王燦鳴

沈陽(yáng)市骨科醫(yī)院藥劑科，遼寧沈陽(yáng) 110044

抗糖新藥米格列奈合成方法研究

王燦鳴

沈陽(yáng)市骨科醫(yī)院藥劑科，遼寧沈陽(yáng) 110044

米格列奈，也稱(chēng)米格列奈鈣，是苯丙氨酸的衍生物，化學(xué)名為雙[(2s)-2-芐基-3-(順-六氫異吲哚啉-2-羰基)-丙酸]單鈣二水合物。米格列奈是繼瑞格列奈和那格列奈之后的第三個(gè)格列美脲類(lèi)藥物，主要用于改善2型糖尿病患者餐后高血糖。該文主要綜述了米格列奈的常用合成方法，包括不對(duì)稱(chēng)合成法和化學(xué)拆分法，并對(duì)其進(jìn)行比較。

米格列奈；合成；抗糖尿病藥

米格列奈(Mitiglinide)，化學(xué)名為雙(2s)-2-芐基-3-(順-六氫異吲哚啉-2-羰基)-丙酸單鈣二水合物（化學(xué)結(jié)構(gòu)圖1)，是一類(lèi)用于治療2型糖尿病的藥物，其作用機(jī)制是調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞膜上的ATP依賴(lài)的K+通道(K-ATP)來(lái)控制胰島素的分泌。米格列奈與其他的美格列脲類(lèi)藥物以及傳統(tǒng)磺酰脲類(lèi)藥物相比，具有新的作用機(jī)制、起效快且療效強(qiáng)、作用持續(xù)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，且還具有降低因餐后氧化應(yīng)激和炎癥因子的作用[1]。

米格列奈分子中含有一個(gè)S構(gòu)型的手性碳原子，按照逆合成分析方法，可選擇在a處C-N鍵和b處C-C鍵切斷，將Mitiglinide分子轉(zhuǎn)化為A、B、C三個(gè)結(jié)構(gòu)片段。其中，A片段的合成等價(jià)物為苯甲醛；B片段的合成等價(jià)物為琥珀酸酯；C片段的合成等價(jià)物為順式全氫異吲哚。羧基鄰位的S構(gòu)型手性碳原子的構(gòu)建可通過(guò)不對(duì)稱(chēng)催化氫化方法完成，也可經(jīng)過(guò)外消旋體拆分的途徑來(lái)完成。該研究主要綜述了兩種引入α位手性碳原子的方法：①不對(duì)稱(chēng)合成法和②化學(xué)拆分法。

圖1 米格列奈結(jié)構(gòu)式

1 不對(duì)稱(chēng)合成法

1.1 不對(duì)稱(chēng)催化法

不對(duì)稱(chēng)催化法是第四代手性合成方法，是利用手性催化劑參與不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)，使反應(yīng)物生成所需要的手性化合物，其路線如圖2。

圖2 不對(duì)稱(chēng)催化法合成路線

在整條反應(yīng)路線中，從化合物2～3這一步用到了Ru/(2S,4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基磷基甲基吡啶烷或Ru/(S,S)BPPM等不對(duì)稱(chēng)氫化催化劑[2]，而該類(lèi)催化劑難制備、價(jià)格貴、且無(wú)法重復(fù)利用，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 手型助劑法

手性助劑法，亦稱(chēng)手性輔助劑誘導(dǎo)法，它是先合成一個(gè)新的手性中心。此方法避免了反應(yīng)過(guò)程中的手性拆分，縮短了反應(yīng)步驟，提高了產(chǎn)物收率。適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)的手型輔助劑常選擇D-(+)-樟腦內(nèi)磺酰胺，主要合成路線[3]如圖3所示。

圖3 手性輔助劑合成路線

首先手性輔助催化劑在NaOH或CH3CN存在下與3-苯基-丙酰氯發(fā)生氨解反應(yīng)得到4，然后4的異構(gòu)化產(chǎn)物與2-溴-乙酸叔丁酯發(fā)生不對(duì)稱(chēng)烷基化反應(yīng)得到化合物5，5在酸性條件下水解得到6，后者與順式全氫異吲哚反應(yīng)得到7，7在堿性條件下水解得到光學(xué)活性的羧酸3，最后3與氯化鈣成鹽得到米格列奈，同時(shí)回收了手性輔助劑D-(+)-樟腦內(nèi)磺酰胺。

