賈 敏 苗 陽 高鑄燁

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京，100700； 2 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091)

代謝組學(xué)技術(shù)在證候研究中的應(yīng)用進展

賈 敏1苗 陽2高鑄燁2

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京，100700； 2 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091)

目的：了解代謝組學(xué)技術(shù)在中醫(yī)證候研究中的進展。方法：按照系統(tǒng)評價方法，以代謝組學(xué)和證候為主題詞檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，提取符合入選標準的文獻，從代謝組學(xué)概念、中醫(yī)證候、代謝組學(xué)與中醫(yī)證候的關(guān)系等五方面介紹代謝組學(xué)技術(shù)的優(yōu)勢及其在中醫(yī)證候研究中的最新研究進展。結(jié)果：代謝組學(xué)技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)同一疾病不同證型的代謝產(chǎn)物，并最終確認其所在的代謝生化通路。結(jié)論：代謝組學(xué)技術(shù)在證候研究中得到了廣泛應(yīng)用，代謝組學(xué)技術(shù)有望為證候本質(zhì)研究提供可靠的分析方法。

代謝組學(xué)；中醫(yī)證候；應(yīng)用進展；綜述

證是對機體所處一定階段的病機概括,候是這種病機或狀態(tài)的可被觀察到的外在表現(xiàn)。唐農(nóng)基于此提出了證候的經(jīng)典定義或時相定義，明確指出對證候的認識應(yīng)該從證與候2個方面出發(fā)，缺一不可，即在考察人體的臨床表現(xiàn)時要結(jié)合當時的氣候變化，證候就是人這一整體在某一時序氣化相變過程中表現(xiàn)出來的異常變化，并可以在中醫(yī)學(xué)陰陽五行等哲學(xué)思想的指導(dǎo)下，通過四診療法搜集患者臨床資料，運用司外揣內(nèi)、有諸內(nèi)必形諸外等理論，判斷病位與病機，最終得出具體的證型。此定義同時考慮到了中醫(yī)整體觀念的2個層次，因而具有較好的完備性[1]。

辨證論治是中醫(yī)學(xué)這一獨特理論的基本特點之一，但由于證候概念缺乏客觀化的標準，使中醫(yī)證候本質(zhì)的研究難以進行，很多學(xué)者以不同的思路方法，對證候的內(nèi)涵和本質(zhì)進行了多方面的探討[2]。1986年，沈自尹首先提出“微觀辨證”及“辨證微觀化”。微觀辨證即引入現(xiàn)代科學(xué)的先進技術(shù)，微觀地認識機體的結(jié)構(gòu)、代謝和功能特點，從而更加本質(zhì)地闡明證的物質(zhì)基礎(chǔ)。辨證微觀化從微觀層面建立辨證的標準，從而有利于辨證客觀化，該思想的提出為中醫(yī)證候本質(zhì)的研究提供了新的思路與方法化[3-4]。此后，各種先進科學(xué)技術(shù)如代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組等技術(shù)運用于中醫(yī)證候研究中，在中醫(yī)證候本質(zhì)研究中取得了豐碩的成果，使人們對中醫(yī)證候的本質(zhì)有了新的認識。為了解代謝組學(xué)技術(shù)在中醫(yī)證候本質(zhì)研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀，本文按照系統(tǒng)評價的方法，以代謝組學(xué)和證候為主題詞檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，提取符合入選標準的文獻，從代謝組學(xué)概念、中醫(yī)證候、代謝組學(xué)與中醫(yī)證候關(guān)系等5個方面介紹代謝組學(xué)技術(shù)的優(yōu)勢及其在中醫(yī)證候研究中的最新進展。

