曹 江，白 艷，王 冬，江學(xué)維，王 瑾，王 睿，王 昆（.解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院藥材處，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療處，北京 0085）

·文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)·

抗真菌藥物的TDM文獻(xiàn)計(jì)量分析

曹 江1，白 艷1，王 冬2，江學(xué)維1，王 瑾1，王 睿1，王 昆3（1.解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院藥材處，北京 100853；3.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療處，北京 100853）

目的：全面了解抗真菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展，為臨床合理應(yīng)用抗真菌藥物提供參考，確?；颊哂盟幇踩７椒ǎ河⑽臋z索PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)；中文檢索SinoMed關(guān)于抗真菌藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為1985年 – 2014年。利用EndNote X5及人工雙重進(jìn)行分類整理，用Excel表對(duì)最終納入的文獻(xiàn)建立評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)。分析文獻(xiàn)發(fā)表的年代、作者、期刊、影響因子、研究機(jī)構(gòu)、被引頻次和研究方法，歸納文獻(xiàn)涉及抗真菌藥物與處理措施。結(jié)果：共檢索出英文文獻(xiàn)359篇，中文29篇。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢出文獻(xiàn)：PubMed 76篇，Embase 224篇，SCI 59篇；中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢出文獻(xiàn)：SinoMed 29篇。經(jīng)EndNote X5和雙人手工去除重復(fù)文獻(xiàn)，按入排標(biāo)準(zhǔn)，最終得到226篇文獻(xiàn)。其中，英文文獻(xiàn)220篇，中文文獻(xiàn)6篇。2004 – 2014年文獻(xiàn)量增加較快，近年來隨著抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，抗真菌藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)也逐漸引起重視。納入研究的文獻(xiàn)類型有論著、綜述、回顧性分析、病例分析、會(huì)議等。結(jié)論：由于抗真菌藥物在臨床應(yīng)用過程中存在個(gè)體差異大和聯(lián)合用藥時(shí)易出現(xiàn)不良反應(yīng)等情況，國(guó)內(nèi)外已對(duì)抗真菌藥監(jiān)測(cè)加大了關(guān)注度。

抗真菌藥物；治療藥物監(jiān)測(cè)；計(jì)量分析

近年來隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑、皮質(zhì)激素等藥物的廣泛應(yīng)用，真菌感染的機(jī)率逐漸增加?？拐婢幬镏T如兩性霉素B、唑類藥物的使用頻率不斷增加，由于常出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)給臨床治療帶來了極大的困難。影響抗真菌藥物治療效果的因素很多，臨床一般根據(jù)藥物的類型和劑量選擇用藥，事實(shí)上部分抗真菌藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)具有可變性，也可能受合并用藥影響發(fā)生相互作用，因此都有導(dǎo)致治療失敗和毒性的可能。目前有研究表明[1]：部分抗真菌藥物的血藥濃度與療效和毒性密切相關(guān)。為了避免患者個(gè)體用藥差異或血藥濃度超出安全范圍而引起不良反應(yīng)，應(yīng)對(duì)這些抗真菌藥物進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）。本文運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法，分析抗真菌藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)，以優(yōu)化給藥劑量，確保治療的有效性和安全性，為臨床治療真菌感染提供合理的用藥方案。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“Antifungal drugs”、“TDM”、“Bibliometric analysis”為英文檢索詞檢索PubMed、Embase和SCI英文數(shù)據(jù)庫(kù)。以“抗真菌藥”、“治療藥物監(jiān)測(cè)”、“計(jì)量分析”為檢索詞檢索SinoMed中文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索的時(shí)間：1985年– 2014年9月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：論著、回顧性分析、會(huì)議、綜述、病例分析等。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：與研究抗真菌藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)無關(guān)的文獻(xiàn)，包括媒體報(bào)道、信件類等文章。

1.2 評(píng)價(jià)內(nèi)容

對(duì)文獻(xiàn)的外部特征進(jìn)行分析，包括文獻(xiàn)的總體分布、發(fā)表年代、發(fā)文量前10位的期刊、被引頻次前5位的文獻(xiàn)。分析內(nèi)容包括抗真菌藥物的種類、感染、治療藥物監(jiān)測(cè)。所得文獻(xiàn)利用EndNote X5軟件進(jìn)行分類整理，結(jié)合人工檢查和糾錯(cuò)，去除重復(fù)文獻(xiàn)。然后利用Excel表格錄入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 抗真菌藥物的TDM文獻(xiàn)檢索整體情況

