張 鵬 杜宏波 甘大楠 葉永安

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京，100700)

乙型肝炎肝硬化及其氣虛血瘀證患者輕微型肝性腦病發(fā)病與相關(guān)性研究

張 鵬 杜宏波 甘大楠 葉永安

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京，100700)

目的：探討乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者輕微型肝性腦病(MHE)發(fā)病情況及影響因素。方法：選取114例乙肝肝硬化患者，另取健康者100例為對(duì)照，探討乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者M(jìn)HE發(fā)病情況及影響因素。結(jié)果：乙肝肝硬化患者M(jìn)HE發(fā)病率51.75%，發(fā)病與TBIL水平呈正相關(guān)(P<0.05)，其中氣虛血瘀證患者發(fā)病與TBIL水平有相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論：乙肝肝硬化患者M(jìn)HE發(fā)病率較高，整體發(fā)病及其中氣虛血瘀證患者發(fā)病與TBIL水平相關(guān)。

乙型肝炎；肝硬化；氣虛血瘀證；輕微型肝性腦病

輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE)是肝性腦病(Hepatic Encephalopathy，HE)的早期階段，無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，可通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)異常。近年來(lái)越來(lái)越多的中西醫(yī)學(xué)者關(guān)注MHE，但相關(guān)研究中尚存在一些待解決的問(wèn)題，如診斷方法不統(tǒng)一，缺少探討MHE發(fā)病與中醫(yī)證型相關(guān)性的研究等，一定程度上妨礙了中醫(yī)藥認(rèn)識(shí)和防治MHE的進(jìn)展。本研究依據(jù)2014年AASLD/EASL慢性肝病HE實(shí)踐指南[1]和2013年中國(guó)HE診治共識(shí)[2]對(duì)MHE診斷檢測(cè)方法的建議，確定了相對(duì)合理的MHE診斷方法，對(duì)乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者M(jìn)HE發(fā)病及相關(guān)影響因素進(jìn)行探討，分析氣虛血瘀證MHE發(fā)病與中醫(yī)癥狀間的聯(lián)系。

1 資料

1.1 一般資料 2014年9月至2015年7月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院、解放軍第三零二醫(yī)院門(mén)診選取符合入組條件的乙肝肝硬化患者114例，其中中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證患者59例，氣滯濕阻證34例，其他證型21例。同期選取100例健康者(患者家屬)為正常組。乙肝肝硬化患者中男性81例，女性33例，年齡29～73歲，平均年齡(46.87±10.35)歲，受過(guò)高等教育者54例，未受高等教育者60例；正常組中男性56例，女性44例，年齡25～75歲，平均年齡(49.63±13.18)歲，受過(guò)高等教育者43例，未受高等教育者57例，經(jīng)t檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)，乙肝肝硬化患者與正常組在年齡、受教育水平等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 乙型肝炎肝硬化的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)2010年聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]。中醫(yī)證候的診斷，依據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2008年制定的肝硬化(肝硬化腹水)診療指南、2011年制定的鼓脹診療指南，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)2011年制定的肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專(zhuān)家共識(shí)，以及中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2011年制定的肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡18～75周歲；2)符合乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)中醫(yī)證候診斷屬氣虛血瘀證等單純證型；4)自愿參加調(diào)查者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)未成年或年齡大于75歲者；2)西醫(yī)診斷不能確定為乙型肝炎肝硬化者；3)中醫(yī)證候診斷屬?gòu)?fù)合證型者；4)既往曾診斷HE或正在接受HE治療；5)有精神心理或腦血管疾??；6)近4周內(nèi)服用鎮(zhèn)靜劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑；7)長(zhǎng)期飲酒超過(guò)5年，折合乙醇男性>40 g/d，女性>20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇>80 g/d；8)近2周內(nèi)出現(xiàn)消化道出血者；9)近2周內(nèi)因使用利尿劑導(dǎo)致水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂者；10)體溫在37.5 ℃以上者；11)伴隨嚴(yán)重心、肺、腦、腎、膽囊、膽管疾病者；12)嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥者；13)患有各系統(tǒng)惡性腫瘤病者；14)矯正后視力不能配合檢查者；15)因其他原因不能合作者。

2 方法

2.1 研究方法 100例正常組完成數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT-A)、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(DST)、簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)測(cè)試，對(duì)不同性別、年齡段、文化教育水平的NCT-A、DST、MMSE測(cè)試結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，建立經(jīng)相關(guān)影響因素校正后的正常參考值。114例乙肝肝硬化患者完成NCT-A、DST、MMSE、腦電圖(EEG)檢測(cè)，以NCT-A、DST、MMSE及EEG任一項(xiàng)或多項(xiàng)異常為MHE診斷方法，對(duì)乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者M(jìn)HE的發(fā)病情況及相關(guān)影響因素進(jìn)行探索，對(duì)氣虛血瘀證患者M(jìn)HE發(fā)病與中醫(yī)癥狀相關(guān)性進(jìn)行分析。

