沈根 張順 葉紅華

述評(píng)

他汀類藥物對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞作用的研究進(jìn)展

沈根 張順 葉紅華

內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）是來源于骨髓且具有分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞特性的未成熟細(xì)胞，不僅參與個(gè)體出生后的血管新生，還參與了損傷血管的內(nèi)皮修復(fù)進(jìn)程。有研究表明循環(huán)EPC的數(shù)量和功能與心血管危險(xiǎn)因素呈負(fù)相關(guān)，而他汀類藥物能增加EPC的數(shù)量、改善EPC的功能，他汀類藥物的這種作用可能是其臨床上治療心血管疾病獲益的機(jī)制之一。該文就他汀類藥物對(duì)EPC作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

內(nèi)皮祖細(xì)胞；他汀類藥物；心血管疾病

由骨髓衍生的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）在血管內(nèi)皮的再生和修復(fù)中發(fā)揮著重要的作用，很多與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的疾病均伴隨有EPC數(shù)量的減少和功能的下降，而心血管危險(xiǎn)因素的聚集導(dǎo)致EPC的修復(fù)能力下降，加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程［1-2］。在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，他汀類藥物均有明確的研究證據(jù)，美國心臟病學(xué)會(huì)／美國心臟協(xié)會(huì)2013年指南中推薦臨床確診的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者首先選擇強(qiáng)化劑量他汀，而新近的一些研究證實(shí)他汀類藥物除調(diào)節(jié)血脂代謝外，其對(duì)EPC的數(shù)量和功能有顯著影響，使得他汀類藥物作為可作用于EPC的藥物之一受到廣泛關(guān)注［3-10］。

一、EPC的生物學(xué)特征

目前，EPC的來源主要有骨髓、臍帶血和外周血，其中骨髓里EPC含量豐富，在外周血EPC處于細(xì)胞分化的不同階段，是一組多相性細(xì)胞，它既能像干細(xì)胞一樣具有克隆擴(kuò)增的能力，并表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)記物（CD133、CD34、c-Kit／Sca-1），也能分化為內(nèi)皮細(xì)胞，具有內(nèi)皮細(xì)胞特性及表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物（CD146、CD31、CD105、vWF、tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains-2、vascular endothelial cadherin、VEGFR-2），因此EPC的準(zhǔn)確特征很難鑒定［11-12］。目前有研究推薦通過組合細(xì)胞標(biāo)記物對(duì)EPC分離鑒定，主要細(xì)胞標(biāo)記物有CD34、CD133、VEGFR-2、CXCR4及CD31。其中CD34不僅表達(dá)于造血干細(xì)胞，而且微血管內(nèi)皮細(xì)胞上也有表達(dá)，其在介導(dǎo)細(xì)胞間黏附中發(fā)揮重要作用。CD133是一種高度保守的抗原，在造血干細(xì)胞上表達(dá)，在成熟內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞上缺乏，CD133＋細(xì)胞能在體外培養(yǎng)分化成內(nèi)皮細(xì)胞。VEGFR-2在造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞上均有表達(dá)，在內(nèi)皮細(xì)胞的成熟和遷移過程中起著關(guān)鍵作用。CXCR4是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的受體，它和造血細(xì)胞的歸巢密切相關(guān)，且CXCR4＋細(xì)胞可分泌促血管生成細(xì)胞因子，因而CXCR4＋細(xì)胞具有遷移及促血管生成的能力。CD31在單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上均有表達(dá)，CD31＋細(xì)胞可從外周血及骨髓中分離，具有促血管生成的能力［13］。有研究報(bào)道CD34＋CD133＋VEGFR-2＋細(xì)胞不能形成內(nèi)皮細(xì)胞集落，但可以形成造血細(xì)胞集落和表達(dá)造血細(xì)胞表面標(biāo)記物CD45，所以應(yīng)稱為造血祖細(xì)胞，而CD45-CD34＋細(xì)胞能形成內(nèi)皮細(xì)胞集落，應(yīng)稱為EPC，但是實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞局限于臍帶血和粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員的外周血［14］。António等［5］認(rèn)為CD45－CD34＋VEGFR-2＋CD133＋EPC為分化早期的EPC，CD45－CD34＋VEGFR-2＋EPC為較成熟的EPC，而CD45－CD34＋VEGFR-2＋CXCR4＋EPC具有遷移及血管重構(gòu)的功能。Schmidt-Lucke等［15］報(bào)道在評(píng)估心血管疾病和他汀類藥物治療方面，與CD45＋CD34＋VEGFR-2＋EPC及CD45－CD34＋VEGFR-2＋EPC相比，CD45－CD34＋VEGFR-2＋EPC有更好的相關(guān)性。此外，還有研究通過細(xì)胞體外培養(yǎng)的方式將EPC分為早期EPC和晚期EPC，認(rèn)為早期EPC形成于培養(yǎng)的5～7 d，晚期EPC出現(xiàn)于培養(yǎng)的7～21 d，早期和晚期EPC都表達(dá)細(xì)胞標(biāo)記物CD34、VEGFR-2和CXCR4，而CD45和CD133只在早期EPC上表達(dá)，早期EPC可通過旁分泌機(jī)制促進(jìn)血管生成，晚期EPC沒有明顯的這種旁分泌功能，卻具有增殖潛能及血管生成能力，然而體外培養(yǎng)的方式容易受到培養(yǎng)環(huán)境的影響，可能對(duì)細(xì)胞的分化產(chǎn)生干擾，因此體外培養(yǎng)的EPC未必能等同于體內(nèi)的EPC［7］。

