毛正道，張 倩，殷小偉，宋 舸，李曉霞，黃燕華（.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院陽湖院區(qū)呼吸科，江蘇 常州 364；.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院陽湖院區(qū)感染管理科，江蘇 常州 364）

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，Ab）是一種革蘭陰性桿菌，普遍存在于人體皮膚表面和自然環(huán)境中。呼吸科重癥監(jiān)護(hù)室（RICU）主要收住重癥肺部感染、呼吸衰竭而需要呼吸支持的患者，如COPD伴發(fā)呼吸衰竭等，患者常多次住院，反復(fù)使用廣譜抗生素、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素；且患者以高齡患者居多，營養(yǎng)狀況常較差，加上氣管插管、氣管切開等人工氣道的建立以及其他生命支持導(dǎo)管等各種侵入性操作，使得鮑曼不動桿菌院內(nèi)感染的發(fā)生率不斷上升，已經(jīng)成為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）最常見的致病菌[1]。劉又寧等報道指出在醫(yī)院獲得性感染中，鮑曼不動桿菌的感染率已經(jīng)超過了綠膿桿菌。而且伴隨著多重耐藥菌株（MDR）及泛耐藥菌株（XDR）比重亦逐步攀升，臨床常用抗生素對鮑曼不動桿菌的耐藥率已接近85%[2-3]。國內(nèi)多家醫(yī)院綜合資料表明，泛耐藥（XDR）鮑曼不動桿菌菌株的分離比例也接近30%[4]。部分單位甚至出現(xiàn)鮑曼不動桿菌的院內(nèi)感染，導(dǎo)致ICU患者中MDRAb及XDRAb感染者的死亡率達(dá)10%～43%，使得其感染逐漸成為臨床治療中的棘手問題之一，給治療帶來十分嚴(yán)峻的考驗[5]。替加環(huán)素是四環(huán)素類抗生素，為米諾環(huán)素的衍生物，其優(yōu)點(diǎn)是抗菌譜最廣，而且推薦的每天使用劑量最小，臨床優(yōu)勢明顯。資料表明，替加環(huán)素對臨床絕大多數(shù)的病原菌都表現(xiàn)出極強(qiáng)的抑菌活性，幾乎對除外銅綠假單胞菌的所有革蘭陰性菌有效。選擇2012年10月～2014年5月泛耐藥鮑曼不動桿菌病例23例，其分別應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦加依替米星與替加環(huán)素治療，探討其臨床療效的差異，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2012年10月～2014年5月泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的病例共23例，治療時間均＞4 d，其中使用替加環(huán)素治療組11例（A組），選用頭孢哌酮舒巴坦加依替米星12例（B組）。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 細(xì)菌鑒定和藥敏試驗：采集送檢標(biāo)本，經(jīng)高速離心、常規(guī)涂片、革蘭染色、觸酶試驗及凝固酶試驗后進(jìn)行病原微生物培養(yǎng)。通過VITEK2-compact分析儀對培養(yǎng)結(jié)果陽性的標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏試驗，其結(jié)果判斷和質(zhì)控藥敏試驗判斷參照美國臨床和實(shí)驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI），采用最小抑菌濃度法（MIC）判斷藥敏結(jié)果。

1.3 治療方法：替加環(huán)素組（A組）予替加環(huán)素靜脈滴注（首劑100 mg，后50 mg/12 h），頭孢哌酮加依替米星組（B組）予頭孢哌酮舒巴坦3.0 g/（8～12 h）加依替米星200～300 mg/d（依腎功能而定）。