共檢索出英文文獻(xiàn)359篇，中文29篇。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢出文獻(xiàn)：PubMed 76篇，Embase 224篇，SCI 59篇；中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢出文獻(xiàn)：SinoMed 29篇。

經(jīng)EndNote X5和雙人手工去除重復(fù)文獻(xiàn)，按入排標(biāo)準(zhǔn)，最終得到226篇文獻(xiàn)。其中，英文文獻(xiàn)220篇，中文文獻(xiàn)6篇。抗真菌藥物的TDM研究文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)發(fā)文量由多到少的文獻(xiàn)類型依次是：論著（133篇，占英文文獻(xiàn)量的60.5%），會(huì)議（44篇，20.0%），綜述（17篇，7.7%），病例分析（15篇，6.8%），回顧性分析（11篇，5.0%）。中文文獻(xiàn)發(fā)文量由多到少的文獻(xiàn)類型依次是：論著（2篇，占中文文獻(xiàn)量的33.3%）， 綜述（4篇，66.7%）。

2.2 抗真菌藥物的TDM文獻(xiàn)發(fā)表年代分布

文獻(xiàn)數(shù)量年代分布詳見圖1。抗真菌藥物TDM的研究文獻(xiàn)第1篇發(fā)表于1985年，此后20年增加緩慢，在2004 – 2005年出現(xiàn)了一次增高趨勢(shì)，可能與美國(guó)召開的國(guó)際治療藥物監(jiān)測(cè)會(huì)議有關(guān)，也可能與2003年后藥品不良反應(yīng)的發(fā)生增多有關(guān)。在2009 – 2014年增加較快出現(xiàn)了急劇上升的趨勢(shì)，這說明隨著對(duì)藥品不良反應(yīng)研究的深入，人們加強(qiáng)了藥物監(jiān)測(cè)。由文獻(xiàn)檢出量可以看出，國(guó)內(nèi)研究抗真菌藥物的藥物監(jiān)測(cè)文獻(xiàn)遠(yuǎn)低于英文文獻(xiàn)。

圖1 抗真菌藥物的TDM文獻(xiàn)發(fā)表年代分布圖Fig 1 Distribution of published time of TDM of antifungal drugs

2.3 抗真菌藥物的TDM文獻(xiàn)載文期刊、第一作者和研究機(jī)構(gòu)分布情況

抗真菌藥物TDM英文文獻(xiàn)載文量前十位的期刊及發(fā)文量與所占的比例分別為：《Therapeutic Drug Monitoring》（32篇，14.5%）；《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》（11篇，5.0%）；《Fundamental and Clinical Pharmacology》（9篇，4.1%）；《Clinical Microbiology and Infection》（6篇，2.7%）；《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》（6篇，2.7%）；《Journal of Pharmaceutical Sciences》（5篇，2.2%）；《Mycoses》（5篇，2.2%）；《Therapie》（5篇，2.2%）；《Clinical Pharmacokinetics》（4篇，1.8%）；《American Journal of Hospital Pharmacy》（4篇，1.8%）。

在英文文獻(xiàn)中被引用次數(shù)排名前五位的作者及文章如下：排在首位的Lundmark J（Serum concentrations of fluoxetine in the clinical treatment setting）討論了氟西汀在臨床上的血藥濃度，指出氟西汀存在內(nèi)外消旋體，不同的消旋體對(duì)患者的治療效果不同，一般將外消旋體作為藥物治療監(jiān)測(cè)的目標(biāo)，根據(jù)藥物治療監(jiān)測(cè)優(yōu)化給藥方案，提高患者個(gè)體化治療的有效性，對(duì)評(píng)估患者的依從性有著重要的意義。其次是Berge M（Voriconazole pharmacokinetic variability in cystic fibrosis lung transplant patients）提出藥物治療監(jiān)測(cè)的必要性，通常耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）感染的肺囊性纖維化（CF）肺移植患者無法使用多種抗真菌藥物，經(jīng)過抗真菌藥物TDM確定VRE的定量濃度，肺移植患者可個(gè)體化治療。Miyakis S（Voriconazole concentrations and outcome of invasive fungal infections）對(duì)可能為侵襲性真菌感染的25例患者使用伏立康唑治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探討血峰、谷濃度之間的關(guān)系，伏立康唑TDM能夠使患者盡快達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，降低患者的死亡率。Ueda K（Monitoring trough concentration of voriconazole is important to ensure successful antifungal therapy and to avoid hepatic damage in patients with hematological disorders）在34例真菌感染的血液疾病患者接受治療中觀察TDM的作用。由于伏立康唑濃度在患者體內(nèi)波動(dòng)大，且劑量的疊加效果不恒定，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)伏立康唑濃度＞ 2 mg·L-1時(shí)，患者有較好的療效，而當(dāng)濃度＞ 6 mg·L-1時(shí)，患者的肝酶易升高。所以，為提高藥效及避免副反應(yīng)，使用伏立康唑期間應(yīng)該執(zhí)行TDM，使其血藥濃度保持在2 ～ 6 mg·L-1。Kohl V（Factors influencing pharmacokinetics of prophylactic posaconazole in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation）為了闡明在同種異體造血干細(xì)胞移植患者中預(yù)防性應(yīng)用泊沙康唑?qū)λ幋鷦?dòng)力學(xué)的影響因素，進(jìn)行了TDM，發(fā)現(xiàn)患者年齡與腹瀉的發(fā)生率存在顯著影響，并因此提出醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者年齡適當(dāng)調(diào)整起始劑量。

