丁麗芳，姜藻，陳巧云，秦蓉，方悅，李皓

1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210009；

2.江蘇省丹陽市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 丹陽 213000；

3.江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院中心實驗室，江蘇 鎮(zhèn)江 212002；

4.江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002；

5.泰興人民醫(yī)院檢驗科，江蘇 泰興 225400

miR-520a靶基因PIK3CA結(jié)合位點多態(tài)性與中國漢族人群大腸癌易感性的關(guān)聯(lián)研究

丁麗芳1,2，姜藻1，陳巧云3，秦蓉4，方悅3，李皓5

1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210009；

2.江蘇省丹陽市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 丹陽 213000；

3.江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院中心實驗室，江蘇 鎮(zhèn)江 212002；

4.江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002；

5.泰興人民醫(yī)院檢驗科，江蘇 泰興 225400

背景與目的：越來越多的研究表明，微小RNA(microRNA，miRNA，miR)靶基因位點的多態(tài)性可能會影響miRNA的轉(zhuǎn)錄或生成能力，影響個體對腫瘤的易感性。本研究旨在探討大腸癌患者miR-520a靶基因PIK3CA 3’端單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點rs141178472與中國漢族人群大腸癌易感性之間的關(guān)系。方法：選取386例大腸癌標(biāo)本作為實驗組，394名年齡及性別比例匹配的非腫瘤個體作為對照組。病例對照研究檢測rs141178472的分布頻率。統(tǒng)計分析大腸癌易感性與多態(tài)性之間的關(guān)系。結(jié)果：攜有rs141178472 CC基因型或C等位基因顯著增加了大腸癌的發(fā)病風(fēng)險(CC vs TT，OR=1.716，95%CI：1.084～2.716，P=0.022；C vs T，OR=1.258，95%CI：1.021～1.551，P=0.033)。通過檢測大腸癌患者外周血單個核細(xì)胞PIK3CA的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，PIK3CA mRNA的表達(dá)與SNP基因型rs141178472具有關(guān)聯(lián)性。結(jié)論：miR-520a與PIK3CA 3’UTR的SNP位點rs141178472相互作用可能與大腸癌易感性有關(guān)。

大腸癌；PIK3CA基因；單核苷酸多態(tài)性

大腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)都位于胃腸道腫瘤的前列［1］。近幾十年，國內(nèi)對于大腸癌發(fā)生、發(fā)展的研究越來越多［2］。大腸癌的發(fā)生 是由環(huán)境因素和遺傳易感性等多因素共同作用所導(dǎo)致［3-4］。大腸癌的病因尚未明確。盡管環(huán)境因素被認(rèn)為是大腸癌的主要風(fēng)險因素，然而在面臨同樣風(fēng)險因素的個體中，只有極少數(shù)最終罹患大腸癌，這意味著大腸癌的發(fā)生還與其他因素有關(guān)。近幾年大量的研究表明，基因多態(tài)性所調(diào)控的腫瘤易感性在人類癌癥的發(fā)生中起重要作用［5-6］。

微小RNA(microRNA，miRNA，miR)是一組內(nèi)源性長約21～23個核苷酸大小的非編碼RNA分子，在抑制轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)和促進(jìn)靶miRNA降解的過程中起重要的負(fù)性調(diào)節(jié)作用［7］。編碼miRNA的基因及多數(shù)蛋白編碼基因的3’UTR也存在大量的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點，這些SNP位點可能會影響miRNA的轉(zhuǎn)錄加工或影響miRNA與靶基因3’UTR結(jié)合能力的變化甚至是結(jié)合位點的改變，從而導(dǎo)致所調(diào)控的靶基因表達(dá)或功能改變，影響個體對腫瘤的易感性。PIK3CA是Volinia等［8］于1994年發(fā)現(xiàn)的一種癌基因，定位于3q2613。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的人類實體腫瘤中存在PIK3CA基因突變，尤其在大腸癌中，約32%患者存在PIK3CA基因突變［9］。生物信息學(xué)分析SNP rs141178472位點位于PIK3CA基因的3’UTR區(qū)，存在于miR-520a潛在結(jié)合區(qū)，提示PIK3CA基因表達(dá)可能受到miR-520a調(diào)控。目前，關(guān)于此區(qū)域SNP與腫瘤的關(guān)系少見報道。僅Arcaroli等［10］發(fā)現(xiàn)，一個新的PIK3CA基因3’UTR區(qū)SNP(19T＞C)與塞卡替尼的藥物敏感性相關(guān)。此SNP位于miR-520a和miR-525結(jié)合位點。然而，尚未有研究證實這種SNP與miR-520a之間的相互作用是否與患者對大腸癌的易感性有關(guān)。

