居 漪

(上海市臨床檢驗(yàn)中心，上海200126)

隨著世界經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活方式的改變、生存環(huán)境的變化、社會(huì)的老齡化、醫(yī)療保健服務(wù)的進(jìn)步，使得慢性非傳染性疾病(noninfectious chronic disease，NCD)的發(fā)病率和患病率逐年上升，同時(shí)也導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用逐年增加，給個(gè)人、家庭和社會(huì)均帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病的慢性高血糖癥會(huì)造成患者的長(zhǎng)期損害、機(jī)能障礙、多種器官衰竭。因糖尿病而死亡已成為僅次于心血管疾病和癌癥的第三大死亡原因。

目前，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(the International Diabetes Federation，IDF)的報(bào)告[1]，2013 年全世界糖尿病患者有3.82億(占世界成人人口的8.3%)，其中未診斷患者有1.75 億(占 46%)，有510萬(wàn)患者死亡;糖尿病的治療費(fèi)用達(dá)5 480億美金(占世界總醫(yī)療費(fèi)用的11%);預(yù)計(jì)到2035年，全世界的糖尿病患者將達(dá)到5.92億(占世界成人人口的11%)。根據(jù)中國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(Chinese Diabetes Society，CDS)的報(bào)告[2]，2013 年我國(guó)糖尿病患者數(shù)已達(dá)9 840萬(wàn)(20～79歲)，其中未診斷患者有5 323.8萬(wàn)，有127.1萬(wàn)患者死亡;平均每人用于治療糖尿病的醫(yī)療費(fèi)用為333美金。我國(guó)的糖尿病患者人數(shù)位列世界之首，印度次之(6 510萬(wàn))，美國(guó)第三(2 440萬(wàn))。糖尿病已然成為世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

一、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)與糖尿病

理想的診斷指標(biāo)應(yīng)兼顧實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法和生物體內(nèi)的變化狀態(tài)。對(duì)于糖尿病的診斷，實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)的檢測(cè)項(xiàng)目為空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和口服糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)。目前，糖尿病診斷采用的是世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)1999年推薦的標(biāo)準(zhǔn)，其采納了美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)1997年建議的診斷切點(diǎn)[3]:FPG≥7.0 mmol/L、2 h 血糖(2 h postprandial glucose，2 hPG)≥11.1 mmol/L。但這些方法診斷糖尿病受較多因素影響:(1)血糖反映的是急性糖代謝水平，由于個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的生物學(xué)變異均較高[4](表1)，導(dǎo)出的檢測(cè)允許總誤差較大，而大的偏移必然會(huì)給臨床診斷帶來(lái)大的不確定性;(2)由于葡萄糖酵解的影響，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)前誤差較大;(3)OGTT操作復(fù)雜，臨床實(shí)施比較困難，患者依從性較差。

表1 生物學(xué)變異和期望規(guī)范

糖尿病對(duì)患者的損傷以及慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)是一個(gè)長(zhǎng)期的連續(xù)過(guò)程，因此僅用個(gè)體一個(gè)檢測(cè)“點(diǎn)”的血糖水平進(jìn)行診斷和管理糖尿病，不足以客觀地反映患者狀況，無(wú)法起到全面監(jiān)控、減緩并發(fā)癥的出現(xiàn)。

為此，業(yè)界專(zhuān)家積極找尋應(yīng)對(duì)的方案，探索新的診斷方法和指標(biāo)。兩個(gè)堪稱(chēng)里程碑式的糖尿病流行病調(diào)查——英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)[5]和美國(guó)糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)[6]分別從 20 世紀(jì) 70年代和80年代起進(jìn)行了近10年的研究，將最早由RAHBAR[7]于20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的HbA1c作為糖尿病控制的一個(gè)重要指標(biāo)。UKPDS和DCCT的研究結(jié)論是一致的:通過(guò)治療，控制平均血糖水平，控制HbA1c可以有效地治療糖尿病，大大降低如視網(wǎng)膜疾病、腎病和神經(jīng)病變等并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重性;任何糖尿病終點(diǎn)事件發(fā)生率都隨著HbA1c的增加而增加[6，8]。HbA1c以其較傳統(tǒng)血糖檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)[9](表2)及糖尿病診治中的重要作用在臨床上得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。2010年，ADA頒布的《2010年糖尿病診療指南》和其同期發(fā)布的《糖尿病診斷和分類(lèi)》中均正式確定將HbA1c作為糖尿病診斷的一種方法，診斷切點(diǎn)為≥6.5%[10]。

