吳玉霞 袁 忠 白玉盛 黃志惠 費(fèi) 飛

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院,烏魯木齊,830000)

白芍總苷聯(lián)合中藥辨證治療老年慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床觀察

吳玉霞 袁 忠 白玉盛 黃志惠 費(fèi) 飛

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院,烏魯木齊,830000)

目的:觀察白芍總苷聯(lián)合中藥辨證治療老年慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效。方法:63例老年原發(fā)免疫性血小板減少癥患者隨機(jī)分為對(duì)照組(30例)及治療組(33例),對(duì)照組應(yīng)用基礎(chǔ)常規(guī)治療及中藥辨證施治,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合白芍總苷膠囊600 mg,3次/d,口服,療程均為3個(gè)月,觀察2組患者臨床療效,治療前后血小板、出血癥狀改善及起效時(shí)間比較。結(jié)果:1)治療組總有效率81.81%,對(duì)照組總有效率60.00%。2組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2)治療組在提高血小板水平、改善出血癥狀及起效時(shí)間方面均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);3)治療組中3個(gè)不同證型患者療效比較,氣虛失攝型、血熱妄行型優(yōu)于陰虛火旺型(P<0.05);4)有8例患者在治療起始階段出現(xiàn)腹瀉癥狀,經(jīng)對(duì)癥處理后腹瀉即止。肝功能、腎功能,電解質(zhì)等生化指標(biāo)與心電圖及胸部X線片在患者治療后復(fù)查均無異常,無加重甚至減輕原有并發(fā)癥。結(jié)論:白芍總苷聯(lián)合中辨證治療老年慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥提高外周血小板水平,起效時(shí)間短,改善出血癥狀,不良反應(yīng)小,尤適用于氣血不攝型、血熱妄行型,具有較好的治療效果。

老年慢性原發(fā)性免疫性血小板減少癥;白芍總苷膠囊;中醫(yī)辨證治療

免疫性血小板減少癥(Immune Thrombocytopenia,ITP)是一種以出血及血小板減少為特征的自身免疫性疾病。約占臨床出血性疾病的30%,其發(fā)病機(jī)制具有異質(zhì)性,有研究表明老年患者容易發(fā)生嚴(yán)重出血,而且轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘目赡苄源?常常導(dǎo)致遷延不愈[1]。由于老年患者合并高血壓、心臟病及糖尿病等多種疾病比例較高,一線常規(guī)治療方法有加重或誘發(fā)這些疾病可能的不良反應(yīng),所以在臨床工作中常成為難以處理的棘手問題。目前研究表明ITP患者血小板減少的主要機(jī)制為血小板免疫性破壞增多,尚存在巨核細(xì)胞增生和成熟障礙導(dǎo)致血小板生成減少。白芍總苷(Total Glucosides of Peony,TGP)是一種抗炎免疫調(diào)節(jié)藥,具有有功能和劑量依賴性雙向作用,可影響自身免疫性疾病的細(xì)胞免疫、體液免疫過程的多個(gè)環(huán)節(jié)[1],有資料顯示其可使自身免疫性疾病所致的血小板減少得以上升,降低合并嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)[2]。中醫(yī)辨證治療原發(fā)性血小板減少癥治療早期即能很快改善出血癥狀,并且不良反應(yīng)小的特點(diǎn),尚有預(yù)防復(fù)發(fā)的優(yōu)勢(shì),但提升血小板需要較長(zhǎng)時(shí)間。本文主要針對(duì)聯(lián)合白芍總苷聯(lián)合中藥辨證治療激素?zé)o效/復(fù)發(fā)以及有激素應(yīng)用禁忌證老年ITP進(jìn)行療效觀察,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2013年2月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)中醫(yī)院血液科住院及門診患者共63例,按將患者隨機(jī)分為2組。治療組33例,男19例,女14例;年齡65～83歲,中位年齡74歲;病程12～34個(gè)月,中位病程23個(gè)月,有并存疾病患者24例(占72.7%)。對(duì)照組30例,男17例,女13例;年齡63～84歲,中位年齡74.5歲;病程13～33個(gè)月,中位病程23個(gè)月。其中有并存疾病患者19例(占69.99%),2組患者性別、年齡、病程、并存疾病方面比較,均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]和國內(nèi)外ITP研究共識(shí)[4]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語——疾病部分》(GB/T 16751.1——1997)。

