呂博，陳 ，李云海，朱虹，趙快樂

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科，上海 200240

老年食管鱗癌根治性放化療療效觀察及預(yù)后分析

呂博1,2，陳 1，李云海2，朱虹2，趙快樂1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科，上海 200240

背景與目的：隨著人口的老齡化，≥70歲老年食管癌患者越來越多，然而對這部分患者的研究資料并不多，本研究評價老年食管鱗癌患者根治性放化療療效及相關(guān)預(yù)后因素。方法：回顧性分析2009年3月—2011年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科接受根治性放化療的年齡≥70歲的食管鱗癌初治患者治療療效及相關(guān)預(yù)后因素。結(jié)果：共53例符合條件的患者，中位年齡74歲；單純放療患者29例，同期放化療患者24例；1、2、3和5年生存率分別為62%、44%、33%和19%；2度及以上急性放射性食管炎及放射性肺炎發(fā)生率分別為6%和9%，無一例患者發(fā)生4度及以上放射性損傷。COX多因素分析顯示，治療方式、病變部位以及吸煙史與患者的預(yù)后明顯相關(guān)。結(jié)論：放療能為老年食管鱗癌患者所耐受，是一種安全的治療方式，同期化療的參與能夠提高患者治療的療效。

食管鱗癌；老年；預(yù)后；放化療

食管鱗癌是我國十大惡性腫瘤之一，美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)8501臨床試驗(yàn)奠定了同期放化療在食管癌非手術(shù)治療患者中的重要地位［1］。隨著人口的老齡化，在臨床工作中遇到≥70歲的老年食管癌患者越來越多，對這部分患者是否采取與其他年齡段患者相同的治療手段還未得到充足的循證依據(jù)。本研究回顧性分析了2009年3月—2011年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科接受調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensitymodulated radiation therapy，IMRT)的老年食管鱗癌初治病例，評價老年食管鱗癌根治性放化療療效及相關(guān)預(yù)后因素。

1 資料和方法

1.1 入組條件

胃鏡病理證實(shí)為食管鱗癌；年齡≥70歲；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2分；入組前未接受過任何腫瘤相關(guān)治療；早期或局部晚期Ⅰ～Ⅳa期［參照美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)6th分期］；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；無既往惡性腫瘤病史；能進(jìn)流質(zhì)飲食；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均在放化療所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，所接受放療的總劑量≥50 Gy。

1.2 患者基本資料

共有53例老年食管鱗癌患者入組，中位年齡74歲(70～88歲)，其中，≤74歲患者29例，＞74歲患者24例；頸段、上、中及下胸段病變患者分別為4、14、28及7例；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期患者分別為1、23、13及16例(TNM分期參照AJCC 6th分期)。

1.3 照射技術(shù)

所有患者均采用IMRT，6 MV X線直線加速器常規(guī)分割照射。大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)包括食管原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(定義：氣管、食管溝淋巴結(jié)短徑≥0.5 cm，縱隔淋巴結(jié)≥1 cm，淺表淋巴結(jié)細(xì)胞學(xué)證實(shí))，臨床腫瘤靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為GTV+食管原發(fā)病灶上、下3 cm的正常食管，計劃腫瘤靶區(qū)(planning target volume，PTV)包括PTV1與PTV2，PTV1為CTV外放1 cm，PTV2為GTV外放1 cm。劑量要求：劑量計算采用不均勻組織的校正，要求≥99%的PTV體積接受≥95%的處方劑量，95%的PTV接受≥99%的處方劑量；PTV內(nèi)≥120%處方劑量的連續(xù)體積＜2 cm3；PTV外≥110%處方劑量的連續(xù)體積＜1 cm3。

1.4 療效評價

評價本組患者的1、2、3及5年生存率以及急性放射性食管炎和急性放射性肺炎的發(fā)生率［參照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0版本［2］］。

1.5 預(yù)后因素分析

為排除各因素之間對總體生存率的影響而進(jìn)行多因素分析。參與分析的因素包括性別、年齡、分期、吸煙史、病變部位、食管原發(fā)灶GTV的長度(the length of gross tumor volume of primary esophageal cancer，LGTV-P)、分期、治療方案、放療總劑量及分次劑量。