表2 與FPG和2hPG相比HbA1c檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)

二、HbA1c的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

(一)HbA1c概述

人全血中的血紅蛋白由HbA(ααββ，95% ～97%)、HbA2(ααδδ，2.5% ～3.0%)和 HbF(ααγ γ，0.5% ～1.0%)組成。HbA 中約 90%為非糖化血紅蛋白(HbA0)，5% ～8%為糖化的血紅蛋白(HbA1)。HbA1由與果糖-1，6-二磷酸結(jié)合的HbA1a1(1.6%)、與葡萄糖-6-磷酸結(jié)合的 HbA1a2(0.8%)、與其他碳水化合物結(jié)合的HbA1b和與葡萄糖結(jié)合的HbA1c(5%)4種成分組成。對(duì)HbA1c與糖尿病關(guān)聯(lián)的研究已超過(guò)了30年。

目前，根據(jù)國(guó)際臨床化學(xué)與醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)盟(the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC)命名、特性和單位委 員 會(huì) (Nemenclature，PropertiesandUnits，C-NPU)公布的定義:HbA1c化學(xué)結(jié)構(gòu)通常為具有一個(gè)特定六肽的血紅蛋白分子，是葡萄糖和血紅蛋白β鏈N-端纈氨酸(βN-1-去氧果糖基血紅蛋白)的一個(gè)穩(wěn)定加合物[11]。在人體內(nèi)，葡萄糖和血紅蛋白β鏈N末端纈氨酸氨基之間進(jìn)行非酶促反應(yīng)，先形成不穩(wěn)定的希夫堿(Schiff base)，然后緩慢地重排，形成穩(wěn)定、不可逆的氨基酮。HbA1c與紅細(xì)胞的生存有關(guān)，其合成速率與生命周期平均為120 d的紅細(xì)胞的糖化量成正比函數(shù)關(guān)系。因此，在臨床上它代表了最近2～3個(gè)月平均血糖水平的控制程度。HbA1c是非均一的物質(zhì)，可與葡萄糖結(jié)合的位點(diǎn)有β-N-Val-1(IFCC定義的HbA1c化學(xué)結(jié)構(gòu))、α-Lys-16、β-Lys-66、β-Lys-17、α-N-Val-1、α-Lys-7和 β-Lys-120?，F(xiàn)有的各種檢測(cè)方法根據(jù)可捕捉的物質(zhì)不同，其被測(cè)量(measurand)也不同。因此，對(duì)HbA1c分析物的定義極其依賴(lài)于檢測(cè)方法的原理。目前，臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)使用的HbA1c檢測(cè)方法達(dá)30多種[12-13]，見(jiàn)表3。

表3 HbA1c常規(guī)檢測(cè)方法

所有常規(guī)檢測(cè)方法的被分析物(HbA1c)都是由廠商自我定義的，實(shí)際HbA1c檢測(cè)值各不相同。由于受各種干擾如紅細(xì)胞生存期的改變、變異血紅蛋白、黃疸和高脂血癥、乙?；t蛋白、氨基甲酰化血紅蛋白等的影響，導(dǎo)致HbA1c值出現(xiàn)假性升高或降低，所以所有檢測(cè)方法均存在非特異性，且影響了HbA1c值評(píng)估患者平均血糖濃度的準(zhǔn)確性。因此，HbA1c檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量管理顯得尤為重要。

(二)臨床決策與檢測(cè)性能

大部分臨床專(zhuān)家建議患者連續(xù)2次HbA1c檢測(cè)結(jié)果的差異＞0.5%(或5 mmol/mol)為臨床上有顯著改變，需要進(jìn)行治療方案的調(diào)整。這主要考慮了ADA根據(jù)患者的視網(wǎng)膜病變患病率確定了 HbA1c的診斷切點(diǎn)為≥6.5%。DCCT和UKPDS降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的治療目標(biāo)為≤7%。2005年，IDF發(fā)布的糖尿病指南[14]中推薦當(dāng)HbA1C＞7.5% 時(shí)考慮使用胰島素治療等臨床數(shù)據(jù)后，臨床對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)性能提出了要求。這個(gè)“臨床上有顯著性改變的值”被稱(chēng)為參考變化值(reference change value，RCV)[15]，可以通過(guò)公式進(jìn)行分析，式中CVA為方法不精密度，CVw為個(gè)體內(nèi)生物變異，Z=1.96(P ＜0.05)。

