張 鵬 杜宏波 甘大楠 李小科 葉永安

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700)

基于AASLD/EASL慢性肝病肝性腦病實(shí)踐指南對(duì)輕微型肝性腦病中西醫(yī)研究的思考

張 鵬 杜宏波 甘大楠 李小科 葉永安

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700)

2014年美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)與歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)聯(lián)合發(fā)布了慢性肝病肝性腦病實(shí)踐指南，提供了含輕微型肝性腦病(MHE)和隱匿性肝性腦病(CHE)在內(nèi)的相關(guān)論述和建議，對(duì)解決目前國內(nèi)中、西醫(yī)MHE研究中存在的問題有重要指導(dǎo)意義。指南針對(duì)不同類型研究提出了MHE和CHE診斷方法方面的建議，針對(duì)治療研究提出了療程、療效評(píng)估、治療終點(diǎn)等改進(jìn)意見，并指出了未來相關(guān)研究的重點(diǎn)。在指南指導(dǎo)下規(guī)劃中醫(yī)藥相關(guān)研究或可推動(dòng)中醫(yī)藥用于MHE的治療。

輕微型肝性腦病；指南；中醫(yī)藥

輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE)作為肝性腦病(Hepatic Encephalopathy，HE)的早期階段，近年來得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，但在診斷、治療等研究和實(shí)踐中仍存在一些尚待解決的問題。2014年美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)與歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)聯(lián)合制定了慢性肝病HE實(shí)踐指南(以下簡稱“指南”)[1-2]，為全世界臨床醫(yī)生提供了包括MHE在內(nèi)的HE診斷、治療、預(yù)防等各個(gè)方面的推薦意見。

指南采納了GRADE系統(tǒng)分類法，其證據(jù)來源分為I～I(xiàn)II級(jí)；證據(jù)質(zhì)量設(shè)定為高(A)、中(B)、低(C)，推薦的強(qiáng)度分為強(qiáng)(1)、弱(2)。

1 指南關(guān)于MHE和CHE的論述與建議

1.1 MHE和隱匿性肝性腦病(Covert Hepatic Encephalopathy，CHE)的含義與鑒別 HE是一個(gè)連續(xù)發(fā)生的過程，為了便于臨床應(yīng)用與研究，根據(jù)HE的嚴(yán)重程度人為劃分了等級(jí)。目前較公認(rèn)的兩種主要分級(jí)方法是West Haven分級(jí)和國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)(ISHEN)分級(jí)。West Haven分級(jí)分為未受損者、MHE、I級(jí)HE、II級(jí)HE、III級(jí)HE、IV級(jí)HE，其中MHE為無臨床表現(xiàn)，而有心理學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)異常者。ISHEN的分級(jí)則分為未受損者、CHE和顯性肝性腦病(OHE)，其中CHE包括了West Haven分級(jí)的MHE和I級(jí)HE，OHE即West Haven分級(jí)的II級(jí)HE、III級(jí)HE、IV級(jí)HE(圖1)。

West Haven分級(jí)的I級(jí)HE患者具備時(shí)間或空間的定向力，但主觀臨床檢查或護(hù)理中可發(fā)現(xiàn)存在輕度認(rèn)知或行為上的減退。I級(jí)HE與MHE之間往往難以區(qū)分，診斷較多依賴于觀察者的主觀判斷，可靠性低。為了解決這一問題，ISHEN提出了CHE的術(shù)語，CHE患者無定向力障礙和撲翼樣震顫，但存在心理學(xué)和/或神經(jīng)生理學(xué)異常。

CHE在定義上與MHE有本質(zhì)區(qū)別，但二者在臨床實(shí)踐和研究中往往難以界定。指南在診斷、治療等方面論述時(shí)使用“MHE和CHE”的說法，在應(yīng)用上并未對(duì)MHE和CHE進(jìn)行區(qū)別。

