劉 峰 周巧霞 王炳銀

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院心臟中心，蘇州 215021

新型降膽固醇藥物(PCSK9靶向抑制劑)的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

劉 峰 周巧霞 王炳銀▲

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院心臟中心，蘇州 215021

低密度脂蛋白膽固醇在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，他汀類制劑是預(yù)防和治療ASCVD的基石，但使用足量他汀降脂不理想而又有較高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)者、家族性高膽固醇血癥患者，因副作用無(wú)法耐受足量他汀治療者等均需要其他新的有效、安全降脂藥。前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑能夠顯著升高肝細(xì)胞表面LDL-C受體，進(jìn)而結(jié)合更多的LDL-C而降低血LDL-C水平。多種標(biāo)靶PCSK9抑制劑蛋白的單克隆抗體已陸續(xù)問(wèn)世。大量的基礎(chǔ)和臨床研究均已證實(shí)，PCSK9抑制劑能明顯降低血LDL-C水平，且耐受性和安全性良好。初步的研究資料顯示，PCSK9抑制劑能減少心血管事件，結(jié)果令人鼓舞。

膽固醇;家族性高膽固醇血癥;降膽固醇藥:PCSK9靶向抑制劑;心血管疾病

低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)發(fā)生、發(fā)展中起著重要的主導(dǎo)作用，大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，他汀類制劑是預(yù)防和治療ASCVD的基石。盡管他汀是防治心血管事件最有效的藥物，但仍有部分患者有額外的治療需求，如部分心血管疾病高?；颊呓邮茏懔克『蠼抵焕硐耄源嬖谳^高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；又如家族性高膽固醇血癥患者 (familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)LDL-C水平明顯升高，超過(guò)50%的此類患者在服用大劑量強(qiáng)效他汀后LDL-C水平仍未能達(dá)標(biāo)；部分患者因副作用(如肌痛和橫紋肌溶解等)難以足量服用他汀。美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，約12%的患者會(huì)中止他汀治療，其中62%的患者是由于副作用的原因［1-2］。此外，有資料顯示，強(qiáng)化劑量他汀治療會(huì)增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率，從而有可能進(jìn)一步限制最大劑量他汀的使用［3-4］，因此，尋找一種能夠安全有效地降低LDL-C水平的藥物十分必要，已成為降脂領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)的研究顯示，前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9)是一種分泌型絲氨酸蛋白酶，對(duì)肝細(xì)胞表面LDL-C受體表達(dá)的調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，可使肝細(xì)胞表面的LDL受體(LDL-R)減少，進(jìn)而使肝細(xì)胞對(duì)LDL-C顆粒的清除能力下降。抑制PCSK9能夠明顯升高肝細(xì)胞表面LDL-C受體，進(jìn)而能夠結(jié)合更多的LDL-C而降低血LDL-C水平，由此引發(fā)了眾多的關(guān)于PCSK9抑制劑的開(kāi)發(fā)和研究，多種標(biāo)靶PCSK9抑制劑蛋白的單克隆抗體已陸續(xù)問(wèn)世。大量的基礎(chǔ)和臨床研究均已證實(shí)，PCSK9抑制劑能明顯降低血LDL-C水平，且耐受性和安全性良好。初步的研究資料顯示，PCSK9抑制劑能減少心血管事件，結(jié)果令人鼓舞［5-6］。部分專家預(yù)測(cè)，隨著PCSK9抑制劑大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果的陸續(xù)公布，其有可能撼動(dòng)他丁調(diào)脂的霸主地位［7］。本文通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)PCSK9抑制劑的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述并推測(cè)其近期發(fā)展趨勢(shì)以供同行參考。