采用最新的研究[16]得出的 CVw為 0.8%(DCCT)，通過(guò)計(jì)算得到＜2.4%的CVA就是區(qū)分HbA1c7.0%和6.5%所必需的分析性能。換言之，實(shí)驗(yàn)室使用了精密度＜2.4%的檢測(cè)方法(或產(chǎn)品)，那么2次檢測(cè)結(jié)果的差異真正反映了患者健康狀況發(fā)生了改變，而不是因選用的檢測(cè)方法不精密造成的誤差。

為了滿足臨床決策需求，國(guó)際上對(duì)HbA1c的檢測(cè)性能提出了控制標(biāo)準(zhǔn)，室內(nèi)不精密度＜2%，室間不精密度 ＜3.5%[17]。美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)(College of American Pathologists，CAP)組織的室間質(zhì)評(píng)對(duì)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室合格標(biāo)準(zhǔn)采取了“逐年精進(jìn)”的方法，允許總誤差2005年為靶值±15%、2008年為±12%、2009年為±10%、2010年為±8%、2011 年為 ±7%[18]，2013 年和 2014 年達(dá)到了±6%。這意味著對(duì)HbA1c產(chǎn)品質(zhì)量以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)質(zhì)量保證均提出了更高的要求。

三、HbA1c的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化

HbA1c的檢測(cè)方法涉及層析技術(shù)、電泳技術(shù)、免疫技術(shù)、生化(酶學(xué))技術(shù)、快速檢測(cè)技術(shù)。不同檢測(cè)方法的結(jié)果存在明顯差異，建立參考(參比)系統(tǒng)，從源頭上進(jìn)行管理和控制勢(shì)在必行。由此，國(guó)際上兩大HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化組織應(yīng)運(yùn)而生。1993年，美國(guó)臨床化學(xué)協(xié)會(huì)(American Association for Clinical Chemistry，AACC)率先成立分委會(huì)進(jìn)行HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化工作，目標(biāo)是校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法和指導(dǎo)室間質(zhì)評(píng)活動(dòng)。1996年建立的美國(guó)國(guó)家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)[19]由執(zhí)行委員會(huì)和參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)組成。由1個(gè)管理核心通過(guò)核心實(shí)驗(yàn)室(central primary reference laboratory，CPRL)、一級(jí)實(shí)驗(yàn)室(primary reference laboratory，PRL)、二級(jí)實(shí)驗(yàn)室(secondary reference laboratory，SRL)組成的參比實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)用新鮮血樣品比對(duì)來(lái)評(píng)估臨床實(shí)驗(yàn)室和廠商的檢測(cè)方法間的偏差，以降低室間差異，使臨床實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果與DCCT的實(shí)驗(yàn)結(jié)果聯(lián)系起來(lái)。至2015年1月，全世界有150家臨床實(shí)驗(yàn)室通過(guò)了NGSP的水平1和水平2實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證[20]。

NGSP采用的陽(yáng)離子交換色譜法有著其眾所周知的局限性，如受HbF和變異血紅蛋白等因素干擾，但由于該方法有著長(zhǎng)期穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，因此仍將其作為參比方法。該方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)歐洲議會(huì)和理事會(huì)在體外診斷醫(yī)療器械(in vitro diagnostic medical device，IVD MD)98/79/EC指令中提出的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果計(jì)量學(xué)溯源的要求，而早在1995年IFCC開(kāi)啟的國(guó)際糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃，目標(biāo)就是為HbA1c這個(gè)糖尿病診治的“金指標(biāo)”建立一套符合計(jì)量溯源規(guī)范的參考系統(tǒng)。IFCC HbA1c工作組研究了參考方法[21]，研制了參考物質(zhì)[22]，并建立了參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)。在建立的實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)中，用推薦的高效液相/電霧化質(zhì)譜(high performance liquid chromatography/mass spectrometry，HPLC-MS)或高效液相/毛細(xì)管電泳(high performance liquid chromatography/capillary electrophoresis，HPLC-CE)參考方法檢測(cè)，用研發(fā)的純度達(dá)98%的HbA1c和HbA0進(jìn)行校準(zhǔn)，其結(jié)果可以溯源至SI單位(mmol/mol)，室內(nèi)變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為 0.47% ～2.07%，室間CV為1.35% ～2.27%。IFCC HbA1c工作組的另一項(xiàng)重要任務(wù)是將IFCC參考方法與NGSP、日本糖尿病協(xié)會(huì)(Japanese Diabetes Society，JDS)/日本臨床化學(xué)協(xié)會(huì)(Japanese Society for Clinical Chemistry，JSCC)和瑞典制定的國(guó)家參考系統(tǒng)進(jìn)行HbA1c方法學(xué)比對(duì)研究，建立相關(guān)線性回歸模型[23]。該結(jié)果在經(jīng)過(guò)了6年的跟蹤研究后被證明是穩(wěn)定和可靠的[24]。通過(guò)轉(zhuǎn)換方程(也被稱(chēng)作“金標(biāo)準(zhǔn)方程”):NGSP(%)=0.091 5 IFCC(mmol/mol)+2.15，實(shí)現(xiàn) IFCC 的 mmol/mol單位與NGSP百分?jǐn)?shù)(%)單位的互相轉(zhuǎn)換。