圖1 HE的West Heaven與ISHEN分級(jí)及其對(duì)應(yīng)關(guān)系

1.2 MHE和CHE的診斷檢測(cè)方法由于MHE和CHE患者發(fā)生OHE可能性更大，且影響患者生活質(zhì)量，對(duì)社會(huì)造成潛在危害，因此檢測(cè)、診斷MHE和CHE有重要意義。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，肝硬化患者中MHE和CHE的發(fā)生率高達(dá)20%～80%[1]。理想情況下，所有可能出現(xiàn)MHE和CHE的患者都應(yīng)盡早接受相關(guān)檢測(cè)。但出于經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，加之部分檢出結(jié)果可信度不高，以及并非全部MHE和CHE患者都需要接受常規(guī)治療的緣故，考慮到實(shí)際的可操作性與效益，指南認(rèn)為臨床篩檢的重點(diǎn)包括生活質(zhì)量受損的患者，或患者本人及家屬有相關(guān)訴求的。而對(duì)于采用目前的檢測(cè)方法，結(jié)果缺乏較高特異性的患者，檢測(cè)時(shí)還需著重排除如精神神經(jīng)異常、影響心理狀態(tài)的治療或目前飲酒等可疑影響因素。

MHE和CHE的檢測(cè)方法可分為兩大類：神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)。由于MHE和CHE會(huì)在不同程度上影響患者認(rèn)知功能的多個(gè)方面，ISHEN建議至少使用2種檢測(cè)方法。選擇的檢測(cè)方法應(yīng)便于實(shí)施，并已建立當(dāng)?shù)厝巳哼m用的常模。方法中最好至少包含1項(xiàng)廣泛認(rèn)可的項(xiàng)目，便于在國際上開展不同研究之間的比較。

指南中詳述了目前世界上較為認(rèn)可的MHE和CHE檢測(cè)方法，并認(rèn)為檢測(cè)方法的使用應(yīng)根據(jù)不同地區(qū)的邏輯差異、檢測(cè)實(shí)施條件差異、地方標(biāo)準(zhǔn)的不同以及經(jīng)費(fèi)限制而異，具體如下。

1.2.1 門體腦病(Porto-systemic Encephalopathy，PSE)綜合征檢測(cè) 這一檢測(cè)包括5項(xiàng)紙筆測(cè)試，用于評(píng)估認(rèn)知、精神運(yùn)動(dòng)速度以及視覺眼肌運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)等。檢測(cè)執(zhí)行起來相對(duì)簡單，有很好的外在效度。PSE綜合征檢測(cè)也常被稱為肝性腦病心理測(cè)量評(píng)分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score，PHES)，后者是指5項(xiàng)測(cè)試的總分。該測(cè)試可從持有版權(quán)的德國漢諾威醫(yī)學(xué)院處獲得，已為多個(gè)國家翻譯使用。對(duì)于文盲患者，子項(xiàng)目中的數(shù)字連線試驗(yàn)(Number Connection Test，NCT)可使用圖形連線試驗(yàn)(Figure Connection Test，F(xiàn)CT)替代。

1.2.2 臨界閃爍頻率(Critical Flicker Frequency，CFF) 是一項(xiàng)心理生理學(xué)測(cè)試。測(cè)試中融合光以自60Hz開始并逐漸降低的頻率出現(xiàn)，直至患者感受到眼前的閃爍。研究已顯示閃爍頻率的下降與患者認(rèn)知功能的惡化有關(guān)，經(jīng)治療后CFF也會(huì)有所改善。CFF的完成需要特定的設(shè)備并測(cè)試多次，受試者需要具有完整的雙眼視覺且非紅綠色盲。

1.2.3 連續(xù)反應(yīng)時(shí)間(Continuous Reaction Time，CRT)反復(fù)測(cè)定對(duì)聽覺刺激(通過耳機(jī))的活動(dòng)反應(yīng)時(shí)間(按下按鈕)，檢測(cè)中最重要的結(jié)果是CRT指數(shù)，它可以衡量受試者反應(yīng)時(shí)間的穩(wěn)定性。通過CRT的檢測(cè)結(jié)果可區(qū)分器質(zhì)性和代謝性腦損傷。CRT不受患者年齡、性別影響，沒有學(xué)習(xí)效應(yīng)或疲勞效應(yīng)，但需要簡單的軟件和硬件設(shè)備。

1.2.4 抑制控制試驗(yàn)(Inhibitory Control Test，ICT)是計(jì)算機(jī)化的反應(yīng)抑制和短時(shí)記憶的檢測(cè)，在www.hecme.tv可免費(fèi)下載。目前認(rèn)為ICT檢測(cè)已有較好的可信度，但對(duì)受試者要求較高，需要受試者使用計(jì)算機(jī)來配合。另外，ICT檢測(cè)的正常標(biāo)準(zhǔn)也需要在已有的幾個(gè)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步詳細(xì)闡述和制定。