1 PCSK9的發(fā)現(xiàn)

自1990年以來(lái)，哺乳類動(dòng)物中前蛋白轉(zhuǎn)換酶的8個(gè)亞型及其相關(guān)分泌性前體的組織特異性已陸續(xù)闡明。2003年加拿大臨床研究所神經(jīng)內(nèi)分泌生物研究實(shí)驗(yàn)室Seidah教授［8］發(fā)現(xiàn)了一種新的前蛋白轉(zhuǎn)換酶成分，其主要在肝臟合成，少部分在腸道和腎臟合成，前體由692個(gè)氨基酸(分子量75 kD)組成，在細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)裂變和分子的自動(dòng)催化后合成的可溶性酵素酶進(jìn)入細(xì)胞的分泌通道被釋放到血循環(huán)，命名為神經(jīng)凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換酶1(NARC1)，是PCS家族kexin分型中的新成員。2003年，法國(guó)學(xué)者Abifadel觀察到2例NARC1基因功能獲得性變異患者(血膽固醇明顯升高和早發(fā)心血管死亡)，這是除LDLR、ApoB外，第3個(gè)與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥有關(guān)的基因 (autosomaldominanthypercholesterolemia，ADH)，研究發(fā)表在Nature Genetics上，NARC-1從此正式更名為PCSK9。此后，PCSK9的確切膽固醇調(diào)節(jié)作用機(jī)制在大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中逐漸被闡明［9-10］。

2 PCSK9的在膽固醇平衡調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制

血循環(huán)中大量的低密度脂蛋白膽固醇是在肝細(xì)胞表面被LDL-C受體清除(圖1)。

圖1 肝細(xì)胞表面LDL受體結(jié)合血LDL顆粒后降解LDL后再循環(huán)示意圖

LDL-C顆粒與肝細(xì)胞表面的LDL受體結(jié)合形成復(fù)合物，然后被吞噬進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)胞內(nèi)的pH值降低時(shí)，LDL受體與LDL-C顆粒解離，重返肝細(xì)胞表面，再次循環(huán)上述過(guò)程，而LDL顆粒則被溶酶體降解成膽固醇在細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存或作他用。一般而言，LDL受體反復(fù)循環(huán)150次，能夠結(jié)合足量的LDL顆粒以有效降低血LDL水平。LDL受體活性在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中受甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(sterol regulatory elementbinding protein 2，SREBP-2)的調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄后受PCSK9影響。PCSK9表達(dá)增加能直接下調(diào)LDL受體活性，或通過(guò)與LDL受體不可逆結(jié)合后與LDL一起被溶酶體降解，使LDL受體無(wú)法再循環(huán)，從而降低了與血LDL的結(jié)合能力，使血LDL水平明顯增高(圖2)［11］。

圖2 PCSK9與LDL受體不可逆結(jié)合和LDL顆粒一起被溶酶體降解過(guò)程圖

3 PCSK9水平的波動(dòng)與變化

研究顯示，在肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄中，PCSK9和LDL受體均受細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度的影響并通過(guò)SREBP-2調(diào)控。人群中PCSK9水平變異加大，可相差100倍。高齡、女性、絕經(jīng)期、高體重指數(shù)、高LDL-C水平、高血糖和高胰島素血癥、糖尿病、高C反應(yīng)蛋白水平均會(huì)使PCSK9明顯升高。另外，PCSK9也呈現(xiàn)晝夜變化，PCSK9在3:00 pm～9:00 pm處于低谷，凌晨4:30左右達(dá)峰值水平，這種變化部分與白天食物的攝入有關(guān)，有助于細(xì)胞內(nèi)膽固醇儲(chǔ)存，PCSK9轉(zhuǎn)錄下調(diào)，而夜間相對(duì)空腹，細(xì)胞內(nèi)膽固醇儲(chǔ)存下降，PCSK9轉(zhuǎn)錄上調(diào)［12］。白天給予消膽安，其結(jié)合腸道和膽管內(nèi)的膽酸能夠促進(jìn)肝臟膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度，肝細(xì)胞試圖儲(chǔ)存膽固醇會(huì)出現(xiàn)HMGCoA還原酶、LDL-R和PCSK9轉(zhuǎn)錄上調(diào)，次日這種晝夜變化會(huì)消失。他汀通過(guò)HMGCoA還原酶抑制膽固醇合成，另一方面，其也呈劑量依賴性地通過(guò)SREBP-2誘導(dǎo)PCSK9 和LDL受體基因的表達(dá)，進(jìn)而在一定程度上限制了他汀劑量依賴性降脂作用，貝特類降脂藥物也同樣通過(guò)SREBP-2上調(diào)PCSK9水平［13］。