1.2.3 證候診斷 參照“國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)?？茀f(xié)作組紫癜病(免疫性血小板減少性紫癜)疾病診療方案”。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡大于60歲,男女不限。2)符合上述ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)。3)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素治療或大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法療效判定無效者;激素治療有效后復(fù)發(fā)再度治療無效有脾切禁忌證或不接受切脾治療者;由于治療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或原有并發(fā)癥加重導(dǎo)致治療失敗。4)有激素應(yīng)用禁忌者。5)自愿接受白芍總苷聯(lián)合中藥辨證施治者。6)急性期原治療血小板減少藥物(包括丙種球蛋白及重組人血小板生成素)停用后,血小板回落至20～30×109者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)入組前3個(gè)月內(nèi)接受可能影響外周血小板計(jì)數(shù)的治療;2)入組前3個(gè)月內(nèi)接受過其他如利達(dá)那唑、環(huán)孢素、長(zhǎng)春新堿等二線治療;3)并發(fā)嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全或合并其他嚴(yán)重疾病;4)對(duì)本藥有過敏史或不良反應(yīng)不耐受者;5)處于妊娠期或哺乳期患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 1)對(duì)癥治療:去除發(fā)病誘因,如合并感染情況者給予相應(yīng)積極抗感染治療,有口、鼻或內(nèi)臟等部位活動(dòng)性出血,血小板低于20×109可予以丙種球蛋白沖擊治療或重組人血小板生成素皮下注射,可酌情輸注血小板懸液及使用止血藥物。2)參照“國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)?？茀f(xié)作組紫癜病(免疫性血小板減少性紫癜)疾病診療方案”,患者給予中醫(yī)辨證治療:a.血熱妄行型,11例,癥見:發(fā)病急,病程較短,發(fā)病前或發(fā)病時(shí)患者發(fā)熱,皮膚出現(xiàn)紫斑,紫點(diǎn)、瘀斑,或鼻衄、咯血、齒衄,嚴(yán)重者可見尿血、嘔血、便血,口干多飲,便秘,溲黃,舌紅,苔黃少津,脈數(shù)。治以清熱解毒,涼血止血,用犀角地黃湯加減:水牛角粉、生地黃、赤芍藥、牡丹皮、大青葉、金銀花、連翹、紫草、玄參、生甘草。b.陰虛火旺型,9例,癥見皮膚斑塊或斑點(diǎn),色紅或紫紅,時(shí)重時(shí)輕,鼻衄、齒衄或見,伴五心煩熱,不寐,潮熱,盜汗,舌紅絳,少苔,脈細(xì)數(shù)。治以滋陰降火,涼血止血,用知柏地黃丸或青蒿鱉甲湯合二至丸加減:青蒿、鱉甲、牡丹皮、黃柏、知母、生地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓、墨旱蓮、女貞子。c.氣不攝血型,13例,癥見紫斑色紫暗淡,反復(fù)發(fā)作,多呈散在性,勞則加重,可伴鼻衄,齒衄,面色蒼白或萎黃,納差,倦怠乏力,心悸,氣短,頭暈?zāi)垦?舌淡,苔白,脈細(xì)弱．治以補(bǔ)脾益氣,攝血止血,用歸脾湯加減,炙黃芪、太子參、當(dāng)歸、白術(shù)、阿膠、龍眼肉、酸棗仁、茯苓、炙甘草、大棗、仙鶴草、茜草根。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服白芍總苷膠囊600 mg,3次/d,口服,療程均為3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)監(jiān)測(cè)

1.6.1 一般資料 包括患者性別、年齡、并發(fā)并發(fā)癥、治療前后出血癥狀(主要是出血部位),治療起止時(shí)間等。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前、治療期間、治療后血小板計(jì)數(shù),治療前后肝功,腎功,電解質(zhì),心電圖,胸片檢查。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照最新國內(nèi)外ITP研究共識(shí)[5-6]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),所有檢驗(yàn)均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療3個(gè)月療效比較 治療組總有效率81.82%,對(duì)照組總有效率60.00%,2組療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表1。說明白芍總苷聯(lián)合中藥辨證治療療效優(yōu)于單純中藥辨證治療。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

2.2 2組治療前后及2組治療后血小板計(jì)數(shù)比較 2組組治療前血小板計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,2組治療前后及2組治療后比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后血小板計(jì)數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 2組治療前后血小板計(jì)數(shù)變化比較