1 代謝組學(xué)基本概念

代謝組學(xué)屬物理學(xué)、分析化學(xué)、生物學(xué)的交叉研究領(lǐng)域，與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)同屬系統(tǒng)生物學(xué)不可缺少的部分。1999年英國皇家理工大學(xué)Nicholson教授首次提出了代謝組學(xué)的概念[5]。它是通過考察生物體系(細胞、組織或生物體)受刺激或擾動后(如將某個特定的基因變異或環(huán)境變化后)其代謝產(chǎn)物的變化或其隨時間的變化，來研究生物體系的一門學(xué)科。該學(xué)科測定的代謝產(chǎn)物為一些參與生物體新陳代謝、維持生命物體正常生長功能和生長發(fā)育的小分子化合物，研究中可供檢測標本有尿液、血漿或血清、唾液、腦脊液等生物體液以及細胞提取物、細胞培養(yǎng)液和組織等[6]，這些代謝產(chǎn)物可以反映人體健康狀態(tài)或疾病狀態(tài)下的重要信息[7]。高效、高靈敏度的檢測技術(shù)結(jié)合模式識別和專家系統(tǒng)等計算機分析方法是代謝組學(xué)研究的基本方法。其主要關(guān)注的是從整體層面上探索生命體代謝方面的特點及規(guī)律，通過檢測代謝產(chǎn)物含量的變化，來發(fā)現(xiàn)特異性生物標志物，并推測可能有關(guān)的代謝途徑，從而揭示疾病發(fā)生發(fā)展的代謝機制，為臨床用藥及新藥研發(fā)提供指導(dǎo)[8-10]。

分析技術(shù)方面由早期的使用單一儀器轉(zhuǎn)向多種聯(lián)用、多種組合儀器的方法，可以全面對代謝產(chǎn)物進行無偏向的分析。目前典型的分析手段為核磁共振技術(shù)(NMR)、質(zhì)譜(MS)、色譜、及其聯(lián)用技術(shù)[11]。NMR是代謝組學(xué)研究中應(yīng)用最早的分析技術(shù)，同時為目前研究中主要的分析技術(shù)，特別是1H-NMR，能完成代謝產(chǎn)物中大多數(shù)化合物的檢測，滿足了代謝組學(xué)對更多化合物檢測的目標，同時具有對樣品無損傷、預(yù)處理簡單及可進行代謝產(chǎn)物定量分析等優(yōu)點[12]；相對于NMR靈敏度低、檢測動態(tài)范圍窄等弱點，MS具有較高的靈敏度和專屬性，可以實現(xiàn)對多個化合物的同時快速分析與鑒定；色譜可以從多種復(fù)雜的混合物中將各個組分分離，并同時具有分離效率高及應(yīng)用范圍廣等優(yōu)點，但定性能力較差[13]；色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)兼?zhèn)渖V的高分離度、高通量及質(zhì)譜的普適性、高靈敏度和特異性，被越來越多的研究工作用于代謝組學(xué)研究[14]。

2 證候與代謝組學(xué)關(guān)系

證候是中醫(yī)學(xué)對于人體疾病狀況下總體狀態(tài)的反映，是對人體在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中某一階段生理、病理狀態(tài)的概括，是中醫(yī)學(xué)辨證論治的基礎(chǔ)[15-16]。故證候是對人體整體狀態(tài)的反映。

由于證候的復(fù)雜性和整體性，決定了某一證候都不可能是單一物質(zhì)量變的結(jié)果，可能是多項指標異常改變的綜合作用，片面地追求單一指標的改變來探尋證候特異性，必然丟失了一些相關(guān)指標，遠離證候的本質(zhì)；而且不同的證候可能在某個指標的改變上出現(xiàn)重合[17]，如20世紀70年代，曾把17-OHCS降低作為診斷腎陽虛的特異性指標，但后來在脾陽虛證、脾陰虛證研究證發(fā)現(xiàn)該項指標亦有降低的趨勢，故僅靠單一指標的變化來判定證候類型是無法做到的。

代謝組學(xué)將人體看作一個有機的整體，主要研究人體等生物體的代謝產(chǎn)物及代謝網(wǎng)絡(luò)在疾病狀態(tài)及醫(yī)療干預(yù)下的變化規(guī)律。與西醫(yī)學(xué)還原論的思想不同，代謝組學(xué)從整體層面上考察生物體的變化，這樣就可以克服單一指標或少數(shù)幾個指標的不足[18]。代謝組學(xué)與中醫(yī)證型在整體觀念這一層面達到高度統(tǒng)一，均體現(xiàn)的是致病因素作用于人體時內(nèi)環(huán)境的反應(yīng)與變化[19]，均是對整體中某一階段病理變化的本質(zhì)和發(fā)展趨勢的反映。代謝組學(xué)以其整體、動態(tài)、綜合分析的特點與中醫(yī)證候的整體觀、恒動觀、辨證觀思維模式不謀而合[20]，因此，在中醫(yī)證候本質(zhì)研究中引入代謝組學(xué)技術(shù)必將加快中醫(yī)客觀化及現(xiàn)代化的步伐，加快中醫(yī)走向世界、服務(wù)全人類的進程。