1.2.5 斯特魯普檢測(cè)(Stroop Test)通過彩色字段和手寫彩色名稱產(chǎn)生干擾，影響受試者認(rèn)知反應(yīng)時(shí)間，以此評(píng)估患者的精神運(yùn)動(dòng)速度和認(rèn)知靈活性。相比紙筆檢測(cè)方法，近來基于這項(xiàng)檢測(cè)的移動(dòng)應(yīng)用軟件(智能手機(jī)或平板電腦的Apps)已證明能夠發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的認(rèn)知功能障礙。進(jìn)一步評(píng)估斯特魯普檢測(cè)對(duì)MHE或CHE診斷的研究正在進(jìn)行中。

1.2.6 SCAN檢測(cè) 也是一項(xiàng)計(jì)算機(jī)化的檢測(cè)，旨在測(cè)量受試者在執(zhí)行復(fù)雜性遞增的數(shù)字認(rèn)知記憶任務(wù)時(shí)的速度和準(zhǔn)確性。SCAN檢測(cè)已顯示出有預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值。

1.2.7 腦電圖檢測(cè)(Electroencephalograph，EEG) 可以在無需患者協(xié)作也無學(xué)習(xí)效應(yīng)的情況下，檢出HE譜系患者大腦皮層活動(dòng)的變化。但EEG的結(jié)果是非特異性的，也會(huì)受如低鈉血癥、藥物等干擾代謝的因素影響。包括背景頻率的平均優(yōu)勢(shì)頻率或頻譜分析等的EEG定量分析也許會(huì)增強(qiáng)其可信度。多數(shù)情況下EEG需要特定的設(shè)備以及神經(jīng)學(xué)專家來評(píng)估結(jié)果，在不同醫(yī)院的成本也有差異。

盡管以上的檢測(cè)方法均已用于MHE和CHE的測(cè)試，但由于HE是一個(gè)多維度的功能障礙，不同檢測(cè)方法之間的相關(guān)性較差。心理學(xué)檢測(cè)常見學(xué)習(xí)效應(yīng)，尚不清楚現(xiàn)有的HE治療是否會(huì)對(duì)患者的檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響。因此需要結(jié)合患者病史、當(dāng)前治療方案及其對(duì)患者日常活動(dòng)產(chǎn)生的影響來解釋和考量檢測(cè)的結(jié)果。對(duì)于多中心研究，關(guān)于MHE或CHE診斷方法的共識(shí)是應(yīng)至少使用兩種現(xiàn)有的可信度高的檢測(cè)方法，包括紙筆測(cè)試(PHES)和以下方法之一：計(jì)算機(jī)化的檢測(cè)(CRT，ICT，SCAN，斯特魯普檢測(cè))或者神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)(CFF或EEG)。而對(duì)于臨床常規(guī)工作或單中心研究，研究者可選用較為熟悉的、有正常參考值并在患者人群中已證實(shí)有效的檢測(cè)方法來評(píng)估HE的嚴(yán)重程度。檢測(cè)應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的操作者按既定方案執(zhí)行，若檢測(cè)結(jié)果正常建議6個(gè)月內(nèi)再次重復(fù)評(píng)估。

指南關(guān)于MHE和CHE檢測(cè)、診斷的推薦意見要點(diǎn)包括：應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的檢查者使用多種神經(jīng)生理和心理測(cè)試對(duì)MHE和CHE作出診斷和分級(jí)(GRADE II-2，B，1)。MHE和CHE的檢測(cè)應(yīng)用于最可能從測(cè)試中受益的患者，如生活質(zhì)量受損或影響工作或公共安全者(GRADE III，B，2)。

1.3 MHE和CHE的治療 盡管MHE和CHE的治療尚未形成共識(shí)或標(biāo)準(zhǔn)，但既往研究已嘗試了多種治療方案用于MHE和CHE的治療性研究。其中大部分試驗(yàn)持續(xù)不足6個(gè)月，不能反映病癥的全程。試驗(yàn)的種類較廣，從小樣本開放性試驗(yàn)到大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，所采用的治療方法也不盡相同，包括益生菌類、乳果糖和利福昔明等。大部分研究顯示了治療方法在改善患者潛在意識(shí)狀態(tài)方面的作用，但研究之間診斷方法不統(tǒng)一，僅少部分研究引入了臨床相關(guān)終點(diǎn)。在一項(xiàng)開放性研究中顯示乳果糖能預(yù)防OHE的首次發(fā)作[3]，但這一結(jié)論在成為確定的推薦意見之前還需要更大樣本的盲法研究來驗(yàn)證。使用乳果糖和利福昔明的研究顯示了在改善患者生活質(zhì)量和模擬駕駛表現(xiàn)等方面的作用[4]；由于益生菌類研究多為開放性試驗(yàn)，采用的微生物數(shù)量、類型不同，研究結(jié)果不盡相同，因此益生菌類藥物尚不足以成為推薦治療方法。

