張一卓，李睿

（附屬菏澤市立醫(yī)院，山東菏澤274000；菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校）

沙利度胺治療腫瘤相關(guān)厭食癥的臨床研究

張一卓，李睿

（附屬菏澤市立醫(yī)院，山東菏澤274000；菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校）

目的探討沙利度胺治療腫瘤相關(guān)的厭食癥的療效及毒副作用。方法食欲評(píng)估采用數(shù)值評(píng)定量表評(píng)分35例符合條件的患者，給予沙利度胺起始50mg，每晚1次的劑量，治療兩周后評(píng)價(jià)無(wú)反應(yīng)者增加劑量至100mg，每晚1次，兩周后評(píng)價(jià)食欲、疲乏、睡眠、盜汗、疼痛、QOL。結(jié)果入組的35例患者中，33例完成了14天的治療，64%的患者食欲得到改善，食欲、失眠、QOL的CAT評(píng)分顯著提高。5例患者由于毒副作用退出試驗(yàn)。結(jié)論沙利度胺能顯著改善腫瘤相關(guān)的厭食，減輕進(jìn)展期患者失眠，并提高生活質(zhì)量。

沙利度胺/治療應(yīng)用；厭食癥/治療

進(jìn)展期腫瘤患者約65%經(jīng)歷厭食的痛苦，并因此導(dǎo)致體重減輕[1]。多數(shù)厭食癥患者同時(shí)伴發(fā)胃腸道癥狀如嘔吐、味覺(jué)異常等[2]。體重減輕預(yù)示腫瘤負(fù)荷大，生存期短。厭食還導(dǎo)致一系列伴隨癥狀如衰弱、疲倦、能量缺乏等。有效糾正腫瘤患者厭食癥狀能夠減輕患者思想負(fù)擔(dān)，預(yù)防體重減輕，并可能影響患者生存。為此，我們采用口服沙利度胺治療，借以評(píng)估患者厭食、早飽、乏力、失眠、盜汗、癌痛和生活質(zhì)量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)大于18歲的腫瘤活動(dòng)期患者，生存期預(yù)期至少4周，ECOG評(píng)分0～3分，組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為腫瘤活動(dòng)期，近3個(gè)月體重丟失>5%,簽署知情同意書的患者35例。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)生育期無(wú)可靠避孕措施的女性；伴機(jī)械性消化道梗阻的患者；接受可能帶來(lái)顯著代謝或體重改變的臨床處置的患者；有動(dòng)脈血栓栓塞的患者；重要臟器功能不全的患者包括心臟、肝臟、腎臟等；對(duì)該藥物過(guò)敏患者。治療過(guò)程中出現(xiàn)血栓或其他不能耐受的副作用退出試驗(yàn)。

1.3 治療方案服沙利度胺50mg，每晚1次，持續(xù)兩周。無(wú)反應(yīng)者持續(xù)用藥至6周；對(duì)50mg無(wú)反應(yīng)者又沒(méi)有劑量限制性毒性關(guān)系者，給予增加劑量至100 mg，每晚1次，持續(xù)兩周，有反應(yīng)者再次進(jìn)行評(píng)價(jià)，無(wú)反應(yīng)且沒(méi)有劑量限制性毒性者劑量增至200mg，每晚1次。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者退出試驗(yàn)。嚴(yán)重不良事件主要有：過(guò)度鎮(zhèn)靜和嗜睡，外周神經(jīng)毒性，進(jìn)行性的皮膚瘙癢、紅斑、皮膚剝脫，大于38℃的發(fā)熱。其他毒副作用包括便秘、混亂、瘙癢、疼痛、四肢或面部浮腫。