在抗真菌藥物TDM英文文獻(xiàn)發(fā)文量中排名前五位的研究機(jī)構(gòu)分別為：排名第一Division of Bacteriology，Department of Infectious Disease Control and International Medicine，Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences，Niigata，Japan；排名第二Central Research Division，Pfizer Inc. USA；排名第三Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences，Japan，and National Taiwan University Hospital，Taiwan，China；排名第四Department of Pediatrics，Baylor College of Medicine，Houston，USA；排名第五Disease Control and International Medicine，Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences，Niigata，Japan。對(duì)于研究機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)可以看出，在研究抗真菌藥物監(jiān)測(cè)上，日本研究機(jī)構(gòu)較多，屬于領(lǐng)先水平，對(duì)其研究也較為深入。

3 討論

3.1 三唑類抗真菌藥物TDM的重要性

三唑類抗真菌藥物藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，其藥動(dòng)學(xué)特征表明TDM具有重要作用。抗真菌藥物常使用的濃度測(cè)定方法有微生物法或HPLC法[2-3]，其中HPLC法由于靈敏度高，速度快，臨床應(yīng)用更加普遍。

氟康唑的血藥濃度具有可預(yù)測(cè)性，且在腎功能正常的患者中呈現(xiàn)線性藥動(dòng)學(xué)特征，因此無需進(jìn)行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)。但在白血病、發(fā)燒、腎功能障礙的患者中，其表現(xiàn)出獨(dú)特藥動(dòng)學(xué)特征，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)發(fā)生改變[4]。如Pai等[5]發(fā)現(xiàn)，77例非中性粒細(xì)胞減少患者中，55例生存者的劑量/MIC值（13.3±10.5）明顯比死亡者（7.0±8.0）高。因此，在這類特殊人群中需要對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

伊曲康唑廣泛應(yīng)用于治療條件性真菌感染，其口服制劑吸收個(gè)體差異大。許多研究表明伊曲康唑的濃度與療效之間有密切關(guān)系[6-8]。由于伊曲康唑的劑量與濃度相關(guān)性不大，人體吸收不規(guī)則等原因，無論是在真菌感染的預(yù)防還是治療中，口服制劑都需要進(jìn)行TDM來指導(dǎo)臨床用藥。

伏立康唑血藥濃度個(gè)體差異大，其原因除了吸收差異還有藥物代謝的差異。有研究表明，在造血干細(xì)胞移植患者中，因藥物代謝個(gè)體差異而導(dǎo)致藥物谷濃度范圍從0.2 ～ 6.8 mg·mL-1不等[9]。伏立康唑藥效學(xué)研究已經(jīng)證明血藥濃度與療效間的關(guān)系。如因曲霉菌感染而使用伏立康唑的患者中，AUC/MIC ＜ 25的患者中有52% ～ 60%獲得臨床療效，而AUC/MIC ＞32的患者中有80%獲得臨床療效[10]。此外，伏立康唑的血藥濃度還與藥物毒性作用相關(guān)。這些研究均表明，伏立康唑的血藥濃度具有高可變性，且其濃度與療效和安全性有很大關(guān)聯(lián)，因此對(duì)其進(jìn)行TDM是很有必要的。

泊沙康唑是新型三唑類抗真菌藥物，其血藥濃度與療效之間具有相關(guān)性，藥動(dòng)學(xué)亦存在個(gè)體差異。但是泊沙康唑的相關(guān)研究還不夠全面，因此需要對(duì)其TDM進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3.2 抗真菌藥物臨床應(yīng)用存在問題及TDM的必要性