注:與本組治療前比較*P<0.05,與對(duì)照組治療后比較△P<0.05。

2.3 2組治療前后及2組治療出血情況比較 2組患者治療前出血情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療前后與2組治療后出血情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)2組治療后出血情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明治療組在改善出血方面優(yōu)于對(duì)照組,見表3。

表3 2組治療前后出血部位比較[n(%)]

注:與本組治療前比較*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較△P<0.05。

2.4 2組起效所需時(shí)間比較 治療組為15～60 d,平均(35.6±12.3)d;對(duì)照組為30～96 d,平均(68±13.8)d;2組起效時(shí)間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組起效時(shí)間明顯低于對(duì)照組,說明白芍總苷聯(lián)合中藥辨證治療較單純中藥辨證治療起效快。

2.5 治療組不同證型療效比較 并對(duì)治療組不同證型患者療效比較顯示,血熱妄行型、氣不攝血型療效比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與陰虛火旺型比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4,血熱妄行型、氣不攝血型療效優(yōu)于陰虛火旺型。

表4 治療組不同證型臨床療效比較[n(%)]

2.6 不良反應(yīng) 有8例患者在治療起始階段出現(xiàn)腹瀉癥狀,將TGP減量后并對(duì)癥調(diào)整中藥,腹瀉即止。TGP聯(lián)合中藥辨證治療治療后28例患者,復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)等生化指標(biāo)以及心電圖及胸部X線攝片均為正常,無加重甚至減輕原有并存癥,提示TGP聯(lián)合中藥辨證治療是一種治療老年CITP安全可靠的方法。

3 討論

免疫性血小板減少癥為自身免疫性疾病,國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究證實(shí),目前研究表明ITP患者血小板減少的機(jī)制主要為免疫性因素導(dǎo)致血小板破壞增多,尚存在由于巨核細(xì)胞增生和成熟障礙導(dǎo)致血小板生成減少[7]這兩方面,約占臨床出血性疾病的30%,成人年發(fā)病率為5～10/10萬人口,大于65歲以上老年人群的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。根其發(fā)病持續(xù)時(shí)間及急慢程度,可分為急性型和慢性型ITP,通常情況下，CII'P隱匿起病,血小板減水平相對(duì)較高,危及生命的情況出現(xiàn)較少故常不需要治療,由于老年ITP患者并發(fā)癥較多,容易發(fā)生出血等情況,故有治療必要。對(duì)老年CITP患者血小板處在什么水平時(shí)需要治療國內(nèi)尚無統(tǒng)一規(guī)定,對(duì)于血小板計(jì)數(shù)<30×109或已有出血表現(xiàn)的老年患者,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為仍應(yīng)給予關(guān)注及積極治療。ITP的首選治療藥物為糖皮質(zhì)激素,由于老年ITP患者常合并高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用會(huì)增加感染機(jī)會(huì)、加重骨質(zhì)疏松,使糖尿病、高血壓等難以控制,有引起類固醇糖尿病、精神異常等風(fēng)險(xiǎn),長(zhǎng)期的大劑量激素治療或激素沖擊治療這類患者多數(shù)不能耐受。本組有并存疾病24例患者(占72.7%),有激素禁忌證或?qū)に夭荒苣褪?導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素治療無法選擇。一線治療尚可選擇可選脾切除,而對(duì)于老年CII'P患者,考慮脾切除術(shù)無論患者及其家屬還是醫(yī)生均非常慎重,大多數(shù)無法實(shí)施。此外,可選用長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、達(dá)那唑、環(huán)胞素等二線治療,但療效維持時(shí)間短且不理想,不良反應(yīng)大[8]。利妥昔單克隆抗體近年來用于ITP治療,但因費(fèi)用高昂,療效的不能持久,而且可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥[9-10],故臨床應(yīng)用受限制,所以目前臨床上對(duì)于老年CITP治療迫切需要一種安全、有效的治療方法。