目前，NGSP參考實(shí)驗(yàn)室的1家 CPRL、1家PRL和4家SRL同時(shí)也是IFCC網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)室[25-26];IFCC提供參考品定期校準(zhǔn)NGSP方法，NGSP的靶值可以直接溯源至IFCC一級(jí)參考方法的賦值[18]。IFCC與NGSP兩大工作組正協(xié)同工作推進(jìn)HbA1c的標(biāo)準(zhǔn)化，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，推行臨床實(shí)驗(yàn)室和廠商認(rèn)證，指導(dǎo)組織室間質(zhì)評(píng)，使各種方法結(jié)果具有可比性、實(shí)現(xiàn)溯源性。IFCC和NGSP認(rèn)證方法比較見(jiàn)表4。

表4 IFCC和NGSP認(rèn)證方法比較

國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化工作對(duì)規(guī)范、提高HbA1C檢測(cè)質(zhì)量是卓有成效的。CAP組織的2014年第2次質(zhì)評(píng)結(jié)果顯示[27]，用靶值±6%允許總誤差標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)全球3 000多家參加調(diào)查的實(shí)驗(yàn)室，3個(gè)樣品符合率＞93.5%;有90%的實(shí)驗(yàn)室使用的方法組CV≤3.5%;每個(gè)樣品總體CV≤3.6%。先前報(bào)道了[18]2000年至2010年總體CV從7%降至4%，2010年至今依然穩(wěn)定在＜4%(除2012年HbAS樣品外)。

基于標(biāo)準(zhǔn)化工作的成效，IFCC、ADA、歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes，EASD)、IDF以及國(guó)際兒科與青少年糖尿病協(xié)會(huì)(the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes，ISPAD)在 2007 年和2010年分別達(dá)成了國(guó)際共識(shí)聲明[28-29]，內(nèi)容主要包括:(1)HbA1c結(jié)果實(shí)現(xiàn)全球標(biāo)準(zhǔn)化，包括參考系統(tǒng)和結(jié)果報(bào)告;(2)IFCC參考系統(tǒng)是進(jìn)行HbA1c測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)化的唯一有效系統(tǒng);(3)HbA1c以IFCC(mmol/mol)和推斷的NGSP(%)單位報(bào)告，使用 IFCC-NGSP轉(zhuǎn)換方程。在此基礎(chǔ)上，IFCC啟動(dòng)了HbA1c整合計(jì)劃，其目的是在IFCC及其成員和HbA1c的臨床使用者之間建立關(guān)聯(lián)，在HbA1c已標(biāo)準(zhǔn)化至IFCC參考方法的前提下，使臨床上科學(xué)、合理地運(yùn)用HbA1c報(bào)告方式。目前，澳大利亞以及大部分歐洲國(guó)家已開(kāi)始使用mmol/mol單位報(bào)告結(jié)果。

在2010年ADA將HbA1c列入診斷指南后，2011年1月，WHO在《應(yīng)用糖化血紅蛋白診斷糖尿病》的咨詢(xún)報(bào)告[30]中指出:在 HbA1c的測(cè)定有嚴(yán)格的質(zhì)量控制保證并能溯源至一個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化參考體系，并且不存在干擾其測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確性的情況下，HbA1c可以作為糖尿病的診斷實(shí)驗(yàn)，并推薦HbA1c≥6.5%為診斷切點(diǎn)。