2.2 調(diào)查及檢測(cè)方法 正常組調(diào)查表需記錄受試者一般情況及NCT-A、DST、MMSE檢測(cè)結(jié)果，乙肝肝硬化患者調(diào)查表需記錄受試者一般情況、病史、不同證候中醫(yī)癥狀積分、輔助檢查結(jié)果及NCT-A、DST、MMSE、EEG檢測(cè)結(jié)果。

中醫(yī)癥狀量表的形成：查閱相關(guān)文獻(xiàn)，建立中醫(yī)癥狀條目池，經(jīng)專(zhuān)家咨詢、討論并依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)，確定量表?xiàng)l目并進(jìn)行分級(jí)量化(按癥狀出現(xiàn)的頻率、持續(xù)時(shí)間、性質(zhì)程度與外界刺激關(guān)系等4個(gè)方面進(jìn)行綜合量化，分為無(wú)、輕、中、較重、重5級(jí)，分別量化為0、2、4、6、8；難以分級(jí)的分為不出現(xiàn)與出現(xiàn)，記為0、1；舌下靜脈分為無(wú)、輕、重3級(jí)，分別量化為0、1、2)，形成初步量表。對(duì)5例乙肝肝硬化患者進(jìn)行預(yù)調(diào)查，根據(jù)預(yù)調(diào)查結(jié)果對(duì)量表進(jìn)行修訂完善，形成最終量表。

NCT-A的檢測(cè)：根據(jù)維也納第11屆世界胃腸病大會(huì)(WCOG)推薦使用的HE心理學(xué)評(píng)分中NCT-A量表，受試者將隨機(jī)排列的1～25數(shù)字按順序連接起來(lái)并計(jì)時(shí)，如連接過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，要立即糾正并從糾正處繼續(xù)，糾正錯(cuò)誤所需的時(shí)間被計(jì)算在內(nèi)。

DST的檢測(cè)：根據(jù)維也納第11屆WCOG推薦使用的HE心理學(xué)評(píng)分中DST量表，表中由數(shù)字1～9以及每個(gè)數(shù)字相對(duì)應(yīng)的符號(hào)所組成，受試者按照這種對(duì)應(yīng)關(guān)系，按表格順序盡快填寫(xiě)數(shù)字對(duì)應(yīng)符號(hào)，每填對(duì)一格得1分，計(jì)算90 s內(nèi)的總得分。

MMSE的檢測(cè)：采用中文版MMSE量表，從定向力、記憶力、計(jì)算力、回憶力，注意力及語(yǔ)言能力等方面評(píng)估受試者智能障礙程度，測(cè)試共30個(gè)條目，總分30分。

EEG的檢測(cè)：采用澳大利亞康迪siesta腦電監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，受試者取坐位，按10/20系統(tǒng)電極放置法在受試者頭部安放16個(gè)電極，無(wú)關(guān)電極置于雙側(cè)耳垂處，記錄安靜閉目狀態(tài)下的EEG，常規(guī)描記單-雙極導(dǎo)聯(lián)，進(jìn)行睜閉眼及過(guò)度換氣誘發(fā)試驗(yàn)，描記時(shí)間20～25 min，選擇偽差少，波形典型部分采樣、統(tǒng)計(jì)分析。

3 結(jié)果

3.1 NCT-A、DST、MMSE正常參考值 經(jīng)t檢驗(yàn)、單因素方差分析、非參數(shù)檢驗(yàn)顯示，正常組NCT-A、DST、MMSE結(jié)果受年齡段、文化教育水平影響，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)正常組NCT-A、DST、MMSE結(jié)果根據(jù)年齡、受教育水平校正分層，按照循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)屬于正態(tài)分布者取±2 s，屬于偏態(tài)分布者取小于95%或大于5%百分位數(shù)，確定NCT-A、DST、MMSE結(jié)果正常范圍如表1。

3.2 乙肝肝硬化及其氣虛血瘀證MHE發(fā)病情況 以NCT-A、DST、MMSE及EEG任一項(xiàng)或多項(xiàng)異常為MHE診斷依據(jù)，篩選114名乙肝肝硬化患者，符合MHE診斷者59例，發(fā)病率51.75%。其中乙肝肝硬化氣虛血瘀證患者29例、氣滯濕阻證15例、其他證型組15例，不同證型MHE發(fā)病率經(jīng)卡方檢驗(yàn)(χ2=4.21，P=0.12)顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中氣虛血瘀證發(fā)病率(49.15%)與乙肝肝硬化整體發(fā)病率相當(dāng)(P>0.05)。

