畢京峰++++++劉佳++++++周渝霞++++++周芃++++++朱真珍++++++王敏++++++段鋒++++++魏振滿

[摘要] 目的 探索聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）在中國(guó)健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 方法 選擇10例健康受試者，每名受試者皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg，然后分別于給藥前30 min（0 h）、給藥后6、9、12、15、24、48、72、96、120、144、168、192、240、288、336 h于肘靜脈取血5 mL，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。 結(jié)果 共有9名受試者完成試驗(yàn)。曲線下面積AUC（0～t）為（1.69±0.61）mg/L×h，變異系數(shù)為36.00%，其中男性AUC（0～t）為（1.76±0.49）mg/L×h，女性AUC（0～t）為（1.55±0.91）mg/L×h；AUC（0～∞）為（1.82±0.62）mg/L×h，變異系數(shù)為33.98%，其中男性AUC（0～∞）為（1.66±0.47）mg/L×h，女性AUC（0～∞）為（1.55±0.91）mg/L×h；終末半衰期（t1/2z）為（60.24±20.29）h，變異系數(shù)為33.67%，其中男性t1/2z為（59.66±17.28）h，女性t1/2z為（61.39±29.93）h；達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為（77.33±23.32）h，變異系數(shù)為30.16%，其中男性Tmax為（80.00±24.79）h，女性Tmax為（72.00±24.00）h；達(dá)峰濃度（Cmax）為（10.10±3.70）μg/L，變異系數(shù)為36.60%，其中男性Cmax為（10.88±3.63）μg/L，女性Cmax為（8.53±4.03）μg/L。 結(jié)論 ①聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）符合二室模型特征。②AUC、t1/2z、Tmax、Cmax等參數(shù)與國(guó)外文獻(xiàn)記錄無(wú)明顯差異。③藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在男女不同性別之間無(wú)明顯差異。④藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的個(gè)體間變異系數(shù)較大，提示臨床用藥實(shí)施個(gè)體化治療的必要性。

[關(guān)鍵詞] 聚乙二醇α-2a干擾素；臨床研究；藥代動(dòng)力學(xué)

[中圖分類號(hào)] R969.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）12（a）-0093-04

干擾素-α和干擾素-β是治療病毒性肝炎（乙型及丙型肝炎）公認(rèn)有效的治療藥物[1-3]。其臨床治療優(yōu)勢(shì)是耐藥率低，但也有兩個(gè)主要缺點(diǎn)：一是不良反應(yīng)較多，給患者帶來(lái)一定的痛苦，客觀上降低了該藥的臨床依從性[1]；二是臨床有效率偏低，個(gè)體差異較大，部分患者療效不理想，對(duì)醫(yī)患雙方的治療信心產(chǎn)生了消極影響。因此，及時(shí)掌握患者個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，是提高干擾素臨床抗病毒療效，促進(jìn)干擾素臨床應(yīng)用的有效途徑之一。鑒于目前聚乙二醇干擾素（派羅欣）已經(jīng)是治療病毒性肝炎的臨床常用藥物，筆者于2013年1月～2014年8月針對(duì)該藥開(kāi)展群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。本健康人體藥代動(dòng)力學(xué)研究即是作為群體藥代動(dòng)力學(xué)模型的建?；A(chǔ)而開(kāi)展的。本研究通過(guò)解放軍第三〇二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)?，F(xiàn)將內(nèi)容報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 樣本量

參考新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)樣本量的一般要求，本研究擬納入10例健康受試者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～45歲；②體重指數(shù)（BMI）19～24 kg/m2；③育齡婦女尿妊娠試驗(yàn)陰性、近半年內(nèi)無(wú)妊娠計(jì)劃且采取有效避孕措施者；④常規(guī)體檢、生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、乙肝表面抗原（HBsAg）、抗-丙肝病毒（HCV）、抗-艾滋病毒（HIV）、血生化檢查、凝血指標(biāo)、胸部X線片、12導(dǎo)聯(lián)心電圖等檢查各項(xiàng)指標(biāo)正?；驔](méi)有臨床意義上的異常，無(wú)心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；⑤自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①哺乳期、妊娠期婦女；②重要臟器原發(fā)性疾病者或軀體殘障者；③明確的過(guò)敏性病史，包括藥物過(guò)敏或藥物變態(tài)反應(yīng)史；④習(xí)慣性用藥，包括中草藥或入院前兩周內(nèi)使用過(guò)可能影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物；⑤嗜煙酒者和藥物濫用者；⑥在以往3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)任何藥物臨床試驗(yàn)（作為受試者），正在應(yīng)用其他預(yù)防或治療藥物者；⑦參加試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血者；⑧研究者認(rèn)為具有其他不適宜參加本試驗(yàn)因素的受試者。