1.4 療效判定：開始治療4 d后評估治療效果，參考《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，從癥狀、體征、實(shí)驗室檢查（血白細(xì)胞及降鈣素原水平）、細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果等四個主要方面進(jìn)行療效評估，并以無效、好轉(zhuǎn)和痊愈進(jìn)行評定。痊愈：上述4項指標(biāo)均恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)：總體病情有好轉(zhuǎn)，但癥狀、體征、實(shí)驗室檢查及細(xì)菌學(xué)檢查等4項中有1項及以上仍存在異常。無效：用藥4 d后病情未改善甚至加重。細(xì)菌學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)為：細(xì)菌清除－治療中及停藥后第1天所留取的痰培養(yǎng)結(jié)果陰性，細(xì)菌未清除－療程結(jié)束后原病原菌陽性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理：使用SPSS 15.0對各項資料進(jìn)行統(tǒng)計、分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者炎性反應(yīng)指標(biāo)（白細(xì)胞及降鈣素原水平）及臨床有效率、細(xì)菌清除率的比較見表2。患者治療前炎性反應(yīng)指標(biāo)（白細(xì)胞及降鈣素原水平）兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。替加環(huán)素組治療后炎性反應(yīng)指標(biāo)（白細(xì)胞及降鈣素原水平）較治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），頭孢哌酮舒巴坦加依替米星組炎性反應(yīng)指標(biāo)（白細(xì)胞及降鈣素原水平）較治療前下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。替加環(huán)素組治療后臨床有效率及細(xì)菌清除率較頭孢哌酮舒巴坦加依替米星組要高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

鮑曼不動桿菌是一種G-桿菌，是常見的機(jī)會性感染致病菌之一，常常導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及腹膜炎等部位感染，皮膚軟組織感染導(dǎo)致菌血癥及敗血癥的病例也不少見。病情危重及自身及免疫力低下、免疫缺陷的患者尤其對該菌易感，感染后的死亡率也較高。鮑曼不動桿菌有兩個主要的特點(diǎn)導(dǎo)致其耐藥，其一為強(qiáng)大的克隆傳播能力，其二為獲得耐藥性的能力。其主要的耐藥機(jī)制有：①產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶，滅活抗菌藥物：主要有苯唑西林酶、頭孢菌素酶如Ampc酶、MBLs以及ESBLs等導(dǎo)致β內(nèi)酰胺類藥物的耐藥[6]；氨基糖苷類修飾酶如AMEs基因?qū)е掳被擒疹惸退帯＂诟淖兯幬镒饔冒形?，影響藥物結(jié)合：16S rRNA甲基化酶導(dǎo)致幾乎所有氨基糖苷類抗生素耐藥。導(dǎo)致拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和拓?fù)涿涪蚪Y(jié)構(gòu)改變（parC及gyrA）突變而引起喹諾酮類耐藥[7]。③到達(dá)作用靶位的藥物量減少，藥物作用減弱：包括外排泵的過度表達(dá)和外膜孔蛋白通透性下降而導(dǎo)致的喹諾酮、β內(nèi)酰胺類等多種抗生素耐藥。據(jù)2011年中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測（CHINET）總結(jié)研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動桿菌對多黏菌素均敏感，對頭孢哌酮舒巴坦和米諾環(huán)素的耐藥率分別為39.1%和27.1%，但多黏菌素目前還沒有在國內(nèi)上市，臨床應(yīng)用受限，因此迫切需要一種強(qiáng)有力的藥物應(yīng)對上述困境。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組鮑曼不動桿菌肺部感染患者的炎性反應(yīng)指標(biāo)及療效比較

由于舒巴坦制劑臨床應(yīng)用不斷增多，導(dǎo)致其對MDRAb的敏感性有逐漸下降趨勢[8]。在此情況下，四環(huán)素對多重耐藥鮑曼不動桿菌的療效逐漸得到驗證，美國FDA于2005年批準(zhǔn)了新一代四環(huán)素類藥物替加環(huán)素的上市，其對包括耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌有很好的抗菌活性，適應(yīng)證包括成人社區(qū)獲得性肺炎、皮膚軟組織感染和復(fù)雜性腹腔感染，但在我國僅復(fù)雜性腹腔感染獲得批準(zhǔn)。在針對醫(yī)院獲得性肺炎的相關(guān)研究中，Metan報道替加環(huán)素治療耐碳青霉烯類的臨床有效率為81%[9]。國內(nèi)專家共識建議多重耐藥和泛耐藥鮑曼不動桿菌可予替加環(huán)素治療，但相關(guān)報道其敏感性差異比較大[10]。研究表明，替加環(huán)素與其他四環(huán)素類抗生素?zé)o交叉過敏現(xiàn)象，其主要原因可能為四環(huán)素類核糖體保護(hù)及外排機(jī)制這兩大耐藥機(jī)制對替加環(huán)素?zé)o明顯影響，并且替加環(huán)素在肺中的濃度為血清藥物濃度的3.7倍。故有國內(nèi)的資料表明，目前鮑曼不動桿菌所導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性肺部感染是替加環(huán)素應(yīng)用最主要的疾病[11]。