二、他汀類藥物對(duì)EPC的作用

3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA）還原酶促進(jìn)甲羥戊酸合成，是膽固醇生物合成的限速酶。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶的活性，進(jìn)而抑制膽固醇的生成，降低血膽固醇的水平，長(zhǎng)期以來在臨床上被廣泛應(yīng)用。近幾年研究表明他汀類藥物能增加EPC的數(shù)量，改善EPC的功能［4-10］。

賀甫威等［4］研究顯示，穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊逷CI術(shù)前12 h服用80 mg阿托伐他汀及術(shù)前2 h追加40 mg阿托伐他汀，能提高患者圍手術(shù)期外周血中CD45－CD34＋CD133＋EPC和CD45－CD34＋VEGFR-2＋EPC的數(shù)量，并減少圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)及心肌損傷。還有研究報(bào)道長(zhǎng)期服用他汀類藥物的患者在心肌梗死急性期，CD45－CD34＋VEGFR-2＋CXCR4＋EPC數(shù)量增多更顯著，且急性心肌梗死患者他汀強(qiáng)化治療與非強(qiáng)化治療相比，3個(gè)月后CD45－CD34＋VEGFR-2＋EPC和CD45－CD34＋VEGFR-2＋CXCR4＋EPC數(shù)量更多，2年隨訪患者臨床預(yù)后也更好，但是該研究中不同種類的他汀沒有分開比較［5］。Oikonomou等［6］發(fā)現(xiàn)每天服用阿托伐他汀40 mg的缺血性心力衰竭患者與10 mg組患者相比，4周后CD45－CD34＋VEGFR-2＋CD133＋EPC數(shù)量的增多和血管內(nèi)皮功能的改善均更顯著。

他汀類藥物對(duì)EPC的功能也有明顯改善作用。António等［7］研究表明阿托伐他汀和普伐他汀可以顯著增強(qiáng)AMI患者早期EPC的集落形成能力，延緩?fù)砥贓PC的衰老。Liu等［8］研究顯示，阿托伐他汀能提高慢性肺源性心臟病患者EPC的遷移和黏附能力，并降低患者的肺動(dòng)脈壓力。這2個(gè)研究中的EPC均為體外培養(yǎng)的EPC，而人體內(nèi)環(huán)境和體外明顯不同，他汀類藥物的這種有益作用仍需進(jìn)一步研究。

不同種類的他汀對(duì)EPC的作用也有差異。有研究顯示匹伐他汀和阿托伐他汀治療心血管疾病高?；颊?，雖然血脂下降無明顯差異，但只有匹伐他汀組患者循環(huán)CD34＋VEGFR-2＋EPC的數(shù)量顯著增多，體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)只有匹伐他汀改善了早期EPC的黏附以及晚期EPC的遷移和成血管能力［9］。Tabuchi等［10］研究顯示，在穩(wěn)定性冠心病患者的治療中，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均能顯著降低患者LDL-C及甘油三酯的水平，且LDL-C的下降在2組患者間無顯著差異，但是阿托伐他汀能顯著提高患者外周血CD34＋VEGFR-2＋EPC的數(shù)量，而瑞舒伐他汀組患者外周血CD34＋VEGFR-2＋EPC的數(shù)量無明顯變化。