白芍為毛茛科植物芍藥的干燥根,是一種具有有養(yǎng)血、益氣、止痹、通絡(luò)的作用的中草藥,為中醫(yī)常用的治療自身免疫性疾病組方藥物。帕夫林(TGP)是一組糖有類物質(zhì),從中草藥白芍中提取的藥效成分單體,包括芍藥苷、烴基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷,統(tǒng)稱為白芍總苷[11-12]。有研究資料顯示白芍總苷可顯著抑制Th2細(xì)胞的增殖,使Thl/Th2恢復(fù)平衡,因此減少細(xì)胞因子1L-1，IL-4的分泌,從而使它們介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖和產(chǎn)生抗血小板抗體的作用減輕,減少血小板破壞,使血小板水平得以上升[13-14]。有報(bào)道單用TGP治療總有效率達(dá)75%,對(duì)合并有心血管疾病、糖尿病等的病例未見有任何不良影響[15]。同時(shí)長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐證明,對(duì)老年老年慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥,中醫(yī)辨證治療具有的良好的臨床療效及一定的優(yōu)勢(shì),臨床中常作為維持治療。故本研究選擇應(yīng)用白芍總苷聯(lián)合中藥辨證治療老年慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥有其理論依據(jù)。

我們觀察33例老年ITP患者應(yīng)用白芍總苷聯(lián)合中藥辨證治療,治療組完全反應(yīng)12例(36.36%),有效15例(45.45%),無效6例,治療組療效高于對(duì)照組。研究還發(fā)現(xiàn),治療組中血小板計(jì)數(shù)開始上升時(shí)間早于對(duì)照組。從提高血小板計(jì)數(shù)水平、改善出血癥狀方面來看,治療組優(yōu)于對(duì)照組。并對(duì)不同證型患者療效比較顯示,血熱妄行組、氣不攝血組療效優(yōu)于陰虛火旺組?？傊?在較單純中藥辨證治療可較快提高老年ITP患者外周血血小板水平,較短時(shí)間內(nèi)控制出血癥狀,尤適用中醫(yī)辨證為血熱妄行型及氣不攝血型,可避免重要器官出血危及生命,減少血小板懸液輸注,達(dá)到維持長(zhǎng)期療效目的。

33例患者應(yīng)用白芍總苷聯(lián)合中藥辨證治療,僅有8例患者在治療起始階段出現(xiàn)腹瀉癥狀,經(jīng)對(duì)癥處理腹瀉即愈。白芍總苷聯(lián)合中藥辨證治療應(yīng)用使老年患者耐受性增加,減少了血糖、血壓增高、股骨頭壞死及肝功能損害等不良反應(yīng),筆者認(rèn)為在老年慢性CTP患者伴有并存疾病、當(dāng)出血情況不很嚴(yán)重、血小板計(jì)數(shù)不低于20×109、一線治療難以選擇時(shí),TGP聯(lián)合中藥辨證治療不失為一種安全有效治療方法,值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證其療效及推廣應(yīng)用。

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(2015-05-11收稿 責(zé)任編輯：王明)

Clinic Research of Total Glucosides of Peony Therapy Combined with Chinese Medicine Syndrome Differentiation on Elderly Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

Wu Yuxia, Yuan Zhong, Bai Yusheng, Huang Zhihui, Fei Fei

(TheAffiliatedTraditionalChineseMedicalHospitaltoXinjangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Objective: To observe the effect of Total Glucosides of Peony (TGP) combined with Chinese medicine on elderly patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (CITP). Methods: Old patients with CITP of 63 cases were randomly divided into two groups: control group (33 cases), treatment group (33 cases). The control group was given traditional treatment combined with Chinese medicine syndrome differentiation while the treatment group was given oral TGP (600 mg per time, 3 times per day) adding to the treatment of the control group. The therapeutic course was 3 months for the two groups. The platelet count level, the bleeding sites were observed before and after treatment as well as the clinical efficacy. Results: Firstly, the total effective rate of treatment group was 81.81% and 60.00% of control group, showing significant difference (P<0.05). Secondly, the platelet level, bleeding site, and effective time of the treatment group were all better than those of the control group with significant diffidence(P<0.05). Thirdly, the total effective rate showed significant diffierence within three syndromes in the treatment group (P<0.05), syndrome of qi failing to control blood and renetic stirring of blood heat had better improvement than syndrome of yin deficiency and effulgent fire. Fourthly, there were eight patients having symptoms of diarrhea at the beginning of the treatment but recovered after treatment. Related indexes in western medicine showed no abnormalities. Original complications didn't aggravate but even recovered. Conclusion: TGP combined with Chinese medicine can improve the level of peripheral blood platelet, shorten the onset time and effectively control bleeding symptoms with little adverse effect, especially for the syndrome of qi failing to control blood and renetic stirring of blood heat.

Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in elderly people; Total glucosides of peony; Chinese medicine syndrome differentiation treatment

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目——中藥治療慢性免疫性血小板減少癥療效機(jī)制的研究(編號(hào):201233146-18)

R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.09.012