朱晨旭 宋靖慧 伊成器,2

(1北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 北京 100871； 2北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院 合成與功能生物分子中心 北京 100871)

淺談2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)：DNA的損傷修復(fù)

朱晨旭1宋靖慧1伊成器1,2

(1北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 北京 100871；2北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院 合成與功能生物分子中心 北京 100871)

DNA是生物體發(fā)揮功能的遺傳基礎(chǔ)，隨時(shí)都承受著來自體內(nèi)或體外環(huán)境的各種壓力。這些壓力可以使DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，即產(chǎn)生“DNA損傷”；如果這些損傷不能被及時(shí)修復(fù)，會對生命體產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。為了應(yīng)對這樣的挑戰(zhàn)，細(xì)胞存在一系列的DNA損傷修復(fù)機(jī)制；這些機(jī)制的存在使得基因組在很長的時(shí)間內(nèi)得以穩(wěn)定維持。2015年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了托馬斯·林達(dá)爾、保羅·莫德里奇以及阿齊茲·桑賈爾，以表彰他們在DNA損傷修復(fù)研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)。本文簡述了DNA損傷修復(fù)機(jī)制研究的發(fā)展歷程及其與人類健康密不可分的聯(lián)系。

DNA損傷 堿基切除修復(fù) 核苷酸切除修復(fù) 錯(cuò)配修復(fù)

遺傳物質(zhì)DNA是所有生命的藍(lán)圖，它是從最簡單的單細(xì)胞生物細(xì)菌到復(fù)雜的人類等生命體發(fā)揮功能的基礎(chǔ)。DNA由鳥嘌呤(G)、腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)及胞嘧啶(C)4種堿基組成，A-T以及C-G能分別形成特異性的氫鍵來互補(bǔ)配對，細(xì)胞利用這種特異性的配對關(guān)系復(fù)制DNA并將遺傳信息準(zhǔn)確地傳遞給下一代。DNA的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)與準(zhǔn)確復(fù)制對生命體正常發(fā)揮功能起著決定性的作用。

當(dāng)DNA堿基受到來自細(xì)胞內(nèi)或者環(huán)境中的各種物理化學(xué)壓力時(shí)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可能會發(fā)生改變：這種發(fā)生損傷的DNA如果不被修復(fù)的話，既可能影響堿基的正常配對而導(dǎo)致基因突變，也可能干擾DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程而直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)人類從單個(gè)受精卵細(xì)胞發(fā)育為一個(gè)成熟的個(gè)體時(shí)，體內(nèi)所有細(xì)胞DNA拉直長度相加會從最初的大約2米到地球與太陽距離的250倍。即使DNA經(jīng)過了這么多輪的復(fù)制，卻仍然和最初的模板保持著驚人的一致。2015年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了托馬斯·林達(dá)爾(Tomas Lindahl)，保羅·莫德里奇(Paul Modrich)以及阿齊茲·桑賈爾(Aziz Sancar)這3位研究細(xì)胞內(nèi)保持基因組穩(wěn)定性的DNA修復(fù)機(jī)制的先驅(qū)者(圖1)[1]。

圖1 2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者[1]