1.6 隨訪

全部病例隨訪至2014年8月，失訪3例，隨訪率為94.3%。存活病例的中位隨訪時間為44.6個月(32.7～63.6個月)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件建立完整數(shù)據(jù)庫。生存時間從治療開始之日算起。采用Kaplan-Meier法及COX回歸法對各因素進(jìn)行單因素及多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療情況

單純放療患者25例，同期放化療患者28例(其中順鉑+氟尿嘧啶方案同期化療患者18例，順鉑+紫杉醇方案同期化療患者2例，泰欣生+順鉑+氟尿嘧啶方案同期化療患者4例，單純泰欣生方案同期靶向治療患者4例)；中位放療時間為44 d(36～58 d)，中位放療劑量為63 Gy(57.6～68.4 Gy)；中位放療分割劑量為2.0 Gy(1.8～2.25 Gy)。

2.2 急性放射性損傷情況

所有患者均未出現(xiàn)4度及以上放射性損傷，發(fā)生0、1、2和3度急性放射性食管炎患者分別有18、29、5和1例，發(fā)生0、1、2和3度急性放射性肺炎患者分別有29、15、6和3例(表1)。

表1 53例老年食管鱗癌患者急性放射性損傷分級Tab. 1 Acute radiation-induced toxicity for 53 elderly esophageal squamous cell carcinoma patients

2.3 生存情況

中位生存時間為20.5個月，1、2、3和5年生存率分別為62%、44%、33%和19%(圖1)。

2.4 預(yù)后因素

性別、年齡、分期、吸煙史、病變部位、LGTV-P、治療方案、放療總劑量及分次劑量等因素進(jìn)入總體生存率的單因素及多因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示，影響總體生存的獨(dú)立預(yù)后因素是治療方式、病變部位以及吸煙史，采用同期放化療方案的老年患者較單純放療的老年患者預(yù)后好(P=0.012，HR=0.237，95%CI：0.076～0.733)；病變部位在中、下胸段食管鱗癌的老年患者較頸段及上胸段食管鱗癌的老年患者預(yù)后差(P=0.026，HR=1.702，95%CI：1.066～2.719)；吸煙史超過360支/年的老年食管鱗癌患者較其他老年食管鱗癌患者預(yù)后好(P=0.029，HR=0.269，95%CI：0.083～0.871)；而性別、年齡、分期、LGTV-P、放療總劑量及分次劑量分組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表2，圖2)。

圖1 53例老年食管鱗癌根治性放療患者總生存曲線Fig. 1 Cumulative probability of overall survival for the 53 elderly esophageal squamous cell carcinoma patients treated with definitive radiotherapy

圖2 治療方式、病變部位以及吸煙史影響老年食管鱗癌根治性放化療患者的預(yù)后Fig. 2 Cumulative probability of overall survival for elderly esophageal squamous cell carcinoma patients as a function of time from the start of therapy by treatment pattern, tumor location and smoking history

表2 影響生存各因素的單因素及多因素分析Tab. 2 Associations between patient-, tumor-, and therapy-related characteristics and overall survival

3 討 論

隨著全球人口老齡化以及人類預(yù)期壽命的延長，老年惡性腫瘤的治療成為近年來全球研究的熱點(diǎn)。老年人往往都會合并高血壓、糖尿病、心臟病以及肺氣腫等內(nèi)科疾病，高齡外加合并癥都制約著老年食管癌患者接受外科手術(shù)治療［3-4］，而放射治療則成了此類患者的最佳治療手段［5-6］。本研究通過對53例接受IMRT根治性放化療的老年食管鱗癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年齡≥70歲的老年患者對根治性放射治療的耐受性良好，無1例發(fā)生較嚴(yán)重的甚至危及生命的急性放射損傷，且≥2度急性放射性食管炎及急性放射性肺炎的發(fā)生率也較低(＜10%)。而在Wakui等［7］的關(guān)于22例老年食管癌患者根治性放化療的研究報道中則有18%的患者死于放化療不良反應(yīng)，這可能跟該研究對80歲以下的患者采用的并非累及野照射而是包括雙鎖骨上、全縱隔的大野照射有關(guān)。Zhao等［8］的研究顯示，食管癌大野照射并不能提高患者的療效，因此，本研究采用了累及野照射方法，且正常組織的受量得到嚴(yán)格的控制，嚴(yán)重放射損傷發(fā)生率低。