為配合標(biāo)準(zhǔn)化工作，2011年，美國(guó)臨床生化科學(xué)院(theNationalAcademyofClinical Biochemistry，NACB)發(fā)布的《糖尿病診療實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指南和建議》[17]強(qiáng)調(diào)IVD廠商應(yīng)使用IFCC參考方法校準(zhǔn)檢測(cè)方法并提供可溯源至IFCC參考方法的證明。

四、HbA1c國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)況和展望

在我國(guó)，對(duì)HbA1c的臨床意義的認(rèn)識(shí)及檢測(cè)規(guī)范的制定均落后于發(fā)達(dá)國(guó)家。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[31]，2007年參加衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心組織的室間質(zhì)評(píng)的257家臨床實(shí)驗(yàn)室室間CV高達(dá)20%～30%，2011年下降到6% ～9%，但仍比CAP同年的調(diào)查結(jié)果高1倍以上。為了規(guī)范糖尿病的臨床診治和實(shí)驗(yàn)室診斷，2010年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)發(fā)布了《糖尿病診斷治療中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用建議》[32]。

2010年3月，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)科普部牽頭，在中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)臨床檢驗(yàn)管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的協(xié)作下，啟動(dòng)了《中國(guó)糖化血紅蛋白教育計(jì)劃》項(xiàng)目，其目的就是強(qiáng)化和提高臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)HbA1c在糖尿病管理、診斷、篩查中的重要性的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)HbA1c檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化工作，從而使HbA1c這個(gè)“金指標(biāo)”能夠真正有效地應(yīng)用到臨床中。目前，第2個(gè)3年計(jì)劃正在進(jìn)行中，希望以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，促進(jìn)HbA1c在我國(guó)糖尿病管理中的廣泛和正確使用，加速HbA1c檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程[33]。

《中國(guó)糖化血紅蛋白教育計(jì)劃》開(kāi)展至今已有5年，但鑒于 HbA1c檢測(cè)在我國(guó)尚不普遍，檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠，測(cè)定 HbA1c的儀器和質(zhì)量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求。CDS頒布的2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[34]中仍不推薦在我國(guó)采用 HbA1c診斷糖尿病。但對(duì)于采用標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，并有嚴(yán)格質(zhì)量控制，HbA1c參考區(qū)間在4.0% ～6.0%的醫(yī)院，HbA1c≥6.5%可作為診斷糖尿病的參考。在2012年發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《糖尿病篩查和診斷》中也暫不推薦將HbA1c檢測(cè)作為糖尿病的診斷方法[35]。

雖然HbA1c目前尚未作為診斷指標(biāo)列入我國(guó)的糖尿病指南，但近5年來(lái)我國(guó)HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化工作的推進(jìn)速度正在不斷加快，成績(jī)也是有目共睹的。在參考系統(tǒng)建設(shè)方面，我國(guó)目前已有3家實(shí)驗(yàn)室被IFCC正式接受成為HbA1c一級(jí)參考實(shí)驗(yàn)室，2011年上海市臨床檢驗(yàn)中心(Shanghai Center for Clinical Laboratory，SCCL)第一個(gè)通過(guò)了認(rèn)可，緊接著衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心(the National Center for Clinical Laboratory，NCCL)和北京市臨床檢驗(yàn)中心(Beijing CenterforClinicalLaboratory，BCCL)分別于2013年和2014年通過(guò)認(rèn)可。NCCL研制出了HbA1c國(guó)家一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。作為能力驗(yàn)證的組織者，NCCL和SCCL分別于2012年和2013年通過(guò)了中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委(China National Accreditation Service for Conformity Assessment，CNAS)ISO 17043 認(rèn)可[36]，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步規(guī)范質(zhì)評(píng)工作，推出了“HbA1c正確度驗(yàn)證計(jì)劃”，發(fā)放用IFCC參考方法賦值的全血調(diào)查品，評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果正確性，提高檢測(cè)質(zhì)量。

在管理上，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫(xiě)的醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《糖化血紅蛋白分析儀》、NCCL組織編寫(xiě)的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《糖化血紅蛋白實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指南》正在討論修改中，標(biāo)準(zhǔn)明確了IVD產(chǎn)品質(zhì)量和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)規(guī)范，頒布后將產(chǎn)生更積極的推動(dòng)效應(yīng)。