MHE和CHE診斷方法多樣，既往研究試驗(yàn)終點(diǎn)不同，缺乏長療程治療研究，且研究中觀察指標(biāo)不同，以上因素致使指南中未推薦針對(duì)MHE的常規(guī)治療方案。指南中亦指出，個(gè)別情況下，尤其是對(duì)West Haven分級(jí)I級(jí)HE的患者，可以使用OHE的治療方法。

指南關(guān)于MHE和CHE治療的推薦意見要點(diǎn)包括：除個(gè)別情況外，不推薦對(duì)MHE和CHE進(jìn)行常規(guī)治療(GRADE II-2，B，1)。

1.4 MHE和CHE未來研究的建議 指南對(duì)HE未來的研究方向進(jìn)行了展望。在需求上，指南提出未來研究應(yīng)聚焦于評(píng)估HE對(duì)個(gè)人和社會(huì)的影響，進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性，以及優(yōu)化選用更為恰當(dāng)?shù)闹委熓侄蔚确矫?。這些建議對(duì)MHE和CHE在今后的研究選題上具有重要的借鑒價(jià)值。在仍待解決的重要問題上，指南認(rèn)為CHE作為拓展MHE并融合了I級(jí)HE的疾病分期，能否為臨床決策帶來更多信息，抑或具有實(shí)際的臨床價(jià)值，仍有待通過研究數(shù)據(jù)加以明確。在研究人員構(gòu)成上，指南認(rèn)為HE的相關(guān)研究需要肝病學(xué)家與包括功能性腦成像專家在內(nèi)的腦病專業(yè)研究者開展更緊密的協(xié)作。

關(guān)于MHE和CHE未來研究的建議，指南借鑒了ISHEN發(fā)表的旨在推進(jìn)HE研究一致性的共識(shí)意見[5]。這一意見認(rèn)為MHE和CHE的試驗(yàn)應(yīng)采用隨機(jī)和安慰劑對(duì)照的研究方法；接受OHE治療或曾有OHE發(fā)作的患者不應(yīng)被納入研究；在單中心或概念驗(yàn)證性研究中，研究者應(yīng)采用熟悉、既往驗(yàn)證有效、已建立正常參考值的測(cè)試評(píng)估HE的嚴(yán)重程度；而在多中心研究方面，用以評(píng)估HE嚴(yán)重程度的多種測(cè)試方法如何在滿足標(biāo)準(zhǔn)化的同時(shí)具有可互換的靈活性，仍有待進(jìn)一步探索。現(xiàn)階段可采取的臨時(shí)措施是：在保證多中心一致性的前提下，同時(shí)使用兩種或兩種以上已驗(yàn)證可行的檢測(cè)方法作為替代方案。

2 國內(nèi)中西醫(yī)MHE研究的思考

國內(nèi)有關(guān)MHE的臨床研究中尚待解決的問題之一，是MHE診斷方法不同導(dǎo)致難以對(duì)不同研究的流行病學(xué)資料、療效數(shù)據(jù)等進(jìn)行比較和評(píng)估。指南針對(duì)多中心研究、單中心研究及臨床常規(guī)對(duì)MHE診斷檢測(cè)方法的不同需求提出了建議，并多次強(qiáng)調(diào)MHE診斷方法的選擇要根據(jù)當(dāng)?shù)厝巳旱倪壿嫛⑽幕攸c(diǎn)，選擇當(dāng)?shù)匮芯咳藛T熟悉且有標(biāo)準(zhǔn)正常參考值的檢測(cè)。由此進(jìn)一步結(jié)合國內(nèi)情況，由于CRT、ICT等計(jì)算機(jī)化檢測(cè)對(duì)患者要求較高，且國內(nèi)醫(yī)院未普及CFF等專業(yè)設(shè)備，心理學(xué)紙筆測(cè)試聯(lián)合EEG可能是目前國內(nèi)進(jìn)行MHE多中心研究較為可取的診斷方法。根據(jù)2013年中國HE診治共識(shí)[6]及國內(nèi)MHE相關(guān)研究文獻(xiàn)，PHES中的NCT-A和數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(Digit-symbol Test，DST)符合各項(xiàng)要求且為國際所通用，是國內(nèi)MHE診斷方法中紙筆測(cè)試的較好選擇。在統(tǒng)一規(guī)范MHE研究診斷檢測(cè)方法后，大樣本量多中心研究將為我國提供更可靠的MHE流行病學(xué)資料。