2004 – 2014年抗真菌藥物發(fā)展較快，先后有三唑類、棘白菌素類藥物問世，但是抗真菌藥物品種相對(duì)較少，治療窗窄、安全性低，臨床合理應(yīng)用也存在較多問題：（1）多數(shù)抗真菌藥物PK/PD特點(diǎn)不夠明確[11]。（2）大多數(shù)患者病情復(fù)雜，抗真菌藥物療效與患者的疾病及免疫力等有關(guān)。（3）在藥物血藥濃度與效應(yīng)關(guān)系不確定的情況下，其血藥濃度很難代表不同組織中藥物濃度及產(chǎn)生毒性反應(yīng)器官中的濃度。雖然許多抗真菌藥物藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)資料尚欠缺，其血藥濃度監(jiān)測(cè)臨床實(shí)踐尚處于早期，但在臨床用藥最佳劑量選擇、降低毒性反應(yīng)、保證安全性等方面顯示了重要作用，這說明對(duì)某些抗真菌藥物進(jìn)行TDM是非常必要的。

3.3 抗真菌藥物TDM意義與臨床應(yīng)用

抗真菌藥物在臨床應(yīng)用過程中存在個(gè)體差異及毒性反應(yīng)等，從而引起治療失敗，為了避免這種情況的發(fā)生，我們可以對(duì)其進(jìn)行TDM，然后設(shè)計(jì)合理的治療方案。然而，由于某些藥物的濃度與療效關(guān)系的資料欠缺，并不是每一種藥物都推薦常規(guī)進(jìn)行TDM。有必要進(jìn)行TDM的主要抗真菌藥物有5-氟胞嘧啶（5-FC）、三唑類抗真菌藥物中的伊曲康唑、伏立康唑等[12]。

兩性霉素B為濃度依賴性和具有抗生素后效應(yīng)的多烯類抗真菌藥物[13]。此種藥物的安全性低，不良反應(yīng)嚴(yán)重，其腎毒性多與蓄積量有關(guān)。由于其療效與毒性和劑型、患者基礎(chǔ)疾病及病原體有關(guān)，兩性霉素B的TDM一般不常規(guī)進(jìn)行。氟胞嘧啶一般與兩性霉素B聯(lián)用治療隱球菌腦膜炎，其治療指數(shù)窄，安全范圍低，血藥濃度與療效及毒性具有相關(guān)性。有病例分析表明氟胞嘧啶與兩性霉素B治療隱球菌性腦膜炎時(shí)，當(dāng)5-FC血藥濃度＞ 100 μg·mL-1組中23/37發(fā)生肝損害（62%），而5-FC濃度＜ 100 μg·mL-1組中僅15/48（31%）現(xiàn)肝損害[14]，所以推薦對(duì)其進(jìn)行血藥濃度測(cè)定。唑類抗真菌藥物血藥濃度的個(gè)體差異很大，藥物濃度與不良反應(yīng)具有相關(guān)性，其藥動(dòng)學(xué)特征使其在臨床應(yīng)用時(shí)需要進(jìn)行TDM。如伏立康唑，其常見的不良反應(yīng)為肝毒性。Lutsar等[15]進(jìn)行的伏立康唑藥效學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為，伏立康唑濃度每增加1 mg·mL-1，肝功能損害的發(fā)生率就會(huì)增加7% ～ 17%。棘白菌素類抗真菌藥物與其他藥物相比不良反應(yīng)少，患者耐受性較好，但仍缺乏有效的藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù)，所以不推薦常規(guī)進(jìn)行TDM。

綜上，研究表明某些抗真菌藥物血藥濃度個(gè)體差異大，藥物濃度與療效、毒性密切相關(guān)，對(duì)其進(jìn)行TDM有助于降低藥物毒性，提高藥物治療效果。由于部分抗真菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)資料不完善，需要對(duì)其進(jìn)行更深入更廣泛的研究，以推動(dòng)TDM在抗真菌藥物治療方面的進(jìn)一步發(fā)展。

[1] Andes D, Pascual A, Marchetti O. Antifungal therapeutic drug monitoring: established and emerging indications[J]. Antimicrob Agents Chemther, 2009, 53(1): 24-34.

[2] 陳麗娟.HPLC測(cè)定人血漿中伊曲康唑的濃度[J].華西藥學(xué)雜志，2006，21（3）：293-295.