在上海，2007年的1次抽樣調(diào)查結(jié)果顯示[37]，HbA1c值約為 6% 的樣品，實(shí)驗(yàn)室間 CV 高達(dá)8.1% ～19.8%，SCCL隨之通過(guò)制定標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)放合適的質(zhì)控品做室內(nèi)質(zhì)控、開(kāi)展室間質(zhì)評(píng)及強(qiáng)化人員培訓(xùn)等手段，對(duì)整個(gè)上海地區(qū)的實(shí)驗(yàn)室HbA1c檢測(cè)質(zhì)量進(jìn)行全面的質(zhì)量管理。從2012年起，質(zhì)評(píng)樣品采用參考方法賦值的全血樣品評(píng)價(jià)結(jié)果的正確性。經(jīng)過(guò)3年的努力，參評(píng)實(shí)驗(yàn)室的總體合格率從70%提高到90%，其中二級(jí)甲等以上醫(yī)院達(dá)到98.7%;每個(gè)樣品總體CV穩(wěn)定在＜4.5%，整體指標(biāo)與CAP質(zhì)評(píng)結(jié)果一致，但個(gè)別方法性能仍不達(dá)標(biāo)，如低壓液相方法、POCT方法[38-39]。

展望未來(lái)，日益增加的國(guó)產(chǎn)試劑管理問(wèn)題、基層醫(yī)院檢測(cè)規(guī)范問(wèn)題以及業(yè)界爭(zhēng)論較多的是參照NGSP做實(shí)用的“一致性”還是跟著IFCC做嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹罢_性”，這些都需要我們?nèi)ヅμ剿鳌Ｏ嘈胖灰獔F(tuán)結(jié)協(xié)作，必將開(kāi)創(chuàng)出我國(guó)自己的HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化之路，為糖尿病篩查、診斷、血糖控制和療效觀察提供準(zhǔn)確、有效的檢測(cè)結(jié)果，更好地為臨床醫(yī)生和糖尿病患者服務(wù)。

[1]International Diabetes Federation.IDF annual report 2013 [EB/OL].(2014-07-23)[2014-12-28].http://www.idf.org/publications/annual-report.

[2]International Diabetes Federation.China[EB/OL].(2015-03-15)[2015-03-16].http://www.idf.org/membership/wp/china.

[3]World Health Organization. Department of noncommunicable disease surveillance. Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication.Report of a WHO consultation.Part1:Diagnosis and classification ofdiabetes mellitus[R].Geneva:WHO，1999.

[4]WESTGARD QC.Quality requirements:desirable biological variation database specifications[EB/OL].(2015-03-15) [2015-03-16]. http://www.westgard.com/biodatabase1.htm.

[5]UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)[J].Lancet，1998，352(9131):837-853.

[6]The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complicationsin insulin-dependentdiabetes mellitus[J].N Engl J Med，1993，329(14):977-986.

[7]RAHBAR S.An abnormal hemoglobin in red cells of diabetics[J].Clin Chim Acta，1968，22(2):296-298.

[8]STRATTON IM，ADLER AI，NEILHA，etal.Association of glycaemia with macrovascular and microvascularcomplications oftype 2 diabetes(UKPDS 35):prospective observational study[J].BMJ，2000，321(7258):405-412.

[9]International Expert Committee.International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes[J].Diabetes Care，2009，32(7):1327-1334.

[10]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2010[J].Diabetes Care，2010，33(Suppl 1):S11-S69.

[11]International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC Scientific Division，NORDIN G，et al.Recommendation for term and measurement unit for"HbA1c"[J].Clin Chem Lab Med，2007，45(8):1081-1082.

[12]JOHN WG. Haemoglobin A1c:analysis and standardisation[J].Clin Chem Lab Med，2003，41(9):1199-1212.

[13]LITTLE RR.Performance of hemoglobin A1c assay methods:good enough[J].Clin Chem，2014，60(8):1031-1033.

[14]International Diabetes Federation. The global guidelines for type 2 diabetes[R].Brussels:IDF，2005.

[15]FRASER CG.Biological variation:from principles to practice[M].Washington:AACC Press，2001:67.

[16]LENTERS-WESTRA E，R?RAAS T，SCHINDHELM RK，et al.Biological variation of hemoglobin A1c:consequences for diagnosing diabetes mellitus[J].Clin Chem，2014，60(12):1570-1572.