在20世紀(jì)60年代時(shí)，人們普遍相信作為生命基礎(chǔ)的DNA分子是非常穩(wěn)定的(圖2)：一方面，盡管生物體在進(jìn)化過程中需要突變，但突變的頻率必須非常低，即在復(fù)制好幾代中只需要非常少的突變數(shù)量；另一方面，如果DNA分子很不穩(wěn)定，那么多細(xì)胞生物個(gè)體經(jīng)過了多次的復(fù)制之后細(xì)胞之間便會存在非常大的差異，而這顯然是不合理的。當(dāng)時(shí)，托馬斯·林達(dá)爾正在普林斯頓大學(xué)進(jìn)行RNA方面的博士后研究工作。當(dāng)他加熱RNA分子時(shí)，這種與DNA結(jié)構(gòu)很相似的分子總是會發(fā)生非常迅速的降解。雖然大家已經(jīng)知道RNA分子相比DNA分子會更加不穩(wěn)定，但是如果RNA分子能這么快被降解掉，DNA分子真的能在人類幾十年的生命過程都保持穩(wěn)定嗎？這個(gè)問題深深地刻入了林達(dá)爾的腦海。但是，直到數(shù)年后林達(dá)爾回到了瑞典，他才真正開始尋找許多年前他所提出問題的答案。在卡羅琳斯卡學(xué)院，越來越多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了他的猜想：DNA每天都在以一個(gè)不快但是不可忽略的速度進(jìn)行降解。林達(dá)爾估測每個(gè)細(xì)胞的基因組中都會發(fā)生幾千次致命的損傷，這種頻率高到讓人類不可能在地球上存在，因此一定存在一種機(jī)制可以修復(fù)基因組中出現(xiàn)的這些損傷。由此，林達(dá)爾開啟了一個(gè)全新的研究領(lǐng)域。

圖2 DNA的結(jié)構(gòu)與復(fù)制DNA由腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶4種堿基組成。腺嘌呤與胸腺嘧啶、鳥嘌呤與胞嘧啶能分別通過特異性的氫鍵來互補(bǔ)配對。DNA的雙螺旋可以通過螺旋盤繞形成高度致密的染色單體，從而將其長度壓縮為原長度的1/8000左右，使其能被細(xì)胞容納。DNA的兩條鏈在復(fù)制時(shí)都可以作為模板，復(fù)制合成新的DNA鏈。

托馬斯·林達(dá)爾最早使用細(xì)菌的DNA作為材料來尋找修復(fù)蛋白。胞嘧啶是組成DNA的4種堿基之一，其化學(xué)性質(zhì)的一個(gè)“弱點(diǎn)”是它很容易發(fā)生氧化脫氨基從而轉(zhuǎn)變成尿嘧啶。在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中，胞嘧啶與鳥嘌呤配對，而發(fā)生脫氨基損傷的胞嘧啶(尿嘧啶)與胸腺嘧啶類似，從而更偏好與腺嘌呤配對。因此，如果這種胞嘧啶的損傷不被細(xì)胞修復(fù)的話， DNA進(jìn)行復(fù)制時(shí)就會產(chǎn)生基因突變。林達(dá)爾意識到細(xì)胞內(nèi)一定存在某些保護(hù)機(jī)制能夠抵消這種影響。1974年，他在細(xì)菌中鑒定出了可以去除DNA損傷的尿嘧啶DNA糖基化酶，這個(gè)發(fā)現(xiàn)開啟了連續(xù)幾十年的關(guān)于堿基切除修復(fù)的研究[2](圖3)。

在隨后的幾十年里，林達(dá)爾一直在繼續(xù)關(guān)于DNA修復(fù)蛋白的研究工作。在20世紀(jì)80年代初期，他加入了英國倫敦帝國癌癥研究院(Imperial Cancer Research)。由于出色的科研能力，他在1986年成為新成立的克萊爾大廳實(shí)驗(yàn)室(Clare Hall Laboratory)的主任。經(jīng)過日積月累，林達(dá)爾逐漸完成了生物體維持基因組穩(wěn)定性的重要機(jī)制——堿基切除修復(fù)這幅分子拼圖。堿基切除修復(fù)對于修復(fù)基因組中能導(dǎo)致突變或會導(dǎo)致復(fù)制中止的損傷堿基至關(guān)重要。堿基切除修復(fù)過程的起始是由DNA糖基化酶來完成的，林達(dá)爾在1974年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)DNA修復(fù)蛋白就是一種DNA糖基化酶。DNA糖基化酶能將損傷堿基的糖苷鍵切斷，釋放損傷堿基并留下一個(gè)缺堿基位點(diǎn)(AP site)。缺堿基位點(diǎn)能被AP內(nèi)切核酸酶(AP endonuclease)識別并切除，留下的缺口能被DNA聚合酶以互補(bǔ)鏈為模板進(jìn)行合成修復(fù)。然而林達(dá)爾并不滿足于在細(xì)菌中的這些發(fā)現(xiàn)，他領(lǐng)導(dǎo)的研究小組于1996年最終證明，在人類細(xì)胞內(nèi)也存在相似的修復(fù)機(jī)制，這為人類疾病與癌癥的研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[3](圖3)。