1.4 療效及副作用評(píng)估治療前的監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括：藥物治療史，神經(jīng)系統(tǒng)檢查，食欲：采用數(shù)字評(píng)估法（NRS：0=無(wú)食欲，10=正常食欲）和自我評(píng)估測(cè)試問(wèn)卷（CAT：0=正常飲食，1=正常飲食的75%，2=正常飲食的50%，3≤正常飲食的50%，4=不能進(jìn)食）。疼痛：采用數(shù)字評(píng)估法（NRS0=無(wú)痛，10=嚴(yán)重疼痛）。力量：采用數(shù)字評(píng)估法（NRS：0=無(wú)力，10=正常力氣）。嗜睡采用數(shù)字評(píng)估法（0=睡眠好，10=不能入睡）。盜汗：采用數(shù)字評(píng)估法（NRS：0=無(wú)盜汗，10=嚴(yán)重盜汗）。疲倦：采用自我評(píng)估測(cè)試問(wèn)卷（CAT：0=無(wú)疲乏，5=不能照顧自己）。生活質(zhì)量QOL采用調(diào)查問(wèn)卷自我評(píng)估法（CAT：0-生活治療非常差，4=生活質(zhì)量非常好）。毒性作用用自我評(píng)估量表(cat：0=無(wú)毒副作用，1=輕微，2=中等，3=嚴(yán)重)。

1.5 隨診住院患者每周兩次對(duì)患者進(jìn)行毒副作用和治療反應(yīng)的評(píng)估，門診患者電話詢問(wèn)，持續(xù)服用6周后，每?jī)芍茉u(píng)估1次治療反應(yīng)和副作用。

1.6 主要終點(diǎn)事件食欲定義為用藥前后NRS評(píng)分提高2個(gè)點(diǎn)，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。次要終點(diǎn)事件PS狀態(tài)、疼痛、失眠、惡心、夜間盜汗、疲乏、QOL。除QOL外分值增高意味著情況變差。

1.7 數(shù)據(jù)的獲得與技術(shù)調(diào)整服用沙利度胺兩周評(píng)估所得。副作用的評(píng)估基于患者僅接受沙利度胺治療。治療有效定義為60%的患者食欲得到改善，治療失敗是少于或等于40%患者食欲無(wú)改善。設(shè)定20例患者進(jìn)入本研究，如果8例或少于8例有反應(yīng)，本研究將被終止。如果9例或更多的有反應(yīng)，將會(huì)增加另外12例患者。如果16例或少于16例在兩周的治療時(shí)間內(nèi)無(wú)反應(yīng)，本研究將被認(rèn)為是陰性結(jié)果。1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)處理采用SPSS13.0軟件，分類變化用Fisher’s精確檢驗(yàn)或McNemar檢驗(yàn)。所獲數(shù)據(jù)采用方差分析和t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

35例患者符合入組條件，年齡范圍43～87歲，平均年齡為68歲；男17例，女16例，ECOG評(píng)分1分者15例，占47%，2分者14例，占41%，肺癌13例，胃腸道癌12例，乳腺癌2例，頭頸部癌2例，其他腫瘤4例。2例未完成兩周的治療而退出。33例完成至少14天的治療，可評(píng)價(jià)療效和副反應(yīng)。其臨床特征見表1。服藥第14天時(shí)，17例食欲改善，其余16例中9例患者繼續(xù)增加劑量達(dá)100mg/d，7例患者兩周后退出試驗(yàn)（4例拒絕增加劑量，3例由于嚴(yán)重的毒副作用）。第21天時(shí)，其中的4例患者食欲改善，5例無(wú)改善。64%的患者完成了至少兩周的治療，并且取得治療反應(yīng)。并且失眠、疼痛和QOL也顯著改善(P< 0.05)。見表1。

表1 基線水平癥狀與治療第14天時(shí)各指標(biāo)評(píng)分對(duì)比表(,分)

表1 基線水平癥狀與治療第14天時(shí)各指標(biāo)評(píng)分對(duì)比表(,分)

注：*P﹤0.05。

組別n食欲生活質(zhì)量（QOL）疲乏盜汗疼痛睡眠惡心治療前33 3.5±2.0 1.2±0.7 2.7±1.3 0.1±0.3 1.7±2.5 2.5±3.0 0.5±1.7治療后33 5.7±2.6*1.4±1.9*2.7±1.4 0.5±1.7 0.7±1.5*0.7±1.5*0.6±1.6