三、他汀類藥物對(duì)EPC作用的機(jī)制

磷脂酰肌醇3激酶／蛋白激酶B（PI3K／Akt）通路是細(xì)胞內(nèi)一條重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，與EPC的動(dòng)員、遷移、凋亡密切相關(guān)［16］。他汀類藥物可通過磷酸化修飾來活化Akt，Akt抑制EPC叉頭轉(zhuǎn)錄因子O4的活性，進(jìn)而下調(diào)細(xì)胞周期抑制蛋白P27kipl，延緩EPC的衰老［17］。Akt還可以促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化與活化，而eNOS可以誘導(dǎo)EPC的分化，增強(qiáng)EPC的遷移能力，有研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀增加循環(huán)EPC數(shù)量和促進(jìn)它們分化是通過eNOS途徑起作用的。

他汀類藥物還通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的機(jī)制增加端粒重復(fù)序列結(jié)合因子2（TRF2）的表達(dá)，而TRF2可以抑制細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶2，改善EPC端粒的功能，延緩EPC的衰老，而且TRF2的表達(dá)還與他汀類藥物提高EPC的遷移能力有關(guān)［18］。Satoh等［19］研究顯示，冠心病患者EPC端粒的長(zhǎng)度短于健康者，而維持端粒的長(zhǎng)度有利于細(xì)胞持續(xù)分裂，嚴(yán)重縮短的端粒提示細(xì)胞的老化，阿托伐他汀可以抑制冠心病患者EPC的氧化性DNA損傷，阻止EPC端粒的縮短，增加EPC的數(shù)量。

整合素是一類非共價(jià)連接的異二聚體跨膜糖蛋白，不僅起到維持細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)的作用，而且在細(xì)胞間及細(xì)胞與胞外基質(zhì)間起調(diào)控作用，傳遞細(xì)胞信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞的存活、增殖、分化與遷移。EPC整合素亞單位主要有α1、α2、α3、α4、α5、α6、α9、αv、β1、β2、β3、β5、β7，在細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子的作用下部分亞單位被上調(diào)或激活，進(jìn)而調(diào)控EPC的生物學(xué)特性［12］。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可上調(diào)EPC整合素亞單位α5、β1、αv、β5的表達(dá)，促進(jìn)EPC黏附、歸巢到缺血或血管損傷部位［20］。

研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可通過影響EPC微小核糖核酸（miRNA）的表達(dá)來調(diào)控EPC功能［10］。miRNA為大小19～25 nt的內(nèi)源性非編碼RNA，可與靶基因mRNA的3′UTR相互配對(duì)結(jié)合，影響靶基因的轉(zhuǎn)錄后翻譯表達(dá)，在血管生成和心血管疾病中發(fā)揮重要作用［21］。其中miRNA-221／222可以減少干細(xì)胞因子的受體c-kit的表達(dá)，影響內(nèi)皮細(xì)胞的生存、遷移和毛細(xì)血管的生成；miRNA-221／222還可以抑制eNOS的水平，eNOS 和EPC的動(dòng)員、遷移、分化密切相關(guān)。Minami等［22］研究提示阿托伐他汀可能通過抑制miRNA-221／222的表達(dá)來增加EPC的數(shù)量。然而Zhang等［21］發(fā)現(xiàn)EPC在培養(yǎng)過程中阿托伐他汀干預(yù)24 h后，EPC內(nèi)miRNA-221／222的表達(dá)卻增多了，這兩個(gè)研究結(jié)果的差異，考慮和阿托伐他汀干預(yù)EPC的方式不同有關(guān)，阿托伐他汀在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物可能對(duì)EPC及細(xì)胞內(nèi)miRNA的表達(dá)有影響。此外，阿托伐他汀還可能通過抑制miRNA-34a來上調(diào)EPC內(nèi)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）的表達(dá)，延緩EPC的衰老，增加EPC的數(shù)量，SIRT1是一種脫乙酰酶，有維持染色質(zhì)沉默和基因組穩(wěn)定的作用，SIRT1能脫乙?；痚NOS，活化eNOS，增加內(nèi)皮一氧化氮的含量，然而SIRT1延緩EPC衰老的機(jī)制還未明確。miRNA和EPC的功能緊密相關(guān)，他汀類藥物是否還作用于其它miRNA需要進(jìn)一步的研究［10］。