DNA損傷與衰老、疾病以及癌癥有著密不可分的聯(lián)系。在很多不同的組織中，如果與堿基切除修復(fù)相關(guān)的基因發(fā)生了突變，這些細(xì)胞會出現(xiàn)更高頻率的基因突變，說明了堿基切除修復(fù)功能缺失會促進(jìn)癌癥發(fā)生[4]。實(shí)際上，在30%的人類癌癥體細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了polβ基因的突變，這個(gè)基因所編碼的蛋白是在堿基切除修復(fù)的復(fù)制修復(fù)過程中發(fā)揮功能的主要聚合酶。MUTYH是人類細(xì)胞中用于修復(fù)DNA氧化損傷的一個(gè)重要的DNA糖基化酶，它的功能缺失導(dǎo)致更容易發(fā)生結(jié)腸癌[5]。

托馬斯·林達(dá)爾發(fā)現(xiàn)即使在細(xì)胞內(nèi)相對溫和的條件下，DNA發(fā)生損傷也是不可避免的。可以想象，在一些更劇烈的條件下，DNA發(fā)生損傷的概率就更高了。比如，人們很早就認(rèn)識到，紫外光照射會導(dǎo)致DNA損傷。細(xì)胞內(nèi)紫外線照射引起的損傷是由核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair)來完成的，這項(xiàng)修復(fù)機(jī)制是由阿齊茲·桑賈爾發(fā)現(xiàn)并完善解釋的(圖3)。

圖3 DNA的修復(fù)機(jī)制

阿齊茲·桑賈爾出生在土耳其，當(dāng)他從伊斯坦布爾大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后，在土耳其的鄉(xiāng)間做了幾年醫(yī)生。一個(gè)有趣的現(xiàn)象吸引了他：當(dāng)細(xì)菌被紫外光照射到快死亡的時(shí)候，如果用藍(lán)色的可見光來照射它們，這些細(xì)菌又能馬上恢復(fù)生命力。這個(gè)“魔法”一樣的現(xiàn)象的化學(xué)本質(zhì)是什么呢？當(dāng)時(shí)美國科學(xué)家克勞德·魯普特(Claud Rupert)正在研究這種現(xiàn)象，被好奇心驅(qū)使的桑賈爾決定加入他在德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的實(shí)驗(yàn)室來從事生物化學(xué)研究。他利用當(dāng)時(shí)簡陋的分子生物學(xué)研究條件，克隆了細(xì)菌中用于修復(fù)UV造成DNA損傷的重要蛋白——光裂合酶(photolyase)，并在細(xì)菌中過表達(dá)了這種蛋白。他將這項(xiàng)工作作為他的博士論文內(nèi)容，但是當(dāng)時(shí)人們對于這項(xiàng)工作并不感興趣：他分別向3個(gè)地方遞交了博士后研究申請，卻收到了3份拒絕信。他關(guān)于光裂合酶的研究被迫中止了，但是這并沒有打破他研究DNA修復(fù)的強(qiáng)烈愿望。桑賈爾前往了在DNA修復(fù)領(lǐng)域中最領(lǐng)先的研究所——耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在那里作為技術(shù)工作人員繼續(xù)了最終使他獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的研究工作。