[17]SACKS DB，ARNOLD M，BAKRIS GL，et al.Position statement executive summary:guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus[J].Diabetes Care，2011，34(6):1419-1423.

[18]LITTLE RR，ROHLFING CL，SACKS DB，et al.Status of hemoglobin A1c measurement and goals for improvement:from chaos to order for improving diabetes care[J].Clin Chem，2011，57(2):205-214.

[19]LITTLE RR，ROHLFING CL，WIEDMEYER HM，et al.The national glycohemoglobin standardization program:a five-year progress report[J].Clin Chem，2001，47(11):1985-1992.

[20]National Glycohemoglobin Standardization Program.Certified methods and laboratories.List of NGSP certified laboratories [EB/OL].(2015-01-03)[2015-01-12]. http://www.ngsp.org/certified.asp.2015-1.

[21]JEPPSSON JO，KOBOLD U，BARR J，etal.Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1cin human blood[J].Clin Chem Lab Med，2002，40(1):78-89.

[22]FINKEA，KOBOLD U，HOELZELW，etal.Preparation of a candidate primary reference material for the international standardisation of HbA1c determinations[J].Clin Chem Lab Med，1998，36(5):299-308.

[23]HOELZEL W，WEYKAMP C，JEPPSSON JO，et al.IFCC reference system for measurement of hemoglobin A1c in human blood and the national standardization schemes in the United States，Japan，and Sweden:a method-comparison study[J].Clin Chem，2004，50(1):166-174.

[24]WEYKAMP C，JOHN WG，MOSCA A，et al.The IFCC reference measurement system for HbA1c:a 6-year progress report[J].Clin Chem，2008，54(2):240-248.

[25]National Glycohemoglobin Standardization Program.NGSP network laboratory members[EB/OL].(2015-03-16)[2015-06-16]. http://www.ngsp.org/network.asp.

[26]Approved laboratories of the IFCC Network Laboratories for HbA1c[EB/OL].(2015-03-16)[2015-03-16]. http://www. ifccHbA1c. net/network/approved.

[27]College of American Pathologists Survey Data.CAP GH-2b 2014 summary[EB/OL].(2014-12-15)[2014-12-28].http://www.ngsp.org/CAPdata.asp.2014-12.

[28]American Diabetes Association，European Association for the Study of Diabetes，International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，et al.Consensus statement on the worldwide standardization of the HbA1cmeasurement[J].Diabetologia，2007，50(10):2042-2043.

[29]HANAS R，JOHN G，International HbA1c Consensus Committee.2010 consensus statement on the worldwide standardization of the hemoglobin A1(c)measurement[J].Ann Clin Biochem，2010，47(Pt 4):290-291.

[30]World Health Organization.Use of glycated haemoglobin(HbA1c)in the diagnosis of diabetes mellitus:addreviated report of a WHO consultation[R].Geneva:WHO，2011.

[31]王冬環(huán)，陳文祥.應(yīng)注重糖化血紅蛋白在糖尿病診療中的臨床價(jià)值[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，35(6):493-496.

[32]中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)，衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).糖尿病診斷治療中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用建議[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，33(1):8-15.

[33]中華醫(yī)學(xué)會(huì).中國(guó)糖化血紅蛋白教育計(jì)劃二期[EB/OL].(2012-12-01)[2014-12-28].http://www.chep-med.com/forum.php?fid=12.

[34]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2013:6.

[35]WS 397-2012 糖尿病篩查和診斷[S].

[36]中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì).已獲認(rèn)可機(jī)構(gòu)名稱(chēng)[EB/OL].(2013-12-01)[2014-12-28].http://219.238.178.49/Acc_Search2.asp?Class=P.

[37]居漪.糖化血紅蛋白檢測(cè)技術(shù)和質(zhì)量控制[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2010，25(11):914-917.

[38]LENTERS-WESTRA E，SLINGERLAND RJ.Six of eight hemoglobin A1c point-of-care instruments do not meet the general accepted analytical performance criteria[J].Clin Chem，2010，56(1):44-52.

[39]LENTERS-WESTRA E，SLINGERLAND RJ.Three of 7 hemoglobin A1c point-of-care instruments do not meet generally accepted analytical performance criteria[J].Clin Chem，2014，60(8):1062-1072.