[3] 史卉妍，彭亮，譚志榮，等.高效液相色譜法測(cè)定人血漿中伏立康唑濃度[J].中南藥學(xué)，2007，5（4）：305-308.

[4] Berl T, Wilner KD, Gardner M, et al. Pharmacokinetics of fluconazole in renal failure[J]. J Am Soc Nephrol, 1995, 6(2): 242-247.

[5] Pai MP, Turpin RS, Garey KW. Association of fluconazole area under the concentration-time curve/MIC and dose/MIC ratios with mortality in nonneutropenic patients with candidemia[J]. J Antimicrob Chemother, 2007, 51(1): 35-39.

[6] Denning DW, Tucker RM, Hanson IH. Treatment of invasive aspergillosis with itaconazole[J]. Am J Med, 1989, 86(2): 791-800.

[7] Tucker RM, Denning DW, Arathoon EG. Itraconazole therapy for nonmeningeal coccidioidomycoss: clinical and lahoratory observations[J]. J Am Acad Dermatol, 1990, 23(2): 593-601.

[8] Denning DW, Tucker RM, Hanson LH, et al. Iraconazole therapy for cryptococcal meningitis and cryptococcosis[J]. Arch Intern Med, 1989, 149(10): 2301-2308.

[9] Trifilio S, Ortiz R, Pennick G, et al. Voriconazole therapcutic drug monitoring in allogeneic hematopoietie stem cell transplant recipients[J]. Bone Marrow Transplant, 2005, 35(5): 509-513．

[10] Pfaller MA, Diekema DJ, Rex JH, et al. Correlation of MIC with outcome for Candida species tested against voriconazole: analysis and proposal for interpretive breakpoints[J]. J Clin Microbiol, 2006, 44(3): 819-826.

[11] Andes D. In vivo pharmacodynamics of antifungal drugs in treatment of candidiasis[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47(4): 1179-1186.

[12] 王瓅玨，段京莉.抗真菌藥物進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2011，20（3）：224-229.

[13] Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antifungals[J]. Infect Dis Clin North Am, 2006, 20(3): 679-697.

[14] Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2000, 30(4): 710-718.

[15] Lutsar I, Hodges MR, Tomaszewski K, et al. Safety of voriconazole and dose individualization[J]. Clin Infect Dis, 2003, 36(8): 1087-1088.

Bibliometric analysis of research papers in the subject of TDM of antifungal drugs

CAO Jiang1, BAI Yan1, WANG Dong2, JIANG Xue-wei1, WANG Jin1, WANG Rui1, WANG Kun3(1. Center of Medicine Clinical Research, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Pharmaceutical Administration of PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Medical Department of PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To comprehensively understand the research progress of therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal drugs, provide references for clinical rational use of antifungal drugs, and ensure the medication safety of the patients.Methods:PubMed, Embase and Web of Science databases were used for searching English literature; SinoMed was searched for Chinese literature. TDM literature on antifungal drugs were searched from 1985 up to 2014. Endnote X5 and artificial double sorting were used, evaluation database based on enrolled literature was established with the Excel. The time of publication, authors, journals, influence factors of published literature, research institutions, the cited frequency and the research methods were analyzed, the antifungal drugs and treatment measures involved in literature were also summarized.Results:A total of 359 English and 29 Chinese articles were retrieved, 76 articles were detected from PubMed, 224 articals from Embase, 59 articals from SCI and 29 articals from SinoMed. And 226 articles were enrolled by removing duplicate documents with EndNote X5 and artificial double screening. Among them, 220 articles were English literature, 6 articals were Chinese literature. During 2004 – 2014, literature volume increased rapidly. With the wide application of antifungal drugs in recent years, TDM of antifungal drugs has attracted more and more attention. The types of these literature included original articles, reviews, retrospective analysis, case analysis, conferences, etc.Conclusion:Due to the individual differences and adverse reactions in clinical application of antifungal drugs, the TDM of antifungal drugs has been paid attention to at home and abroad.

Antifungal drugs; Therapeutic drug monitoring (TDM); Bibliometric analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2015)03 – 0184 – 04

2014-09-23

2015-01-16）

十二五國(guó)家重大科技專項(xiàng)（2012ZX09303004-002）

王昆，女，副主任藥師，主要從事藥事管理工作。E-mail：wangkun1020@sohu.com

曹江，男，藥師，主要從事倫理委員會(huì)及新藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)工作。E-mail：301jgb@sina.com