副作用可以耐受，常見的副作用主要包括外周神經(jīng)病變、嗜睡、迷亂、神經(jīng)緊張、頭痛、口干、腹痛、便秘、瘙癢、面部或頸部浮腫、眩暈、皮膚紅斑、發(fā)熱。通過(guò)CAT評(píng)分，除嗜睡外，其余分值均無(wú)顯著升高。提前退出研究的兩例患者，因未完成兩周的治療。因此，不影響副作用的評(píng)價(jià)。治療14天后退出的3例，1例是由于嚴(yán)重的便秘，1例是嚴(yán)重的便秘和皮膚瘙癢，1例是由于嚴(yán)重口干。

3 討論

腫瘤相關(guān)的厭食和體重減輕的原因是復(fù)雜的，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示多種細(xì)胞因子參與這一過(guò)程[3]，血清IL-1，IL-6，腫瘤壞死因子a（TNFa），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)A和VEGF-C在多種癌癥和體重減輕患者血清中升高[4]。格拉斯哥預(yù)后評(píng)分中顯示C反應(yīng)蛋白升高及蛋白質(zhì)下降患者預(yù)后差，這為我們提供一種可能改善預(yù)后的治療方向。沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物[5]，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮因子發(fā)揮抗血管新生作用，通過(guò)抑制堿性成纖維細(xì)胞因子從而抑制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，通過(guò)抑制TNF-a的合成調(diào)節(jié)某些炎性細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抗炎作用，另外還具有催眠、鎮(zhèn)靜、止吐、抗焦慮、止瀉等中樞神經(jīng)抑制作用[7]?？寡缀兔庖哒{(diào)節(jié)作用主要由于其下調(diào)TNF-a的mRNA，抗血管增生主要與調(diào)節(jié)TNF-a有關(guān)[6]。炎癥因子TNF-a和IL-1上調(diào)下丘腦黑皮質(zhì)素系統(tǒng)，下調(diào)神經(jīng)肽Y，導(dǎo)致厭食[5]。沙利度胺下調(diào)TNF-a改善炎性疾病患者的食欲。

沙利度胺可顯著改善患者的食欲、睡眠和生活質(zhì)量，降低早飽和疼痛道閾值。文獻(xiàn)報(bào)道沙利度胺治療腫瘤厭食的相關(guān)研究，有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也有雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在試驗(yàn)開始退出率較高（17/ 45），治療兩周后體重顯著增加，握力沒(méi)有顯著改善。其中有一個(gè)實(shí)驗(yàn)，沙利度胺與其他抗惡病質(zhì)治療比較，該研究證實(shí)沙利度胺在增進(jìn)食欲方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，治療4個(gè)月后在體重、疲乏、握力、食欲方面患者也無(wú)明顯改善，而IL-1和PS評(píng)分顯著改善。副作用都可以耐受，副作用最多的是神經(jīng)病變、皮膚紅斑和嗜睡，也某種程度上顯著改善了失眠、便秘。

在兩個(gè)單臂研究中入組83例，劑量50mg～200 mg。1個(gè)研究入組11例食管癌患者，比較了入組前兩周的體總丟失和治療兩周后的體重丟失減少，顯示無(wú)脂肪體重增加，生活質(zhì)量指數(shù)也得到改善，基礎(chǔ)代謝率下降，但差異無(wú)顯著性。副作用為大多數(shù)參與者出現(xiàn)中度鎮(zhèn)靜，但停藥后2～3天基本消失。

第一研究報(bào)道[7]，72例入組中，37例可評(píng)價(jià)患者，初始沙利度胺的劑量是100mg/d，初始治療10天后，評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，主要終點(diǎn)事件有入睡困難、清晨焦慮、失眠、惡心、食欲、安寧。設(shè)定數(shù)字評(píng)分（NRS）下降30%為有反應(yīng)。臨床特征與本文相似，食欲的改善與本文相似，50%患者的失眠得到了改善，44%患者的惡心癥狀改善，10日后，大部分患者選擇了繼續(xù)口服沙利度胺治療。5例患者因發(fā)昏、嗜睡和咽部干燥是導(dǎo)致中斷治療，但大部分不良反應(yīng)是中等的。失眠作為主要研究終點(diǎn)[8]。研究入組35例患者與同期實(shí)施化療的32例失眠癥患者以服用安定為對(duì)照，沙利度胺劑量從100mg開始，最大量至400mg，每晚睡前服用，結(jié)果沙利度胺改善患者失眠的效果與安定無(wú)顯著差異。40年前沙利度胺改善失眠的作用就被證實(shí)，但是直到最近在腫瘤中的作用才被證實(shí)。失眠是進(jìn)展期腫瘤的主要癥狀之一，因此一種能夠改善失眠、增進(jìn)食欲的藥物是珍貴的。