3 代謝組學(xué)與臨床證型研究

中醫(yī)證候本質(zhì)研究開始于上世紀50年代末，但總結(jié)半個世紀的研究成果卻發(fā)現(xiàn)并未找到證候本質(zhì)的特異項指標，運用客觀檢測指標進行辨證這一總體目標始終未實現(xiàn)[21]。近年來，在眾多疾病的臨床證型研究中應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)取得了重要進展，諸如心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、高血壓等。這些疾病在發(fā)生過程中機體的基礎(chǔ)生化代謝均發(fā)生了明顯變化，通過收集患者代謝產(chǎn)物，借助代謝組學(xué)技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)特異的生物標志物，并推測出與之有關(guān)的代謝途徑，從而為中醫(yī)證候的區(qū)分提供客觀依據(jù)?，F(xiàn)將臨床研究中應(yīng)用代謝組已取得的成果概述如下。

苗陽課題組[22]分別收集18例缺血性心力衰竭氣虛血瘀證和陽虛水停證患者，利用液相色譜質(zhì)譜(LC/MS)聯(lián)用技術(shù)對血漿樣本進行檢測，研究2組代謝物圖譜的差異。研究發(fā)現(xiàn)陽虛水停證較氣虛血瘀證，與能量代謝相關(guān)的肉堿類物質(zhì)及脂肪酸升高，與磷脂代謝有關(guān)的溶血磷脂酰膽堿物質(zhì)含量降低。在尿液樣本方面，2種證型間6個潛在的生物標志物被鑒定出來，如精氨酸、泛酸等，主要表現(xiàn)在精氨酸代謝、磷脂代謝及能量代謝通路的變化。這說明引入代謝組學(xué)技術(shù)確實有利于中醫(yī)證候本質(zhì)的研究，從而加快證候本質(zhì)研究的步伐。

程鵬[23]等分別納入痰凝心脈證及心氣虛弱證的冠心病患者，運用氣相色譜-質(zhì)譜連用技術(shù)分析兩種證型患者血漿中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物及代謝譜的差異。通過將所得的色譜圖與質(zhì)譜庫進行匹配及模式識別分析等發(fā)現(xiàn)了46種能將2種證型鑒別的代謝產(chǎn)物，貢獻值較大的物質(zhì)為絲氨酸、纈氨酸、2-羥基丙酸等，從而得出代謝組技術(shù)分析檢測的小分子物質(zhì)可能為區(qū)別中醫(yī)證型的物質(zhì)基礎(chǔ)的結(jié)論。何華與[24]等運用氫核磁共振(1H NMR)技術(shù)分別對12例不穩(wěn)定型心絞痛痰濁痹阻證和氣虛血瘀證患者的血漿樣本進行檢測，旨在發(fā)現(xiàn)標志性的代謝產(chǎn)物譜。研究結(jié)果顯示，兩證型間的代謝物存在顯著差異。不穩(wěn)定型心絞痛痰濁痹阻證組較氣虛血瘀證，乳酸、葡萄糖、半乳糖、低密度脂蛋白、脂類化合物、天門冬氨酸、酪氨酸等物質(zhì)含量升高，而檸檬酸、高密度脂蛋白、不飽和脂肪酸、氧化三甲胺的含量降低。這些物質(zhì)均與能量代謝、糖代謝、脂質(zhì)代謝及氨基酸代謝有關(guān)。這說明運用代謝組中的核磁共振技術(shù)能夠?qū)煞N證型區(qū)分，可以為中醫(yī)證候提供客觀的診斷依據(jù)。