當(dāng)時(shí)人們已經(jīng)認(rèn)識到有兩套不同的系統(tǒng)可以應(yīng)對UV造成的損傷：受光誘導(dǎo)的光裂合酶系統(tǒng)以及不受光誘導(dǎo)的暗反應(yīng)修復(fù)系統(tǒng)。阿齊茲·桑賈爾在耶魯大學(xué)的新同事從20世紀(jì)60年代中期開始就一直在研究暗反應(yīng)修復(fù)系統(tǒng)并從UV敏感的菌株中鑒定出了3個(gè)重要的基因突變：uvrA，uvrB及uvrC。桑賈爾利用之前研究光裂合酶的分子生物學(xué)基礎(chǔ)繼續(xù)研究暗反應(yīng)修復(fù)系統(tǒng)中的關(guān)鍵基因，他用了數(shù)年時(shí)間鑒定并純化了uvrA，uvrB及uvrC所編碼的蛋白質(zhì)。他所做的開拓性的體外實(shí)驗(yàn)證明了這些酶能夠識別UV損傷的DNA，并在DNA發(fā)生損傷部位的兩端切除兩個(gè)缺口，產(chǎn)生一段包含有損傷長度為12～13個(gè)堿基的單鏈DNA片段[6]。他在1983年發(fā)表了這一重大發(fā)現(xiàn)，隨后他獲得了北卡羅來納大學(xué)的教職并在這里繼續(xù)進(jìn)行他的研究工作。他帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)損傷被移除后，與其互補(bǔ)的未損傷DNA單鏈可以作為模板重新合成新的DNA鏈，最后由DNA連接酶完成修復(fù)過程[7]。

桑賈爾也研究了人類細(xì)胞內(nèi)修復(fù)UV損傷的分子機(jī)制。在真核細(xì)胞中的核苷酸切除修復(fù)比原核細(xì)胞要復(fù)雜一些，但是基本原理是類似的。真核細(xì)胞中的核苷酸切除修復(fù)可以分為全基因組核苷酸切除修復(fù)及轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸切除修復(fù)兩大類。兩類機(jī)制中包含不同的用于識別損傷的蛋白質(zhì)，但在識別損傷之后，兩類機(jī)制共用同一套酶來完成切除單鏈、合成新鏈及連接的修復(fù)過程。全基因組核苷酸切除修復(fù)能同時(shí)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄活躍和不活躍的基因上，并且獨(dú)立于轉(zhuǎn)錄進(jìn)行。著色性干皮病(xeroderma pigmentosum)已經(jīng)被證實(shí)與全基因組核苷酸切除修復(fù)的功能缺失相關(guān)，這種病的患者對于紫外線異常敏感，他們的身體若暴露在陽光下會有非常高的癌癥發(fā)病概率[8]。一般情況下，基因組中的絕大部分基因并不進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，而轉(zhuǎn)錄活躍的區(qū)域與不活躍的區(qū)域的核苷酸切除修復(fù)的效率是存在一定差異的。轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸切除修復(fù)主要負(fù)責(zé)更高效率的修復(fù)轉(zhuǎn)錄活性高的基因。當(dāng)RNA聚合酶被DNA損傷阻礙時(shí)，轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸切除修復(fù)就會啟動，修復(fù)復(fù)合體會幫助RNA聚合酶后退便于損傷修復(fù)及重新繼續(xù)轉(zhuǎn)錄?？苿P恩氏綜合征(Cockayne syndrome)及毛發(fā)硫營養(yǎng)不良(trichothiodystrophy)都對紫外光非常敏感，這些疾病也被證明與轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸切除修復(fù)的功能缺失相關(guān)[9]。