1.4 試驗(yàn)藥物

Pegasys？誖聚乙二醇干擾素α-2a，由Hoffmann-La Roche公司生產(chǎn)，規(guī)格：每瓶含180 μg/mL，批號(hào)：SH0166。

1.5 給藥方法

皮下注射，180 μg，注射部位為腹部皮下，每名受試者只給藥1次。

1.6 試驗(yàn)周期

本研究自開(kāi)始給藥，共觀察14 d，第14天進(jìn)行全面體檢，對(duì)于異常有臨床意義的指標(biāo)1周后進(jìn)行計(jì)劃外隨訪。

1.7 血液樣本采集及處理

受試者于給藥前1 d晚17∶00前入院，清淡飲食。分別于給藥前30 min（0 h）、給藥后6、9、12、15、24、48、72、96、120、144、168、192、240、288、336 h于肘靜脈取血5 mL，共采血16次，離心（3000 r/min）分離血清，置-70℃冰箱中保存待測(cè)。

1.8 血清藥物濃度檢測(cè)

采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法（ELISA）測(cè)定血清樣本中的血藥濃度，試劑盒為Human IFN-alfa Platinum ELISA試劑盒（BMS216/BMS216TEN，eBiosciences公司）。

在Human IFN-alfa單克隆抗體96孔板中，首先加入2次洗滌液進(jìn)行活化，然后雙復(fù)孔上樣，在室溫下孵育2 h，袪除雜質(zhì)后，向每孔中加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的Human IFN-alfa單克隆抗體，繼續(xù)在室溫下孵育2 h后，將多余的辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的單克隆抗體洗去，加入顯色底物，待底物與酶標(biāo)單克隆抗體反應(yīng)顯色后，應(yīng)用450 nm/630 nm雙波長(zhǎng)測(cè)定吸光值。

1.9 安全性評(píng)價(jià)

于篩選期給藥后第2、4、7、14天進(jìn)行體格檢查；于給藥前、給藥后6、9、12、15 h，及第2～14天每日早上8∶00測(cè)生命體征，在此基礎(chǔ)上，于給藥后3 h，第1、2天午餐及晚餐前需要單獨(dú)測(cè)量體溫；試驗(yàn)期間每天進(jìn)行血常規(guī)檢查；于篩選期及給藥后第2、7、14天進(jìn)行尿常規(guī)檢查及血生化檢查；于篩選期及第14天出組時(shí)檢查十二導(dǎo)聯(lián)心電圖及凝血常規(guī)。從受試者簽署知情同意書(shū)開(kāi)始，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程隨時(shí)記錄不良事件及合并用藥情況。

1.10 統(tǒng)計(jì)分析

1.10.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及其他基線特征 提供所有入組受試者的背景資料和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括年齡、性別、身高、體重、BMI等，連續(xù)變量應(yīng)提供例數(shù)、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.10.2 藥代動(dòng)力學(xué)分析 應(yīng)用DAS 2.0藥代動(dòng)力學(xué)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，獲得血清藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括曲線下面積（AUC）（0～t）、AUC（0～∞）、達(dá)峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、半衰期（t1/2）、經(jīng)過(guò)生物利用度校正的清除率（CL/F）、末端消除速率常數(shù)（λz）、經(jīng)過(guò)生物利用度校正的表觀分布容積（Vd/F）等。

2 結(jié)果

2.1 受試者入組情況

本研究入組10例合格受試者，其中男性受試者6例，女性受試者4例。

2.2 受試者完成試驗(yàn)情況

給藥前，1例女性受試者因未與家人充分溝通，遭父母反對(duì)而退出本試驗(yàn)。因此，本研究實(shí)際完成試驗(yàn)9例，其中包括男性受試者6例，女性受試者3例。

2.3 人口學(xué)情況

所有9例受試者，年齡（25.6±2.47）歲，身高（165.24±3.92）cm，體重（59.48±4.85）kg，BMI（22.38±1.08）kg/m2，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果