4 PCSK9突變

PCSK有2種突變方式，即功能獲得性突變(GOF)和缺失性突變(LOF)。顧名思義，GOF是基因突變引起PCSK9血漿水平增加，或與LDL-R結(jié)合能力增加，兩者均使能血LDL-C水平升高，前者突變基因位于R218S和F216L，后者在D374K和S127R［14］。90%的雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者主要是由于LDL-R基因突變所致，4%～10%與Apo-B有關(guān)，但極少數(shù)特別是極嚴(yán)重患者也與PCSK9的GOF直接相關(guān)［15-16］。LOF是基因突變引起PCSK9分泌衰減使血漿水平降低，或造成與LDL-R結(jié)合能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致血LDL-C水平降低。如果正常血LDL-C水平為105 mg/dl左右，那么LOF突變可使LDL-C平均水平下降到55～88mg/dl。有資料顯示，由Y142X和C679X引起的LOF在非裔美國(guó)人群中占2%，其平均LDL-C水平下降28%，冠心病風(fēng)險(xiǎn)下降88%。同樣，在社區(qū)人群超過(guò)15年的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)觀察評(píng)估中，由R46X引起的LOF平均LDL-C下降15%，冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)下降47%［13-15］。

5 PCSK9靶向抑制劑研究動(dòng)向

目前，有3種類型的PCSK9靶向抑制劑正處于研發(fā)和臨床研究的不同階段，包括PCSK單克隆抗體、小干擾性RNA和反義寡核苷酸(表1)［13］。

表1 PCSK9靶向治療各研發(fā)公司的研發(fā)藥物和臨床研究狀況

5.1 單克隆抗體

目前研究最多且在臨床上最常應(yīng)用的PCSK9抑制劑為單克隆抗體(mAbs)。自2009年以來(lái)，多家公司參與其研究開(kāi)發(fā)。PCSK靶向的單克隆抗體競(jìng)爭(zhēng)性綁定到PCSK9和LDL-R的結(jié)合位點(diǎn)，從而阻斷了PCSK9與LDL-R之間的有效結(jié)合。早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，抗PCSK9單克隆抗體能增加肝細(xì)胞表面LDL-R，降低LDL＞30%，現(xiàn)在大部分單克隆抗體都已進(jìn)入三期臨床研究［17-18］?，F(xiàn)有資料顯示，單克隆抗體PCSK9抑制劑能夠降低血LDL-C呈時(shí)間和劑量依賴性。圖3為靜脈注射Alirocumab后的血漿PCSK濃度和LDL-C變化曲線［19］。

圖3 注射單克隆抗體PCSK9抑制劑血漿PCSK9和LDL-C的變化曲線

5.2 小分子干擾RNA

抑制PCSK9的另一個(gè)途徑是通過(guò)注射納米級(jí)類脂質(zhì)的小單片段RNA(siRNA)去結(jié)合PCSK9的mRNA，使PCSK9mRNA沉默。動(dòng)物研究顯示，注射siRNA能使近一半的PCSK9mRNA沉默，血PCSK9濃度下降，LDL降低50%～70%，并且其作用快速，持續(xù)和可逆轉(zhuǎn)。目前臨床一期研究在健康受試者中也證實(shí)，siRNA能使循環(huán)血PCSK9濃度降低70%，血LDL水平下降40%。有研究觀察到最大劑量siRNA寡核苷酸ALN-PCS02效應(yīng)最強(qiáng)，無(wú)明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)［20-21］。

5.3 反義寡核苷酸

第3種方法是利用反義核苷酸(ASOs)干擾mRNA的作用。在最初的研究中，抑制PCSK9分泌的主要靶標(biāo)為mRNA。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，一種靶向PCSK9的短核苷酸片段 (ASO)能夠使mRNA降低92%，LDL下降30%。在猴實(shí)驗(yàn)中，ASO能使血PCSK9降低85%，LDL水平下降35%，并且可維持3周［15，22］，但目前還沒(méi)有進(jìn)入臨床研究。