關(guān)于MHE的治療研究，國內(nèi)中、西醫(yī)研究均少見大樣本量的長療程、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，療效評(píng)估方法可比性欠佳。指南對(duì)MHE治療及研究方面的建議對(duì)國內(nèi)中、西醫(yī)MHE治療研究參考意義較大，如以>6個(gè)月的長療程研究反映治療方法對(duì)患者認(rèn)知功能的持續(xù)療效及患者對(duì)治療方法的依從性；將能反映MHE對(duì)個(gè)人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的經(jīng)濟(jì)-療效比值納入到療效評(píng)估中；以隨機(jī)對(duì)照隊(duì)列研究考察中西醫(yī)治療方法對(duì)患者OHE發(fā)作的預(yù)防作用等。盡管目前指南不推薦常規(guī)對(duì)MHE患者進(jìn)行治療，但考慮到MHE對(duì)個(gè)人及社會(huì)的潛在危害性，以及伴隨慢性肝病進(jìn)展，MHE病情逐步發(fā)展的必然性，采用中醫(yī)藥辨證論治、早期干預(yù)MHE具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。若在指南相關(guān)建議的指導(dǎo)下充分證實(shí)中醫(yī)藥的療效作用并得到國內(nèi)和國際認(rèn)可，或可推動(dòng)中醫(yī)藥常規(guī)應(yīng)用于MHE的治療。

[1]Hendrik Vilstrup，Piero Amodio，Jasmohan Bajaj，et al.Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease：2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver[J].Hepatology，2014，60(2):715-735.

[2]張影，劉威，張?？?2014年美國肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)對(duì)慢性肝病時(shí)肝性腦病實(shí)踐指南的建議要點(diǎn)[J].臨床肝膽病雜志，2014，30(8)：719-721.

[3]Sharma P，Sharma BC，Agrawal A，et al.Primary prophylaxis of overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis：an open labeled randomized controlled trial of lactulose versus no lactulose[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27:1329-1335.

[4]Sidhu SS，Goyal O，Mishra BP，et al.Rifaximin improves psychometric performance and health-related quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy(the RIME Trial)[J].Am J Gastroenterol，2011，106:307-316.

[5]Bajaj JS，Cordoba J，Mullen KD，et al.Review article：the design of clinical trials in hepatic encephalopathy—an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism(ISHEN)consensus statement[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，33:739-747.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中國肝性腦病診治共識(shí)意見(2013年，重慶)[J].中華肝臟病雜志，2013，21(9)：641-643.

(2015-08-20收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

The Significance of AASLD/EASL Practice Guideline: Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver (2014) on the Integrated Chinese and Western Medicines treatment of Minimal Hepatic Encephalopathy

Zhang Peng, Du Hongbo, Li Xiaoke,Ye Yong'an

(DongzhimenHospitalAffiliatedtoBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

In 2014, American Association for the Study of Liver Disease(AASLD) and Europe Association for the Study of Liver(EASL) published Practice Guideline of Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease, which entails the diagnosis, treatment and prevention on minimal hepatic encephalopathy(MHE) and covert hepatic encephalopathy(CHE). This instructed on the integrated Chinese and Western medicines treatment on MHE. The guideline provides various suggestions on treatment course, curative effect, disease evaluation and endpoint of therapy according to different research, and point out the future focus on MHE and CHE. These can also assist in pushing the treatment of MHE using integrated Chinese and Western medicines.

Minimal hepatic encephalopathy; Guideline; Traditional Chinese Medicine

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題項(xiàng)目(編號(hào)：2013-JYBZZ-XS-135)

葉永安，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病的臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail：yeyongan@vip.163.com

R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.09.005