2.4.1 受試者血藥濃度-時(shí)間曲線 經(jīng)分析，聚乙二醇干擾素α-2a單次注射180 μg平均血藥濃度-時(shí)間曲線符合二室模型特征。9例受試者血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖1、2。

2.4.2 不同性別受試者血藥濃度-時(shí)間曲線 經(jīng)分析，聚乙二醇干擾素α-2a單次注射180 μg，不同性別平均血藥濃度-時(shí)間曲線均符合二室模型特征。不同性別受試者血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖3、4。

2.4.3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 表1提供了單次注射180 μg聚乙二醇干擾素α-2a后的AUC、t1/2z、Tmax、Cmax等參數(shù)，同時(shí)可以看出，上述參數(shù)在男女不同性別間無(wú)明顯差異。見(jiàn)表1。

2.5 不良事件情況

本研究中，所有受試者均發(fā)生了不良事件，共報(bào)告44人次，單人最多報(bào)告10次不良事件，最少報(bào)告2次不良事件。其中，有7人次報(bào)告了發(fā)熱不良事件，8人次報(bào)告了頭痛，7人次報(bào)告了中性粒細(xì)胞降低，4人次報(bào)告了白細(xì)胞降低，2人次報(bào)告了惡心，2人次報(bào)告了頭暈，2人次報(bào)告了肌肉酸痛，2人次報(bào)告了尿蛋白異常，2人次報(bào)告了尿酮體異常，1人次報(bào)告了乏力，1人次報(bào)告了納差，1例報(bào)告了發(fā)冷，1人次報(bào)告了腹部隱痛，1人次報(bào)告了腰痛，1人次報(bào)告了雙眼刺痛，1人次報(bào)告了堿性磷酸酶（ALP）異常，1人次報(bào)告了血鉀異常。

3 討論

現(xiàn)有研究表明，干擾素具有顯著的抗病毒作用，此外，還具有免疫調(diào)節(jié)、激活自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞、抗增殖等多種生物活性[56]。干擾素一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型[7]。干擾素Ⅰ型是主要的抗病毒與調(diào)節(jié)因子，包括干擾素-α和干擾素-β[8]。多項(xiàng)研究證實(shí)干擾素-α對(duì)乙型和丙型肝炎具有良好的臨床療效[9-12]。

從藥代動(dòng)力學(xué)特征的角度，干擾素可分為短效和長(zhǎng)效兩種，文獻(xiàn)報(bào)道，未經(jīng)PEG化的干擾素在體內(nèi)的消除半衰期約為5.1 h，聚乙二醇干擾素α-2a的消除半衰期可以達(dá)到80 h（50～140 h）[13]。本研究中，聚乙二醇干擾素α-2a單次注射180 μg平均血藥濃度-時(shí)間曲線符合二室模型特征，消除半衰期為60.24 h（35.81～94.31 h），根據(jù)其分布范圍，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果無(wú)明顯差異，另外，本研究中，男女受試者的消除半衰期分別為59.66 h及61.39 h，提示聚乙二醇干擾素α-2a的藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)明顯的性別差異。

多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道，血藥濃度較大的個(gè)體間差異是干擾素類藥物的主要特征[14-15]，近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇干擾素α-2a的機(jī)體暴露變異高達(dá)48%[16]，本研究中聚乙二醇干擾素α-2a的機(jī)體暴露變異為36.00%，提示臨床用藥實(shí)施個(gè)體化治療的必要性。

在安全性評(píng)價(jià)方面，本研究發(fā)現(xiàn)，干擾素的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭痛、發(fā)熱等流感樣癥狀，以及白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞等骨髓抑制癥狀，這與目前的文獻(xiàn)報(bào)道是一致的[17]。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2a單次注射180 μg平均血藥濃度-時(shí)間曲線符合二室模型特征；AUC、t1/2z、Tmax、Cmax等參數(shù)與國(guó)外文獻(xiàn)記錄無(wú)明顯差異；藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在男女不同性別之間無(wú)明顯差異。另外，鑒于該藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的個(gè)體間變異系數(shù)較大，應(yīng)通過(guò)進(jìn)一步開(kāi)展群體藥代動(dòng)力學(xué)和（或）群體藥效學(xué)研究，實(shí)現(xiàn)臨床用藥的個(gè)體化。

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（收稿日期：2014-09-05 本文編輯：衛(wèi) 軻）

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（收稿日期：2014-09-05 本文編輯：衛(wèi) 軻）

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（收稿日期：2014-09-05 本文編輯：衛(wèi) 軻）