6 近期公布的一些關(guān)于PCSK9靶向抑制劑的臨床試驗(yàn)

近年來(lái)，關(guān)于Alirocumab和Evolocumab兩個(gè)單抗PCSK9抑制劑一定樣本量的三期臨床研究陸續(xù)被公布。在依折麥布或者在不同強(qiáng)度他汀應(yīng)用基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑能使LDL-C、ApoB、Lp(a)水平進(jìn)一步下降，HDL水平輕度升高，三酰甘油水平降低，且其療效不受年齡、宗教、種族和體重指數(shù)影響［15，20］，提示這兩種藥物在強(qiáng)化他汀治療LDL-C未達(dá)標(biāo)者、他汀不耐受者和家族性高膽固醇三類人群中的作用顯著。DESCARTES-2是迄今為止隨訪時(shí)間最長(zhǎng)(52周)的一項(xiàng)研究，其納入了901名接受大劑量他汀治療后LDL-C＞75mg/dl的非冠心病或冠心病患者，參與者隨機(jī)接受每4周1次的Evolocumab 420mg或安慰劑治療，除此之外，參與者同時(shí)還分別接受單獨(dú)飲食調(diào)整、阿托伐他汀10mg及飲食調(diào)整、阿托伐他汀80mg或阿托伐他汀80 mg+依擇麥布10 mg的基礎(chǔ)治療。從基線期到第52周，Evolocumab使低心血管風(fēng)險(xiǎn)和冠心病患者的LDL-C水平降低了57%，超過(guò)安慰劑［23］。在一組307例對(duì)至少兩種他汀不耐受的患者中，給予Evocolumab 140 mg每2周1次和420 mg每4周1次，治療12周，其LDL-C水平分別下降53%和55%［7-14］。另一組研究包括314例平均膽固醇水平為190 mg/dl的患者，其因肌痛不耐受他汀，被隨機(jī)分為應(yīng)用Alirocumab組(75 mg每2周1次和150 mg每2周1次)、依折麥布組(10 mg/d)和阿托伐他丁組(20mg/d)，結(jié)果顯示，Alirocumab降低LDL-C水平最顯著，其LDL-C絕對(duì)值下降84 mg/dl，并且肌痛發(fā)生率最低(Alirocumab 33%，依折麥布44%，阿托伐他丁46%)［7］。Evolocumab已經(jīng)完成純合子和雜合子FH獨(dú)立三期臨床試驗(yàn)，將331例患者分為HeFH Evolocumab 140 mg每2周1次組和420mg每4周1次組，并設(shè)置安慰劑對(duì)照組，結(jié)果顯示，Evolocumab降低LDL-C達(dá)60%(90～95mg/dl)。同樣，在2個(gè)試驗(yàn)共732例已接受最大耐受量他丁和其他降脂藥物治療的HeFH患者中，給予Alirocumab 24周后，LDL-C下降51%～58%(66～85 mg/dl)。唯一一項(xiàng)50例純合子FH三期臨床研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)12周降脂治療后，應(yīng)用Evocolumab能夠使LDL-C水平進(jìn)一步降低31%，其絕對(duì)值下降93mg/dl［16］。

最近公布的兩項(xiàng)更大樣本量和觀察時(shí)間更長(zhǎng)的三期臨床試驗(yàn)OSLER1和ODESSEY研究結(jié)果能更充分地提供PCSK9抑制劑的長(zhǎng)期療效和安全性信息，受到廣泛關(guān)注。OSLER1研究入選了1104例患者，分別應(yīng)用Evolocumab加標(biāo)準(zhǔn)降脂治療和單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)降脂治療，并進(jìn)行非盲對(duì)照，觀察52周。結(jié)果顯示，Evolocumab組始終較對(duì)照組LDL-C降低52%左右。Evolocumab的長(zhǎng)期耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.7%，嚴(yán)重不良事件與對(duì)照組相似(7.1%vs.6.3%)，不良事件在LDL-C＜25 mg/dl和高LDL-C組之間無(wú)顯著性差異［6］。ODESSEY研究包括2431例高膽固醇高危心血管患者，觀察24周后也獲得類似結(jié)果。更令人鼓舞的是，盡管兩項(xiàng)研究觀察時(shí)間還不夠長(zhǎng)，但已經(jīng)顯示出這兩種PCSK9抑制劑降低心血管的終點(diǎn)事件(圖4)［7］。