表1 NCT-A、DST、MMSE結(jié)果正常參考值

3.3 乙肝肝硬化MHE發(fā)病相關(guān)因素 經(jīng)Logistic回歸分析，乙肝肝硬化患者M(jìn)HE發(fā)病與TBIL水平(OR值=3.90，P=0.041)呈正相關(guān)，與年齡、受教育水平、母嬰傳播情況、乙肝病史、肝硬化病史、抗病毒藥使用情況、吸煙情況、乙肝五項(xiàng)、HBV DNA、其他肝功能指標(biāo)(ALT、AST、GGT、AKP、ALB等)、脾大情況、肝硬化臨床分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)無(wú)關(guān)(均P>0.05)，但可觀察到隨著肝硬化失代償和肝功能惡化，MHE發(fā)病率增高的趨勢(shì)。

3.4 乙肝肝硬化氣虛血瘀證MHE發(fā)病相關(guān)因素 乙肝肝硬化氣虛血瘀證患者M(jìn)HE發(fā)病與TBIL水平(OR值=17.39，P=0.042)呈正相關(guān)，與年齡、受教育水平、母嬰傳播情況、乙肝病史、肝硬化病史、抗病毒藥使用情況、吸煙情況、乙肝五項(xiàng)、HBV DNA、其他肝功能指標(biāo)(ALT、AST、GGT、AKP、ALB等)、脾大情況、肝硬化臨床分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。氣滯濕阻證及其他證型MHE發(fā)病與年齡、受教育水平、母嬰傳播情況、乙肝病史、肝硬化病史、抗病毒藥使用情況、吸煙情況、乙肝五項(xiàng)、HBV DNA、肝功能指標(biāo)(ALT、AST、GGT、AKP、TBIL、ALB等)、脾大情況、肝硬化臨床分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)亦無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。

表2 氣虛血瘀證MHE發(fā)病與相關(guān)癥狀量表積分比較

3.5 乙肝肝硬化氣虛血瘀證MHE發(fā)病與中醫(yī)癥狀相關(guān)性 氣虛血瘀證患者中MHE發(fā)病與未發(fā)病的中醫(yī)癥狀積分經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但可觀察到MHE患者[27.48(24.00)]較非MHE患者[23.50(22.00)]中醫(yī)癥狀積分更高的趨勢(shì)，MHE患者在癥狀量表中的神疲乏力、舌淡、脈細(xì)等常見(jiàn)癥狀、體征方面也有異常率更高的趨勢(shì)。

4 討論

MHE在慢性肝病患者中并不少見(jiàn)，其進(jìn)一步發(fā)展為HE的可能性更大。MHE會(huì)影響到患者的生活質(zhì)量，表現(xiàn)為駕駛能力降低、高空作業(yè)受限等，對(duì)患者個(gè)人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)具有潛在危害。中醫(yī)學(xué)辨證論治的特點(diǎn)適合早期防治MHE這類(lèi)表現(xiàn)隱匿的疾病，這也與未病先防、既病防變的“治未病”思想相一致。中醫(yī)學(xué)無(wú)MHE的病名，現(xiàn)代中醫(yī)多將其歸于“鼓脹”“黃疸”“積聚”“便秘”“失眠”“郁證”等范疇。目前中醫(yī)學(xué)對(duì)MHE相關(guān)的研究多關(guān)注于治療經(jīng)驗(yàn)的驗(yàn)證，而對(duì)MHE發(fā)病與中醫(yī)證型之間聯(lián)系的研究較少。

本研究觀察到NCT-A、DST、MMSE檢測(cè)結(jié)果受年齡、受教育水平兩個(gè)因素影響，建立了經(jīng)過(guò)年齡、教育水平校正分層的常模。研究發(fā)現(xiàn)MHE在乙肝肝硬化患者中的發(fā)病率較高，結(jié)果與既往文獻(xiàn)相一致，不同中醫(yī)證型的MHE發(fā)病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中氣虛血瘀證發(fā)病率亦與乙肝肝硬化整體發(fā)病率相當(dāng)。TBIL是血液中直接膽紅素和間接膽紅素的總和，在乙肝肝硬化患者中能反應(yīng)肝臟損傷壞死情況和病情的嚴(yán)重程度，乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者M(jìn)HE發(fā)病與TBIL水平呈正相關(guān)，氣滯濕阻證及其他證型MHE發(fā)病與TBIL無(wú)關(guān)，提示TBIL水平與乙肝肝硬化患者M(jìn)HE的發(fā)生有一定相關(guān)性，且主要與其中氣虛血瘀證MHE發(fā)病相關(guān)。既往文獻(xiàn)多認(rèn)為MHE發(fā)病會(huì)隨肝功能惡化而增多，對(duì)肝硬化代償期、失代償期的MHE發(fā)病率提及較少[4-6]。本研究中可觀察到肝硬化失代償期較代償期MHE發(fā)病率更高，肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)患者較A級(jí)、B級(jí)患者M(jìn)HE發(fā)病率更高的趨勢(shì)，但未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與研究中納入患者均為門(mén)診患者，失代償期患者和肝功能Child-Pugh分級(jí)中B級(jí)、C級(jí)患者過(guò)少有關(guān)。

