度的升高而加快，因而收率不斷升高，但當(dāng)溫度升到一定程度后，由于反應(yīng)過程中副反應(yīng)增加，造成副反應(yīng)產(chǎn)物增多，導(dǎo)致主反應(yīng)速率下降，收率降低。

2.1.3 酯化反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

固定酰氯化反應(yīng)中的回流時(shí)間為4 h，酯化反應(yīng)溫度為0℃，考察酯化反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見表3所示。

表3 酯化反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Tab.3 Influence of the esterification reaction time on the yield

由表3可知，酯化反應(yīng)時(shí)間從1 h增加到3 h，收率隨著時(shí)間的增加而增加，超過4 h后，收率明顯下降。在酯化反應(yīng)中，開始階段，主反應(yīng)的進(jìn)行程度隨著時(shí)間的增加而加速，因而收率不斷升高，但是，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到一定程度后，由于反應(yīng)過程中副反應(yīng)加劇，導(dǎo)致收率下降。

2.1.4 催化劑對(duì)收率的影響

查閱文獻(xiàn)可知，吡啶和三乙胺均可作為此反應(yīng)的催化劑。通過固定反應(yīng)物料比、酰氯化反應(yīng)時(shí)間、酯化反應(yīng)溫度以及酯化反應(yīng)時(shí)間，考察不同催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表4所示。

表4 催化劑對(duì)收率的影響Tab.4 Influence of the catalyst on the yield

由表4可知，使用吡啶和三乙胺作催化劑得到產(chǎn)物的收率相差不大，考慮到成本問題，三乙胺比吡啶價(jià)格低，所以選用三乙胺作催化劑。

2.2 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

為了驗(yàn)證選用的條件，做了2組實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表5。

表5 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.5 Verify results

表中：n1、n2、n3、n4分別為氯化亞砜、2－氯－5－硝基苯甲酸、2－羥基－異丁酸丙烯酯、三乙胺的物質(zhì)的量。

2.3 還原反應(yīng)

硝基還原為胺基可以用催化加氫，但鉑催化劑較昂貴。從經(jīng)濟(jì)上考慮，選用鐵粉／乙酸還原體系。由于這是一個(gè)放熱反應(yīng)，為了防止溫度過高，應(yīng)該分批加入，控制反應(yīng)溫度在60℃。反應(yīng)完成后必須用碳酸氫鈉溶液中和冰醋酸。

2.4 環(huán)合反應(yīng)

2.4.1 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

在反應(yīng)時(shí)間為2 h時(shí)，環(huán)合反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響見表6。

表6 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Tab.6 Effect of reaction temperature on the yield

由表6可知，在其他條件一定的情況下，隨著溫度的升高，收率呈現(xiàn)出下降的趨勢，最佳反應(yīng)溫度為0～5℃。

2.4.2 加料方式的選擇

在甲醇鈉作用下，反應(yīng)溫度控制在0～5℃，分別采用不同的加料方式，考察收率的變化。第1種方式：將5－異氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯溶液滴加到3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯的甲醇溶液中；第2種方式：甲醇鈉溶液滴加到3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯和5－異氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯溶液中；第3種方式：3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯和5－異氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯滴加到甲醇鈉溶液中。結(jié)果見表7。

表7 加料方式對(duì)收率的影響Tab.7 Influence of feeding methods on the yield

由表7可知，采用第1種加料方式最好。

2.4.3 堿的選擇

氟丙嘧草酯是由3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯和5－異氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯在強(qiáng)堿作用下環(huán)合而成，由于叔丁醇鈉不穩(wěn)定，而且價(jià)格昂貴，所以選用甲醇鈉。甲醇鈉不僅價(jià)格低廉，而且相對(duì)比較穩(wěn)定，容易用于化工生產(chǎn)。

3 結(jié)論

1）以2－氯－5－硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過酯化、還原、異氰酸化、環(huán)合4步反應(yīng)，可以制得氟丙嘧草酯。在適宜的條件下，制得的氟丙嘧草酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.5%，總收率為55.5%。該合成方法操作簡單安全，對(duì)設(shè)備要求低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2）本研究避免了硝酸等強(qiáng)酸的使用，減少了有機(jī)溶劑的使用種類，減輕了對(duì)環(huán)境的污染。

3）該方法合成過程簡化，合成工藝合理，合成步驟較短，目標(biāo)產(chǎn)物收率高，成本低，有利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

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New Process of Synthesis of Herbicide Butafenacil

LU Yang1，TAO Jing-zhao2，ZHOU Zhi-lian，ZHANG Zhi-rong4

（1.Office of Organic chemistry，Xinyang Agriculture and forestry College，Xinyang 464000，China；

2.Chemistry Department of ZhengZhou University，ZhengZhou 450001，China；

3.New Drug Research and Development Center Henan KeYi Group，Xinyang 464000，China；

4.Henan Province FuBang Pesticides Chemical Engineering Company Manager，Xinyang 464000，Chian）

The synthesis of Butafenacil was studied in this paper.Butafenacil was synthesized from 2－chlor－5－nitrobenzoic acid via four steps including esterification，reduction，isocyanation and cyclization.Under the optimum reaction conditions，the purity was 99.5%，the total yield of butafenacil was 55.5%.The synthesis method was safe and simple in operation，suitable for industrical production.

herbicide butafenacil；2－chloro－5－nitro－benzoic acid；herbicide

TQ457

A

1004-275X（2015）05-0008-05

10.3969／j.issn.1004-275X.2015.05.002

收稿：2015-05-27

陸陽（1969－），男，碩士，講師，主要從事化學(xué)教學(xué)和農(nóng)藥研發(fā)工作。