RTOG8501的大樣本隨機(jī)對照研究證明食管癌同期放化療效果優(yōu)于單純放療［1］，但是，該研究中70歲以上老年食管鱗癌患者僅有26%，因此，是否在老年食管鱗癌患者中同期放化療療效優(yōu)于單純放療有待進(jìn)一步的研究。Smith等［9］對1992～2002年美國保險監(jiān)督、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫中的2 626例年齡≥65歲的老年食管癌患者的治療情況進(jìn)行總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，同期放化療或術(shù)前同期放化療+手術(shù)的治療效果顯著優(yōu)于單純手術(shù)以及單純放療。本研究在生存分析中的多因素分析顯示同期放化療的療效在老年食管鱗癌患者中同樣優(yōu)于單純放療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Zhang等［10］和Semrau等［11］的研究結(jié)果一致。本研究的老年食管鱗癌患者1、3和5年生存率分別為62%、33%和19%，優(yōu)于Lu等［12］的報道，可能與該研究中所有患者均接受的單純放療，且其中接近2/3的患者采用的是二維常規(guī)照射，而本研究中有52.8%的患者接受同期放化療且所有病例均采用IMRT技術(shù)照射有關(guān)。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，≥75歲的患者與70～74歲之間的患者總生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示我們對食管癌患者來說，不同年齡組老年患者對食管癌根治性放射治療的耐受性差別不大，療效相仿。

對不能手術(shù)的食管鱗癌老年患者，放射治療是安全有效的，且在排除化療禁忌的前提下，同期化療的參與能夠提高患者治療療效。當(dāng)然，本研究只是小樣本的回顧性研究，我們還需要設(shè)計前瞻性隨機(jī)對照研究來更有說服力的支持這一觀點(diǎn)。

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Outcomes and clinical prognostic factors for elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma treated after definitive chemoradiotherapy

LV Bo1,2, CHEN Yun1, LI Yunhai2, ZHU Hong2, ZHAO Kuaile1(1.Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Department of Radiation Oncology, Minhang Branch of Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200240, China)

ZHAO Kuaile E-mail: kuaile_z@sina.com

Background and purpose:With the increase of aging population, elderly patients (age ≥70 years) with esophageal squamous cell carcinoma occurred more and more. However, few studies have focused on elderly esophageal squamous cell carcinoma patients. This study aimed to assess the outcomes and prognostic factors for elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma treated after defnitive chemoradiotherapy.Methods:We retrospectively analyzed 53 patients (age ≥70 years) with esophageal squamous cell carcinoma and treated with defnitive radiotherapy with or without chemotherapy from Fudan University Shanghai Cancer Center from Mar. 2009 to Dec. 2011.Results:Median age was 74 years. Twenty-nine patients underwent radiotherapy, 24 patients underwent radiochemotherapy. 1-, 2-, 3-, and 5- year survival was 62%, 44%, 33% and 19% respectively. Grade 2 and above acute radiation-induced esophageal toxicity and radiation pneumonitis occur rate was 6% and 9% respectively. No treatment-related deaths occurred and no patients experienced any grade 4 and above toxicities. Multivariate analysis identifed treatment modality, tumor site and smoking history as independent prognostic factors for overall survival.Conclusion:Radiotherapy may be an acceptable treatment option for elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma. In appropriately selected patients, concurrent chemotherapy could bring a better overall survival.

Esophageal cancer; Elderly patients; Prognostic Factors; Chemoradiotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.03.010

R735.1

A

1007-3639(2015)03-0217-05

2014-12-02

2015-01-14）

國家自然科學(xué)基金(21172043)。

趙快樂 E-mail:kuaile_z@sina.com