既往研究工作表明[7]，氣虛血瘀證是臨床上乙型肝炎肝硬化患者中較常見(jiàn)的證型之一，研究氣虛血瘀證相關(guān)癥狀與MHE發(fā)病的相關(guān)性對(duì)中醫(yī)藥辨證論治MHE有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀證患者中MHE發(fā)病與中醫(yī)癥狀量表積分無(wú)明顯聯(lián)系，但可以觀察到MHE患者中醫(yī)癥狀積分更高，以及神疲乏力、舌淡、脈細(xì)等常見(jiàn)癥狀、體征在氣虛血瘀證MHE患者中更多見(jiàn)的趨勢(shì)。

本研究觀察總結(jié)了乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證MHE發(fā)病情況及相關(guān)影響因素。但作為對(duì)MHE與中醫(yī)證型之間聯(lián)系的初步探索，受限于研究經(jīng)費(fèi)、時(shí)間等條件，研究中未發(fā)現(xiàn)MHE發(fā)病與中醫(yī)證型、中醫(yī)相關(guān)癥狀之間的明顯聯(lián)系，這可能與病例樣本量偏少有關(guān)，后期可通過(guò)多中心大樣本量的臨床研究予以完善。

注：本研究的病例收集工作得到了解放軍第三零二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病診療與研究中心李筠主任醫(yī)師的大力支持，在此表示衷心感謝。

[1]Hendrik Vilstrup，Piero Amodio，Jasmohan Bajaj，et al.Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease：2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver[J].Hepatology，2014，60(2):715-735.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)(2013年，重慶)[J].中華肝臟病雜志，2013，21(9)：641-643.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華肝臟病雜志，2011，19(1)：13-24.

[4]Wang JY，Zhang NP，CHI BR，et al.Prevalence of minimal hepatic encephalopathy and quality of life evaluations in hospitalized cirrhotic patients in China[J].World J Gastroenterol，2013，19(30)：4984-4991.

[5]楊廷旭，高毅英，康發(fā)財(cái)，等.輕微肝性腦病區(qū)域性流行病學(xué)調(diào)查及中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)研究[J].中國(guó)臨床研究，2015，28(4)：540-542.

[6]曾崢，李瑜元，聶玉強(qiáng).亞臨床肝性腦病的流行病學(xué)調(diào)查[J].中華肝臟病雜志，2003，11(11)：680-682.

[7]甘大楠.乙型肝炎肝硬化腹水中醫(yī)證候特點(diǎn)的臨床調(diào)查研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

(2015-08-20收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Research on Morbidity and Correlation of Minimal Hepatic Encephalopathy Patients with Hepatitis B Virus-related Cirrhosis and Syndrome of Qi Deficiency and Blood Stasis

Zhang Peng, Du Hongbo, Gan Da'nan, Ye Yong'an

(DongzhimenHospitalAffiliatedtoBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

Objective:To study the morbidity and relevant factors of minimal hepatic encephalopathy(MHE) patients with hepatitis B virus-related cirrhosis and syndrome of qi deficiency and blood stasis. Methods: A total of 114 patients with hepatitis B virus-related cirrhosis were selected, and 100 healthy people were taken as the control group. To analyze the condition and pathogenic factors of MHE in patients with hepatitis B and of qi deficiency and blood stasis syndrome. Results: The morbidity of MHE patients with hepatitis B virus-related cirrhosis was 51.75%, and was positively correlated with TBIL level(P<0.05). The incidence of MHE hepatitis B virus-related cirrhotic patients of qi deficiency and blood stasis syndrome was also related to TBIL level(P<0.05). Conclusion: The morbidity of MHE in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis and of qi deficiency and blood stasis syndrome, and this is related to TBIL level.

Hepatitis B; Cirrhosis; Syndrome of qi deficiency and blood stasis; Minimal hepatic encephalopathy

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題項(xiàng)目(編號(hào)：2013-JYBZZ-XS-135)

葉永安(1963—)，男，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：yeyongan@vip.163.com

R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.09.007