副作用輕可以耐受，可能與沙利度胺治療時(shí)間短，劑量偏低有關(guān)。依次是PS狀態(tài)、疼痛、失眠、惡心、夜間盜汗、疲乏、生活質(zhì)量證據(jù)不夠有力，需要進(jìn)一步隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)。

總之，沙利度胺在進(jìn)展期腫瘤中可改善食欲、糾正失眠、提高生活質(zhì)量，毒性反應(yīng)能夠耐受。治療的最佳劑量仍然未知，本研究顯示低劑量50mg～100 mg仍有部分患者有反應(yīng)，需進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)本結(jié)論和確定更合適的劑量。與醋酸甲地孕酮、Ω-3脂肪酸等聯(lián)合應(yīng)用治療腫瘤患者惡液質(zhì)是一個(gè)有希望的方案。

[1]Wash D,Donnelly S,Rybicki L.The symtomsofadvanced cancer:relationship to age,gender,and performance status in 1000 patients[J]. SupportCare Cancer2000,8:175-179.

[2]Yauvzsen T,Walsh D,Davis MP,etal.Components of the norexiacachexia syndrome:gastrointestinal symptom corelates of cancer anorexia[J].SupportCare Cancer,2009,17:1531-1541.

[3]潘驥群,魯光平,于志堅(jiān).沙利度胺抗腫瘤的研究進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜,2012,(7):552-555.

[4]羅瀟,劉學(xué)軍.沙利度胺通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1腫瘤壞死因子-α抑制大鼠肺纖維化[J].中國(guó)藥物與臨床,2010,(12):1346-1349.

[5]桂瑞,宋永平.沙利度胺的臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012, (11):1739-1742.

[6]董縉,姚碩蔚,徐云根.腫瘤血管生成抑制劑[J].化學(xué)進(jìn)展,2010, (10):1993-2002.

[7]Bruera E,Numann CM,Pituskin E,etal.Thalidome in patientswith cachexia due to terminal cancer:preliminary report[J].Ann Oncol 2009,(10):857-859.

[8]韓正祥,高向陽(yáng),杜秀平.沙利度胺改善癌癥患者圍化療期失眠癥的臨床研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2011,(33):3796-3798.

Clincal Study of Thalidom ide for Cancer-associated Anorexia

Zhang Yizhuo，Li Ru i
（Heze Municiple Hospital Affiliated to Heze Medical College,Heze 274000,Shandong;Heze Medical College,Heze 274000,Shandong）

ObjectiveTo assess appetite response to thaidomide in cancer-associated anorexia.MethodsLoss of appetitew asassessed by numerical rating scale(NRS).Pretreamentscreening includedmedicalhistory,nrurologic exam ina?tion,and symptoms by NRS and categorical scale(CAT).Patients received 50mg of thalidomide by mouth at bedtime for two weeks.Individualswho did not respond were dose escalated to 100mg atnight for two weeks.Assessmentof appetite, tatigue,insomnia,night sw eats,pain and quality of life(QOL)occurred at tw o-w eek intervas.Toxicity also was assessed.ResultsThity-five patients entered the study;33completed 14 days of therapy and weie analyzed for efficacy and toxici?ty.Sixty-four percentwho completed at least two weeks of thalidom ide had improved appetite.The CAT scores for appe?tite,insomnia,and QOL improved significantly.ConclusionThalidom ide reducedmultiple symptoms commonly associat?ed w ith cancer-related anorexia,such asappetite/insomnia/pain etal,and improved QOL.

Thalidom ide/therapeutic use;Cancer-associated anorexia/therapy

R730.6;R977.4

A

1008-4118（2015）03-0035-03

10.3969/j.issn.1008-4118.2015.03.013

2015-04-10