2 化學(xué)拆分法

化學(xué)拆分法主要通過(guò)在合成過(guò)程中對(duì)具有手性中心的中間體或終產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)拆分獲得所需要的手性異構(gòu)體。通過(guò)米格列奈的逆合成分析可知，(2S)-2-芐基-琥珀酸是合成米格列奈的重要中間體，該化合物的合成可采用stobbe反應(yīng)來(lái)完成，所選用的原料為琥珀酸二甲酯或琥珀酸二乙酯、苯甲醛、甲醇鈉，反應(yīng)得到亞芐基琥珀酸，然后經(jīng)Pd-C催化氫化生成芐基琥珀酸消旋體，用(R)-苯乙胺或(R)-萘乙胺進(jìn)行拆分所得。以(2S)-2-芐基-琥珀酸，合成米格列奈主要有以下兩種途徑。

2.1 路線一

(2S)-2-芐基-琥珀酸與芐醇反應(yīng)生成單芐酯后，與順-六氫異吲哚作用得到(2S)-2-芐基-4-(順-六氫異吲哚-1-基)琥珀酸芐酯，經(jīng)催化氫化脫去芐基，再用氫氧化鈉和氯化鈣處理得到米格列奈[4]，如圖4。

圖4 化學(xué)拆分法路線一

2.2 路線二

咪唑與二氯亞砜反應(yīng)生成二咪唑亞砜活性中間體，然后與(2S)-2-芐基-琥珀酸反應(yīng)生成活性酰胺，在低溫下與順-六氫異吲哚進(jìn)行選擇性反應(yīng)，最后在酸性條件下水解得到(2S)-2-芐基-4-(順-六氫異吲哚-1-基)琥珀酸[5]，如圖5。

圖5 化學(xué)拆分法路線二

3 總結(jié)

目前國(guó)內(nèi)合成米格列奈的方法主要采用化學(xué)拆分法，該方法研究的較為成熟，但是仍然存在拆分難度大、成本高、收率低等缺點(diǎn)，若要大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)需要尋找高性能的拆分劑。其次，不對(duì)稱(chēng)催化法因所需催化劑成本較高也難于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。而手型輔助劑誘導(dǎo)法在米格列奈合成過(guò)程中避免了手性拆分，提高了產(chǎn)率，由于手型輔助劑方便回收，也可以節(jié)約合成成本，可能成為未來(lái)米格列奈工業(yè)化生產(chǎn)的主要方法。

[1]張永亮，魯正熹，王亞樓.米格列奈合成方法研究[J].化工中間體，2009 (1)∶43-45.

[2]Assaloni R,Da-ros R,Quagliaro L,et al.Effects of S21403(mitiglinide) on postprandial generation of oxidative stress and inflammation in type 2 diabetic patients[J].Diabetologia,2005（48)∶1919-1924.

[3]曹小輝，馬翼，周小麗，陳立功.二元活性酯胺解法合成米格列奈及其區(qū)域選擇性的探討[J].化學(xué)學(xué)報(bào),2009（22)∶48-49.

[4]石祖膠，張明紅，陳文召，等.米格列奈的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工學(xué)雜志，2012，43(6)∶413-415.

[5]YAMAGUCHI T,YANAGI T,HOKARI H,et al.I.Preparation of optical active succinic acid derivative.(III).Regioselective condensation reactions of optically active2-substituted succinic acids with diimidazolide[J].Yakugaku Zasshi,2010,118∶248-255.

Development in Synthetic Methods of Mitiglinide

WANG Canming
Department of Pharmacy,Orthopaedic Hospital of Shenyang City,Shenyang,Liaoning Province,110044,China

Mitiglinide is also called mitiglinide calcium,chemical name is Monocalcium bis[(2s)-2-benzyl-3-(cis-hexahydroisoindole-2-ylcarbonyl)-propionate]dehydrate.Mitiglinide is the third glimepiride drugs after repaglinide and nateglinide that are derivatives of phenylalanine,which mainly is used to improveⅡdiabetes postprandial hyperglycemia.In this paper,the asymmetric synthesis and chemical split method about the synthesis method of mitiglinide in recent years are outlined and compared.

Mitiglinide;Synthesis;Diabetes

R914

A

1672-4062（2015）03（b）-0055-02

2014-12-23)

王燦鳴（1980-)，女，遼寧沈陽(yáng)人，本科，主管藥師，從事醫(yī)院藥學(xué)工作。