四、小 結(jié)

他汀類藥物對(duì)心血管疾病患者EPC的數(shù)量和功能均有積極作用，并且可以改善患者的臨床預(yù)后。目前的研究中對(duì)EPC的鑒定沒有統(tǒng)一意見，其生物學(xué)特征還需進(jìn)一步研究確定。另外不同種類的他汀對(duì)EPC的作用也不同，考慮與不同種類的他汀親脂性的差異有關(guān)，親脂性較好的他汀更易透過細(xì)胞膜，另外不同的他汀在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物可能也有差異，對(duì)EPC內(nèi)eNOS、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及miRNA表達(dá)的影響也不一樣，進(jìn)而對(duì)EPC的作用不同［9-10，22］。而且在調(diào)脂作用無明顯差異的前提下，調(diào)脂作用強(qiáng)的他汀劑量較小，而多項(xiàng)研究提示他汀劑量增加后，EPC數(shù)量增多更顯著［4-6］。他汀類藥物對(duì)EPC的作用仍需進(jìn)一步研究，這對(duì)合理應(yīng)用他汀類藥物治療心血管疾病有重要的指導(dǎo)意義。

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Research progress of the effect of statin therapy on endothelial progenitor cells

Shen Gen，Zhang Shun，Ye Honghua.Medical College of Ningbo University，Ningbo 315010，China Corresponding author，Ye Honghua，E-mail：yehonghua＠m(xù)edmail.com.cn

Endothelial progenitor cells（EPC）are immature bone marrow-derived cells that have the ability to differentiate into mature endothelial cells.EPC are involved in the angiogenesis after birth and the healing of endothelial cells of injured vessels.Several studies have demonstrated that the quantity and function of circulating EPC are negatively correlated with the risk factors of cardiovascular diseases.Statin agents has been proven to increase the quantity and enhance the function of EPC，which may contribute to clinical benefits in the treatment of cardiovascular diseases.Here，we reviewed the research progress of the effect of statin therapy upon EPC.

Endothelial progenitor cell；Statins；Cardiovascular disease

簡(jiǎn)介：葉紅華，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，國家衛(wèi)計(jì)委冠心病介入診療培訓(xùn)導(dǎo)師?，F(xiàn)任寧波市第二醫(yī)院副院長(zhǎng)，兼任中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)委員；中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)高血壓專業(yè)委員會(huì)委員；浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)委員；寧波市康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)；寧波市心血管介入診療質(zhì)控中心副主任。1988年畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2005年獲衛(wèi)生部笹川獎(jiǎng)學(xué)金在日本廉倉綜合病院心臟中心進(jìn)修經(jīng)橈動(dòng)脈冠心病介入診療和先進(jìn)的心臟起搏治療?；貒髱ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)率先在寧波市開展經(jīng)橈動(dòng)脈冠心病介入診療，冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)光學(xué)相干斷層成像等技術(shù)，填補(bǔ)多項(xiàng)寧波市空白。2009年再度赴美國克里夫蘭心臟中心學(xué)習(xí)，獲得美國ACC／AHA聯(lián)合授予的心血管CT臨床能力2級(jí)證書。連續(xù)2屆寧波市優(yōu)秀中青年衛(wèi)生技術(shù)人才，曾獲浙江省衛(wèi)生廳醫(yī)藥科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)和三等獎(jiǎng)。主持或參與完成寧波市科委或衛(wèi)生局科研項(xiàng)目5項(xiàng)，獲省市科研獎(jiǎng)項(xiàng)3項(xiàng)，獲浙江省心血管病學(xué)術(shù)年會(huì)優(yōu)秀論文獎(jiǎng)1項(xiàng)。在國內(nèi)外各級(jí)期刊發(fā)表論文50余篇。

2015-08-06）

（本文編輯：楊江瑜）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.001

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃（2015KYA200）

315010寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（沈根）；315010寧波，寧波市第二醫(yī)院（張順，葉紅華）

通訊作者，葉紅華，E-mail：yehonghua＠m(xù)edmail.com.cn