陳藝等[25]按照中醫(yī)診斷標準收集肝火亢盛證和陰虛陽亢證的原發(fā)性高血壓患者，運用氣相色譜飛行時間質(zhì)譜GCTOF-MS技術(shù)對患者血清進行分析。發(fā)現(xiàn)了顯著差異的代謝產(chǎn)物，并推測可能與三羧酸循環(huán)、糖、脂肪等代謝途徑有關(guān)。朱嘉等[26]分別納入陰虛陽亢證高血壓患者和健康志愿者，通過色譜技術(shù)及主成分分析方法等尋找和發(fā)現(xiàn)2組間代謝產(chǎn)物的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了顯著差異的代謝產(chǎn)物，纈氨酸、蘇氨酸等游離脂肪酸增加，肌酐及尿素等反應(yīng)機體代謝增強的物質(zhì)增多等，說明運用代謝組學(xué)技術(shù)能將兩者區(qū)分，確實存在標志性代謝產(chǎn)物。

因此，在尋求中醫(yī)證候物質(zhì)基礎(chǔ)以探索證候本質(zhì)的研究中，代謝組學(xué)技術(shù)起著至關(guān)重要的作用，可以為中醫(yī)辨證客觀化提供依據(jù)。

4 代謝組學(xué)與證候動物模型研究

中醫(yī)證候動物模型就是基于對疾病病因及病機認識的基礎(chǔ)上，在動物體上模擬和制作人類的各種證候[27]。動物模型的建立，改變了單一的臨床觀察研究模式，是中醫(yī)臨床研究過度到基礎(chǔ)研究的橋梁[28]，同時研究所取得的成果可能彌補中醫(yī)臨床客觀化指標的不足，為臨床實踐提供客觀依據(jù)[29]。目前，國內(nèi)已將代謝組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中醫(yī)證候動物模型研究中，通過分析生物樣品，尋找中醫(yī)證候的生物標記物。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下建立的動物模型可以真實反映中醫(yī)證候的本質(zhì)。

蓋江華等[30]將雄性大鼠隨機分為空白對照組、外寒內(nèi)飲(小青龍湯)模型組和小青龍湯治療組，運用核磁共振技術(shù)對3組大鼠的尿液、血液和肺組織進行檢測，發(fā)現(xiàn)了小青龍湯證的特異性代謝產(chǎn)物，并得出與之相關(guān)的代謝途徑及通道主要為能量代謝、炎癥反應(yīng)和免疫功能這3個方面。從而為中醫(yī)證候診斷和治療效果的評估提供了客觀化依據(jù)。

李琪琳等[31]通過左冠狀動脈前降支結(jié)扎建立了心梗后心氣虛證心力衰竭大鼠模型，利用核磁共振氫譜技術(shù)檢測模型組與假手術(shù)組尿液代謝物的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組的代謝物質(zhì)能明顯區(qū)分，與假手術(shù)組相比，與能量代謝、糖代謝、脂代謝等相關(guān)的物質(zhì)含量存在統(tǒng)計學(xué)意義。

簡維雄等[32]通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支制作急性心肌梗死(AMI)心血瘀阻證模型，并將其隨機分為模型組及養(yǎng)心通脈治療組，同時設(shè)立手術(shù)組及空白對照組。選取大鼠的心肌組織，運用GC-MS技術(shù)檢測代謝產(chǎn)物含量的變化。發(fā)現(xiàn)模型組中能加快能量代謝、清除氧自由基作用的甘氨酸、谷氨酸、酪氨酸等代謝產(chǎn)物下降，藥物治療組中此類物質(zhì)明顯升高。這說明心梗心血瘀阻證代謝途徑與缺氧后能量代謝紊亂相關(guān)，養(yǎng)心通脈方可以明顯干預(yù)這一過程。王勇等[33]通過左冠狀動脈前降支放置Ameriod環(huán)制備冠心病心肌缺血血瘀證小型豬模型，并設(shè)立假手術(shù)組，留取血清樣本。采用核磁共振NMR和模式識別技術(shù)，尋找2組間標志性代謝產(chǎn)物及相關(guān)的代謝途徑。研究發(fā)現(xiàn)模型組與假手術(shù)組相比，與糖代謝紊亂相關(guān)的肌酸、乳酸等物質(zhì)含量升高，與脂肪代謝加速相關(guān)的肉堿含量上升及相應(yīng)的VLDL、LDL含量的降低，糖類及脂代謝的紊亂導(dǎo)致檸檬酸循環(huán)中檸檬酸等物質(zhì)含量的升高。從而得出代謝組技術(shù)有利于中醫(yī)證型規(guī)范化研究的結(jié)論。