7 正在進(jìn)行的一些PCSK9靶向抑制劑大規(guī)模臨床預(yù)后試驗(yàn)

目前，據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)顯示，有4項(xiàng)PCSK9抑制劑大規(guī)模臨床預(yù)后試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括ODYSSEY OUTCOME、FOURIER、SPIRE-1和SPIRE-2，共納入70 000研究對(duì)象，均為急性冠脈綜合征后LDL-C水平＞70mg/dl的高危心血管患者，觀察時(shí)間3～4年，大部分研究結(jié)果預(yù)計(jì)在2017年底前后公布。這些研究結(jié)果的公布將進(jìn)一步明確PCSK9降低LDL-C的療效及其對(duì)心血管事件影響的重要意義［24-26］。

8 小結(jié)與展望

綜上所述，PCSK9的發(fā)現(xiàn)和新型降膽固醇藥物—PCSK9抑制劑的基礎(chǔ)和臨床研究均顯示出鼓舞人心的數(shù)據(jù)和初步結(jié)果，且大規(guī)模臨床預(yù)后試驗(yàn)正在進(jìn)行中。相關(guān)臨床試驗(yàn)已證實(shí)以下幾方面內(nèi)容:①作為一種新型降低膽固醇藥物，PCSK9抑制劑在降低LDLC水平方面效果顯著且嚴(yán)重副作用少；②對(duì)于他汀類藥物療效欠佳的嚴(yán)重高脂血癥患者(包括家族性高脂血癥)和他汀不耐受的患者則可考慮使用PCSK9抑制劑；③PCSK9抑制劑的作用不受年齡、體重指數(shù)、LDL-C、服用他汀類藥物或者他汀劑量的影響；④PCSK9抑制劑的成本及成本效益尚未確定。有關(guān)PCSK9抑制劑的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果將陸續(xù)公布，期盼其在高脂血癥治療方面能夠有重大進(jìn)展。

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Research status and progress of cholesterol-lowering drugs(target PCSK 9 protein inhibitors)

LIU Feng ZHOU Qiao-xia WANG Bing-yin▲
Heart Centre,Suzhou Kowloon Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Suzhou 215021, China

The low density lipoprotein cholesterol plays an important role in occurrence and development of atherosclerotic cardiovascular diseases (ASCVD).Statins preparation is the foundation that prevention and treatment of ASCVD,however,for some patients,the lipid-lowering effect is not ideal when using the adequate statins but have a higher risk of cardiovascular disease,with familial hypercholesterolemia or can′t tolerate the side effects of enough statin treatment need other new effective and safe lipid-lowering drug.PCSK9 inhibitor can significantly elevate the surface of LDL-C receptor of liver cells and bond more LDL-C to decrease the level of LDL-C.Multiplemonoclonal antibodie of target PCSK9 protein inhibitors have been published in succession.A lot of basic and clinical research have been confirmed that PCSK9 inhibitors can significantly reduce blood LDL-C and have good safety and tolerability.Preliminary research data show that PCSK9 inhibitors can reduce the cardiovascular events,the results are encouraging.

Cholesterol;Familial hypercholesterolemia;Cholesterol-lowering drugs;Target PCSK9 protein inhibitors; Cardiovascular disease

R972+.6

A

1674-4721(2015)09(c)-0022-05

2015-07-20 本文編輯:祁海文)

劉峰(1963-)，碩士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，心臟中心主任，主要從事心血管病臨床工作，研究方向:冠心病與心律失常的診治；周巧霞(1977-)，博士，副主任藥師，研究方向:心血管病藥理與防治

▲通訊作者:王炳銀(1949-)，醫(yī)學(xué)博士/博士后，主任醫(yī)師，心臟中心副主任，主要從事心血管病臨床與基礎(chǔ)研究工作，研究方向:冠心病與心律失常的診治、心功能