本研究中，替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的臨床有效率為54.5%，治療后其炎性反應(yīng)指標(biāo)-白細(xì)胞及降鈣素原水平均明顯下降，治療后細(xì)菌清除率為36.3%，治療效果要優(yōu)于頭孢哌酮舒巴坦加依替米星組，但相比要低于國內(nèi)外大多數(shù)同類研究。本研究與其他研究結(jié)果差異的可能原因在于：①本組病例中，高齡患者居多，樣本量少，平均年齡76歲，基礎(chǔ)疾病多，大部分伴發(fā)呼吸衰竭及糖尿病，基礎(chǔ)疾病多，病情重，病死率高。②本組病例中，替加環(huán)素均為單藥治療，由于病情及患者依從性的關(guān)系，藥物使用療程存在差異，對治療有效率及細(xì)菌清除率方面存在一定影響。另外，本研究中的患者入選前抗生素的使用均可能上調(diào)AdeABC外排泵系統(tǒng)的表達(dá)，從而可能導(dǎo)致替加環(huán)素耐藥。有報道指出，治療多重耐藥菌引起的嚴(yán)重肺部感染，替加環(huán)素有必要聯(lián)用其他藥物或者加大使用劑量。多數(shù)多重耐藥非發(fā)酵菌引起的重癥感染指南均推薦聯(lián)合用藥，可能替加環(huán)素也不能例外。因此，加大樣本量及聯(lián)用其他抗生素治療的效果尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1] 劉又寧,曹 彬,王 輝,等.中國九城市成人醫(yī)院獲得性肺炎微生物與臨床特點(diǎn)調(diào)查[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(4):739.

[2] Wang LF,Li JL,Ma WH,et al.Drug resistance analysis of 1914 bacterial strains isolated from burn patients[J].Genet Mol Res,2014,15(1):1.

[3] Ma MY,Xu J,Yu N,et al.Analysis of drug resistance of Acinetobacter baumannii and its related factors in ICU[J].Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue,2013,25(11):686.

[4] Brigante G,Migliavacca R,Bramati S,et a1.Emergence and spread of a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii clone producing both the carbapenemase OXA-23 and the 16S rRNA methylase Amn[J].J Med Microbiol,2012,61(4):653.

[5] Chopra T,Marchaim D,Awali RA,et al.Epidemiology of bloodstream infections caused by Acinetobacter baumannii and impact of drug resistance to both carbapenems and ampicillinsulbactam on clinical outcomes[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(12):6270.

[6] Ahd-shah M,Woodford N,IAvermore DM.Characlerizalion of OXA,molecular class D betalactamases associaled with carbapenem resistance in clinicalisolates of Acinetobacter bcatmannii[J].Antimicmb Agents Chemother,2001,45(2):583.

[7] 袁 星,沈繼錄,徐元宏,等.120株臨床分離鮑曼不動桿菌對喹諾酮類耐藥表型及其機(jī)制[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,46(2):154.

[8] Karageorgopoulos DE,Falagas ME.Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections[J].Lancet Infect Dis,2008,8(12):751.

[9] Metan G,Alp E,Yildiz O,et a1.Clinical elperience with tigecycline in the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter infections[J].J Chemother,2010,22(1):110.

[10] 孫 謙,周宏偉,孫燕燕,等.多重耐藥鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥狀況分析[J].中華醫(yī)學(xué)檢驗雜志,2001,34(2):358.

[11] 劉又寧.替加環(huán)素帶來的希望與困惑[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(1):2.