細(xì)胞中第3類非常重要的修復(fù)機(jī)制是錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)。MMR是由保羅·莫德里奇發(fā)現(xiàn)的。莫德里奇出生在美國新墨西哥州北部的一個(gè)小鎮(zhèn)，他的父親是一位生物教師。在1963年，沃森及克里克因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)而獲得諾貝爾獎(jiǎng)后不久，莫德里奇的父親告訴他：“你應(yīng)該學(xué)習(xí)一些關(guān)于DNA的事情”。幾年之后，“關(guān)于DNA的事情”成為了莫德里奇生活中最重要的部分。從他在斯坦福大學(xué)攻讀博士學(xué)位開始，到在哈佛大學(xué)進(jìn)行博士后研究，以及后來在杜克大學(xué)作為助理教授進(jìn)行的研究工作，他發(fā)現(xiàn)了一系列各種各樣與DNA相關(guān)的酶：DNA連接酶、DNA聚合酶以及限制性內(nèi)切酶EcoRI。直到20世紀(jì)70年代末期，Dam甲基化酶(Dam methylase)的發(fā)現(xiàn)將他對于DNA的興趣集中在這個(gè)有趣的領(lǐng)域[10]。

Dam甲基化酶可以在DNA上進(jìn)行甲基化修飾。保羅·莫德里奇認(rèn)為這些甲基化修飾可以作為指示牌來指導(dǎo)一些特定的限制性內(nèi)切酶在正確的地方切斷DNA。而恰恰在不久之前，來自哈佛大學(xué)的分子生物學(xué)家馬修·梅塞爾森則提出了DNA上的甲基化修飾以另一種完全不同的機(jī)制來發(fā)揮信號傳遞作用。梅塞爾森構(gòu)建了一種在DNA中含有若干個(gè)錯(cuò)配堿基的細(xì)菌病毒。當(dāng)他使用這些病毒感染細(xì)菌的時(shí)候，宿主細(xì)菌能夠修復(fù)這些錯(cuò)配。因此他推測，細(xì)菌中存在一種可以在DNA復(fù)制的過程中進(jìn)行修復(fù)的機(jī)制，同時(shí)DNA中的甲基化修飾可以幫助細(xì)菌來區(qū)分模板鏈以及還沒有被甲基化修飾的新合成鏈：當(dāng)發(fā)生錯(cuò)配時(shí)，只有不帶甲基化的新合成鏈上的錯(cuò)配堿基會被切除并修復(fù)[11]。

保羅·莫德里奇與馬修·梅塞爾森的工作在DNA甲基化上出現(xiàn)了交集。他們開始合作，構(gòu)建了同樣含有錯(cuò)配DNA的病毒，并同時(shí)使用Dam甲基化酶將其中的一條鏈進(jìn)行了甲基化。當(dāng)他們使用這種病毒感染細(xì)菌時(shí)，宿主細(xì)菌會不斷地修復(fù)未被甲基化的DNA鏈上的錯(cuò)配堿基。莫德里奇及梅塞爾森總結(jié)了細(xì)胞內(nèi)存在一種DNA錯(cuò)配修復(fù)的機(jī)制，這種機(jī)制可以通過甲基化狀態(tài)來區(qū)分模板鏈與新合成的鏈并修復(fù)在復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯(cuò)配[12]。

梅塞爾森并沒有滿足于他們的發(fā)現(xiàn)，他在接下來的幾十年里一直專注于錯(cuò)配修復(fù)的系統(tǒng)性的工作。通過逐個(gè)鑒定、克隆與錯(cuò)配修復(fù)通路相關(guān)的基因，1989年他已經(jīng)能在體外環(huán)境下成功地復(fù)現(xiàn)這種復(fù)雜的修復(fù)通路，清晰地揭示了錯(cuò)配修復(fù)的分子機(jī)制[13]。與托馬斯·林達(dá)爾及阿齊茲·桑賈爾一樣，保羅·莫德里奇也研究了人類細(xì)胞中的錯(cuò)配修復(fù)。不過直到今天，我們也只是知道細(xì)胞中的基因組在進(jìn)行復(fù)制時(shí)，每復(fù)制1000個(gè)堿基就會產(chǎn)生一個(gè)錯(cuò)配，這些錯(cuò)配都是由錯(cuò)配修復(fù)來進(jìn)行校正的；但對于在人類細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)配修復(fù)如何區(qū)分模板鏈與新合成鏈的機(jī)理仍然不是很清楚。錯(cuò)配修復(fù)功能的缺失會提高癌癥發(fā)生的概率：如遺傳性非息肉病性大腸癌(HNPCC)與錯(cuò)配修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的MSH2及MLH1的功能缺失聯(lián)系緊密[14]。