綜上所述，我們提出假設(shè)，PIK3CA 3’UTR的基因多態(tài)性可能與個體對大腸癌的腫瘤易感性有關(guān)。因此，在本研究中，我們采用病例對照試驗來探討大腸癌患者miR-520a及其靶基因PIK3CA 3’端SNP位點rs141178472與中國漢族人群大腸癌易感性之間的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 實驗對象

研究人群由386例大腸癌病例(年齡23～72歲)和394名健康對照人群(年齡21～73歲)組成。大腸癌病例來源于丹陽市人民醫(yī)院和鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院的住院患者，均經(jīng)過病理組織學(xué)檢查確診；健康對照人群來源于丹陽市人民醫(yī)院和鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院體檢中心的正常人群，與患者組性別和年齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。所有受檢者相互間無血緣關(guān)系，對照組人群無家族遺傳史和腫瘤史。所有受檢對象均知情同意，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2 基因分型

按照人全血基因組提取試劑盒說明書提取人全血中有核細(xì)胞基因組DNA，以大腸癌病例和健康對照人群的血基因組DNA作為模板進(jìn)行PCR擴(kuò)增。根據(jù)Gene Bank檢索的序列設(shè)計E rs141178472野生型及突變型的特異性檢測引物，引物序列見表1。PCR反應(yīng)條件如下：95 ℃3 min，95 ℃ 30 s，58 ℃ 45 s，72 ℃ 30 s，共35個循環(huán)；72 ℃ 10 min。產(chǎn)物經(jīng)1.2%瓊脂糖凝膠電泳鑒定擴(kuò)增效果，野生型引物管出現(xiàn)272 bp條帶，基因型為CC；突變型引物管出現(xiàn)272 bp條帶，基因型為TT；兩管均出現(xiàn)272 bp條帶，基因型為CT。所有PCR產(chǎn)物均送上海生工生物技術(shù)有限公司測序。

表1 引物序列Tab. 1 Primer sequences

1.3PIK3CA3’-UTR熒光素酶報告基因質(zhì)粒的構(gòu)建與轉(zhuǎn)染

引物由廣州銳博生物科技有限公司合成，其序列如下：PIK3CA 3’UTR-F：5’-TCATGGTGGCTGGACAACAA-3’；PIK3CA 3’UTR-R：5’-TCCAAAGCTTTACT GGTGTGAGCCACTGTG-3’。將合成的引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，按照凝膠純化試劑盒說明書進(jìn)行純化產(chǎn)物，酶切后回收純化酶切產(chǎn)物，將目的基因及載體進(jìn)行連接反應(yīng)后得到連接產(chǎn)物。將連接產(chǎn)物轉(zhuǎn)化入感受態(tài)細(xì)胞中，擴(kuò)增、提取質(zhì)粒酶切鑒定，并對質(zhì)粒進(jìn)行擴(kuò)增和提取。293T細(xì)胞進(jìn)行常規(guī)傳代培養(yǎng)后鋪種于24孔板中，24 h后細(xì)胞密度達(dá)50%～80%，細(xì)胞貼壁伸展良好，即可用于后續(xù)轉(zhuǎn)染操作。按照轉(zhuǎn)染說明書加入miR-520a mimics質(zhì)粒LipofectamineTM2000混合液，培養(yǎng)24 h后，以Promega公司雙熒光報告系統(tǒng)檢測試劑盒檢測熒光素酶活性。

1.4 實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRTPCR)檢測PIK3CA mRNA表達(dá)水平

按照人外周血基因組提取試劑盒說明書提取人外周血單核細(xì)胞總DNA。采用Takara的熒光定量逆轉(zhuǎn)錄試劑盒進(jìn)行檢測。qRT-PCR引物序列如下：5’-GGAGCCTGGAAGAGCCC-3’(F)；5’-CGTGGAGGCATTGTTCTGAT-3’(R)。qRTPCR檢測方法依照參考文獻(xiàn)［11］所述。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

所有資料運用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。對照組SNP rs141178472位點的Hardy-Wenbger平衡檢驗利用χ2檢驗進(jìn)行分析。采用χ2檢驗或確切概率法分析病例組和對照組rs141178472位點的分布差異與大腸癌風(fēng)險之間的關(guān)系，用OR及95%CI表示相對危險度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的一般特征