高崗[34]等運用核磁共振技術(shù)及模式識別的方法尋找氫化可的松誘導(dǎo)的腎虛證大鼠和空白對照大鼠的尿液成分譜差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組與對照組比較，代謝發(fā)生顯著變化，乳酸代謝堆積，琥珀酸及檸檬酸等與三羧酸循環(huán)能量代謝及糖酵解相關(guān)的物質(zhì)含量降低。這為腎虛證的臨床辨證提供了依據(jù)。

5 問題與展望

目前，大量的證據(jù)表明代謝組學(xué)已廣泛應(yīng)用在中醫(yī)證候研究中，用以發(fā)現(xiàn)潛在的代謝標志物及其代謝通路[35]，并取得了一定的成果，但仍存在一些不足。代謝組學(xué)作為一門新興的學(xué)科，現(xiàn)有的分析技術(shù)手段主要針對相對分子量較小的內(nèi)源性小分子，尚不能全面準確的篩選出所有有意義的標志性代謝產(chǎn)物；其次對于代謝組學(xué)所檢測到的海量數(shù)據(jù)，正確的解讀及分析是一大難題[36]；再者代謝組學(xué)樣品的收集、制備、預(yù)處理及儀器分析過程中干擾因素較多，這些因素對于代謝組學(xué)的分析意義重大。此外，中醫(yī)證候欠規(guī)范，辨證標準不統(tǒng)一，雖然在中醫(yī)理論和中醫(yī)病因?qū)W指導(dǎo)下建立的動物模型能模擬中醫(yī)證候，但動物的代謝模式是否與人類完全一致，通過動物試驗發(fā)現(xiàn)的標志性代謝產(chǎn)物及其代謝通路與臨床上同一證型的患者是否相同。仍值得深入研究。還應(yīng)注意的是，目前證候本質(zhì)研究中藥物干預(yù)措施的應(yīng)用尚不廣泛，在今后的研究中可以運用中藥進行辨證治療，在患者癥狀明顯改善時行代謝組學(xué)檢測，觀察已被發(fā)現(xiàn)的特異生物標志物含量是否發(fā)生改變，從而更能有力證實該生物標志物的特異性。今后的證候研究，應(yīng)加強代謝組學(xué)技術(shù)與其他技術(shù)方法的聯(lián)合，提高對證候本質(zhì)的認識，促進證候本質(zhì)研究的發(fā)展[7]。

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(2014-11-04收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Application Progress of Metabonomics on the Study of TCM Syndrome

Jia Min1, Miao Yang2, Gao Zhuye2

(XiyuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Objective: To learn the recent progress of metabonomics technology applied on the study of TCM syndrome. Methods: We searched on domestic and oversea database using metabonomics and syndrome as subject terms and selected articles which meet inclusion criteria. Based on the method of system evaluation, the advantage of metabonomics technology and its recent development of application on the study of TCM syndrome were introduced in terms of concept of metabonomics, TCM syndrome, relation between metabonomics and TCM syndrome. Results: By using the metabonomics technology, we could find out metabolites of different syndrome types of the same disease, and finally confirm its biochemical pathways. Conclusion: Metabonomics technology is widely applied in the study of TCM syndrome and it is expected to provide a credible analysis method for the study of syndrome essence.

Metabonomics; TCM syndrome; Application progress; Review

國家自然科學(xué)基金資助項目(編號：81072930，81303150)

賈敏，中國中醫(yī)科學(xué)院在讀研究生，中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病科

苗陽(1957.4—)，女，研究生學(xué)歷，主任醫(yī)師，研究方向：心血管，E-mail：miya9@163.com

R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.09.044