DNA本質(zhì)屬性是化學(xué)物質(zhì)，其化學(xué)特性決定了它很容易受到環(huán)境中的物理因素(如紫外光等)及化學(xué)因素(如空氣污染物等)的影響而發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，從而產(chǎn)生DNA的損傷。同時(shí)在細(xì)胞的分裂過程中，復(fù)制過程也會產(chǎn)生錯(cuò)配。堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)以及其他修復(fù)機(jī)制，通過多種生物化學(xué)反應(yīng)途徑去除結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的損傷堿基、并將具有正確結(jié)構(gòu)的正常堿基重新合成到DNA雙鏈中，保持了DNA分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及基因組的穩(wěn)定性。

細(xì)胞中的DNA修復(fù)機(jī)制每天都在修復(fù)細(xì)胞內(nèi)幾千個(gè)各種各樣的損傷，如果這些損傷不能被修復(fù)的話，我們的基因組將會很快崩塌。如果這些機(jī)制中的某一條通路出現(xiàn)了缺失，遺傳信息則會發(fā)生非?？斓淖兓砹藰O高的癌癥發(fā)病率。事實(shí)上，發(fā)生癌變的組織細(xì)胞中DNA修復(fù)機(jī)制往往都會缺失。修復(fù)機(jī)制的缺失會讓癌細(xì)胞的基因組更加不穩(wěn)定，高突變率會讓癌細(xì)胞對化療出現(xiàn)耐藥性。但另一方面，這些癌細(xì)胞更依賴于還能夠工作的修復(fù)系統(tǒng)：如果所有的修復(fù)系統(tǒng)都不能正常工作了，癌細(xì)胞的DNA將會很快積累過多的損傷從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究者正在開發(fā)新的治療手段，期望利用癌細(xì)胞的這種弱點(diǎn)來攻克癌癥。

2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予給了托馬斯·林達(dá)爾，保羅·莫德里奇以及阿齊茲·桑賈爾關(guān)于DNA修復(fù)的工作。他們的工作不僅能幫助我們從更深層次認(rèn)識我們自身是如何發(fā)揮功能的，同時(shí)也為人們攻克癌癥、提高人類壽命的不懈努力提供了重要的理論基礎(chǔ)與巨大的幫助。

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A Brief Introduction to 2015 Nobel Prize in Chemistry: DNA Damage & Repair

Zhu Chenxu1Song Jinghui1Yi Chengqi1,2 *

(1SchoolofLifeSciences,PekingUniversity,Beijing100871,China;2CollegeofChemistryandMolecularEngineering,SyntheticandFunctionalBiomoleculesCenter,PekingUniversity,Beijing100871,China)

DNA carries the genetic information for living organisms, but is challenged by both endogenous and exogenous stresses all the time. Chemical structures of DNA may be changed by these stresses and hence DNA damage can be produced. DNA damage may be cytotoxic or mutagenic when left unrepaired. Cells possess several pathways to repair DNA damage and maintain the stability of genome. The Nobel Prize in Chemistry 2015 was awarded jointly to Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar "for mechanistic studies of DNA repair". Here we briefly describe the history of DNA repair research and its enormous influence to human health.

DNA damage; Base excision repair; Nucleotide excision repair; Mismatch repair

10.3866/pku.DXHX20150601

*通訊聯(lián)系人，E-mail：chengqi.yi@pku.edu.cn

O6； G64