本研究共納入386例大腸癌病例和394名健康對照人群，人口統(tǒng)計學(xué)特征及一些已知的大腸癌危險因素等在病例組和對照組間分布見表2。病例組和對照組間的年齡分布均衡可比(P=0.506)，兩組吸煙史人群分布差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.536)。但病例組和對照組在腫瘤家族史分布上存在差異，大腸癌病例組有腫瘤家族史的比例明顯高于健康對照組(P=0.023)。在386例病例中，212例(54.9%)患有結(jié)腸癌，其余174例(45.1%)患有直腸癌。另外，在臨床分期上，大部分病例為Ⅱ期 (44.8%)和Ⅲ期(35.0%)。

2.2 病例組與對照組中rs141178472基因型分布頻率的比較

rs141178472基因型AS-PCR分型結(jié)果見圖1。rs141178472基因型在健康對照組中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡規(guī)律(χ2=0.139，P=0.709)。rs141178472多態(tài)性位點與腸癌易感性的基因型分布情況見表3。在rs141178472 C＞T基因型中，大腸癌病例組基因型分布頻率明顯高于對照組(C：37.3% vs 32.1%；T：62.7% vs 67.9%)。與攜帶rs141178472野生純合子(TT)的個體相比，攜帶rs141178472突變純合子(CC)的個體患大腸癌的風(fēng)險明顯上升(OR=1.716，95%CI：1.084～2.716，P=0.022)。此外，相對于攜帶至少1個T等位基因者，攜帶至少1個C等位基因者的人群更易患結(jié)腸癌(OR=1.258，95%CI：1.021～1.551，P=0.033)。

2.3 SNP rs141178472影響miR-520a對PIK3CA表達(dá)的調(diào)控

通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，S N P rs141178472位于PIK3CA潛在的miR-520a結(jié)合區(qū)，T等位基因可與PIK3CA 3’UTR互補(bǔ)配對形成一個新的miR-520a結(jié)合位點(圖2A)。因此，我們假設(shè)miR-520a可以調(diào)控PIK3CA基因的表達(dá)，而SNP rs141178472通過增加T等位基因可以影響此調(diào)控過程。為了驗證SNP rs141178472是否影響PIK3CA的表達(dá)，我們構(gòu)建了rs141178472 T或C基因型的熒光素酶報告基因載體，然后分別將這兩種質(zhì)粒與miR-520a mimics共轉(zhuǎn)染到293T細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與rs141178472 C基因型相比，T基因型熒光素酶活性明顯下降(圖2B)。此外，我們檢測了大腸癌患者外周血單個核細(xì)胞PIK3CA mRNA的表達(dá)水平。qRT-PCR結(jié)果顯示，與TT基因型相比，CC基因型的大腸癌患者PIK3CA mRNA的表達(dá)明顯增加(圖2C)。

表2 研究對象的一般情況在病例組和對照組中的分布Tab. 2 General characteristics of colorectal cancer case group and control group

圖1 rs141178472基因型AS-PCR分型結(jié)果Fig. 1 The results of AS-PCR assay for rs141178472

表3 rs141178472與大腸癌易感性的關(guān)系Tab. 3 The association between rs141178472 and colorectal cancer risk

圖2 SNP rs141178472影響miR-520a對PIK3CA表達(dá)的調(diào)控Fig. 2 Effect of the PIK3CA 3’-UTR Polymorphism rs141178472 on PIK3CA expression

3 討 論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)PIK3CA 3’UTR的SNP位點rs141178472與大腸癌易感性密切相關(guān)。此外，rs141178472可調(diào)控PIK3CA的表達(dá)。因此，我們認(rèn)為miR-520a與PIK3CA的交互作用可能在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要的角色。

越來越多的研究證實，miRNA可通過靶向調(diào)控腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)從而促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)生和增殖。成熟的miRNA通過與其靶基因的3’UTR結(jié)合，降解靶基因的mRNA或抑制其翻譯，從而調(diào)控基因的表達(dá)［12-13］。由于miRNA依賴堿基互補(bǔ)配對與靶基因的3’UTR結(jié)合，因此，3’UTR的SNP或seed區(qū)可能通過影響miRNA與mRNA的結(jié)合從而引起靶基因表達(dá)水平的變化［14］。TNFAIP2的miR-184結(jié)合區(qū)多態(tài)性位點(rs8126 T＞C)可以通過調(diào)控TNFAIP2的表達(dá)增加患者對頸部鱗狀細(xì)胞癌的患病風(fēng)險率［15］。Hikami等［16］研究發(fā)現(xiàn)SPI1的一個3’UTR區(qū)SNP位點能夠增加SPI1的mRNA水平和對SLE的易感性。一系列在卵巢癌和乳腺癌中的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果［17-18］。本研究選取了780例中國漢族研究對象，證實PIK3CA SNP位點rs141178472與大腸癌易感性有關(guān)。rs141178472可能是一個具有漢族人群大腸癌相關(guān)性的SNP位點。另外，通過對大腸癌患者外周血單個核細(xì)胞的檢測，PIK3CA mRNA的表達(dá)水平與SNP位點 rs141178472密切相關(guān)。

磷脂酰肌醇激酶-3家族是一類調(diào)節(jié)信號通路的酯酶，具有重要生物學(xué)活性，與調(diào)解腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、黏附和遷移等密切相關(guān)。PIK3CA是PI3Ks家族的關(guān)鍵成員之一，編碼ⅠA型磷脂酰肌醇-3-激酶(P13K)的p110催化亞基，致癌性的PIK3CA突變可通過激活PI3K通路參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［19-20］。PI3K通過調(diào)控下游PI3K/AKT通路發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，體外研究證實，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、分類血小板衍生因子(platelet derived growth factor，PDGF)等可通過調(diào)控PI3K通路從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖［21］。PTEN是一種分布廣泛的抑癌基因，能夠負(fù)向調(diào)控PI3K通路的活性［22］。PIK3CA基因突變與PTEN蛋白缺失呈負(fù)相關(guān)，通過誘導(dǎo)PI3K通路的異常激活進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和增殖［23］。研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA在包括胃癌、腸癌、腦癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌和肺癌等惡性腫瘤組織中均有異常的過度表達(dá)［24-25］。PIK3CA突變在多個外顯子中均有發(fā)現(xiàn)，但主要存在于兩個熱點突變區(qū)：一個是位于9號外顯子的E542K和E545K突變，另一個是位于20號外顯子的H1047R突變。其中，外顯子9突變率為7%，外顯子20突變率為32%，這兩個突變熱點都能增強(qiáng)PI3K的脂質(zhì)激酶活性。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)PIK3CA 3’UTR的miRNA結(jié)合區(qū)rs141178472與大腸癌的易感性相關(guān)，并且在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中可能起著重要的作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)miR-520a與PIK3CA的相互作用與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展可能存在相關(guān)性，PIK3CA的SNP位點rs141178472可能通過影響miR-520A的調(diào)節(jié)作用，從而影響大腸癌的患病風(fēng)險。然而，由于本研究樣本量較小，對miR-520a/PIK3CA通路在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中的具體作用需要進(jìn)一步大樣本的研究。

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A functional variant at miR-520a binding site in PIK3CA alters susceptibility to colorectal cancerin a Chinese Han population

DING Lifang1,2, JIANG Zao1, CHEN Qiaoyun3, QIN Rong4, FANG Yue3,LI Hao5(1.Department of Oncology, the Affiliated Zhongda Hospital of Southeast University, Nanjing Jiangsu 210009, China; 2.Department of Oncology, the Danyang People’s Hospital, Danyang Jiangsu 213000, China; 3.Department of Central Laboratory, the Affliated People’s Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang Jiangsu 212002, China; 4.Department of Oncology, the Affliated People’s Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang Jiangsu 212002, China; 5.Department of Clinical Laboratory, the Taixing People’s Hospital, Taixing Jiangsu 225400, China)

JIANG Zao E-mail: jiangzao@126.com

Background and purpose:Increasing evidence has indicated that polymorphisms in the microRNA (miRNA, miR) binding site of target gene can alter the ability of miRNA and modulate the risk of cancer. We aimed to investigate the association between a miR-520a binding site single nucleotide polymorphism (SNP) rs141178472 in the PIK3CA 3’UTR and the risk of colorectal cancer in a Chinese Han population.Methods:The polymorphism rs141178472 was analyzed in a case-control study, including 386 colorectal cancer patients and 394 ageand sex-matched controls. The relationship between the polymorphism and the risk of colorectal cancer was examined by statistical methods.Results:Individuals carrying the rs141178472 CC genotype or C allele had an increased risk of developing colorectal cancer (CC vs TT, OR=1.716, 95%CI: 1.084-2.716, P=0.022; C vs T, OR=1.258, 95%CI: 1.021-1.551, P=0.033). Furthermore, the expression of PIK3CA was detected in the peripheral blood mononucleated cell of colorectal cancer patients, suggesting that mRNA levels of PIK3CA might be associated with SNP rs141178472.Conclusion:These fndings provide evidence that a miR-520a binding site polymorphism rs141178472 in the PIK3CA 3’UTR may play crucial roles in the etiology of colorectal cancer.

Colorectal cancer; PIK3CA gene; Single nucleotide polymorphism

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.03.005

R735.3+4

A

1007-3639(2015)03-0184-06

2014-08-23

2014-11-19）

姜藻 E-mail:jiangzao@126.com