潘升華等

[摘要] 目的 探討DOG1在常見涎腺腫瘤中的表達(dá)及其診斷價(jià)值。 方法 應(yīng)用免疫組織化學(xué)EnVision二步法檢測(cè)DOG1在20例正常涎腺組織及154例14種常見涎腺腫瘤中的表達(dá)情況。 結(jié)果 17例腺泡細(xì)胞癌均呈DOG1陽性，其中14例（82.4%）呈彌漫陽性；85.7%（6/7）的基底細(xì)胞腺癌見DOG1染色，其中3例（42.9%）呈彌漫陽性；42.9%為（3/7）多形性低度惡性腺癌、37.5%為（6/16）基底細(xì)胞腺瘤、30%為（6/20）腺樣囊性癌、25%（5/20）為多形性腺瘤、21.1%（4/19）為黏液表皮樣癌呈DOG1部分陽性表達(dá)，8例為嗜酸細(xì)胞瘤/癌、5例為非特異性腺癌、3例為上皮-肌上皮癌、12例為肌上皮瘤/癌、20例Warthin瘤均DOG1陰性。 結(jié)論 DOG1可以與消化PAS聯(lián)合應(yīng)用于腺泡細(xì)胞癌診斷及鑒別診斷；基底細(xì)胞腺癌中DOG1表達(dá)明顯高于基底細(xì)胞腺瘤（P=0.0162），DOG1可能可以用于基底細(xì)胞腺瘤與基底細(xì)胞腺癌的鑒別。

[關(guān)鍵詞] 涎腺腫瘤；腺泡細(xì)胞癌；基底細(xì)胞腺癌；DOG1；免疫組化

[中圖分類號(hào)] R739.87 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）33-0068-04

[Abstract] Objective To investigate the expression of DOG1 in common salivary gland tumors and its diagnostic value. Methods Immunohistochemistry by EnVision Doublestain Kit was used to detect the expression of DOG1 in 20 normal salivary tissues and 154 common salivary gland tumors（a total of 14 types）. Results Seventeen patients with acinic cell carcinoma were all DOG1-positive， 82.4%（14/17） were positively diffuse； DOG1 staining was noted in 85.7%（6/7） with basal cell adenocarcinoma， 3 of whom （42.9%） were positively diffuse； 42.9%（3/7） with polymorphous low-grade adenocarcinoma， 37.5%（6/16） with basal cell adenoma， 30%（6/20） with adenoid cystic carcinoma and 25%（5/20） with pleomorphic adenoma and 21.1%（4/19） with mucoepidermoid carcinoma showed partial DOG1-positive expression； 8 with oncocytoma， 5 with adenocarcinoma not otherwise specified， 3 with epithelial-myoepithelial carcinoma， 12 with myoepithelioma or myoepithelial carcinoma， and 20 with Warthin's tumor were DOG1-negative. Conclusion Use of DOG1 in combination with digestive PAS can be applied in diagnosis and differential diagnosis of acinic cell carcinoma. Expression of DOG1 is markedly higher in basal cell adenocarcinoma than in basal cell adenoma（P=0.0162）. DOG1 is likely to be used in differentiation between basal cell adenoma and basal cell adenocarcinoma.

[Key words] Salivary gland neoplasms； Acinic cell carcinoma； Basal cell adenocarcinoma； DOG1； Immunohistochemisty

DOG1（Discovered on GIST-1）在胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal stromal tumor，GIST）中首先發(fā)現(xiàn)，是對(duì)GIST具有較高特異性及敏感性的標(biāo)記物[1]，目前已常規(guī)地應(yīng)用于GIST的診斷及鑒別診斷。近年研究顯示DOG1是一種鈣激活的氯離子通道蛋白[2]，在人體的多種腫瘤，如子宮內(nèi)膜樣腺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、軟骨母細(xì)胞瘤中均有表達(dá)[3-5]。國外有作者研究發(fā)現(xiàn)DOG1可表達(dá)于部分涎腺腫瘤，其有助于涎腺腫瘤的診斷及鑒別診斷[6]，在國內(nèi)，DOG1在涎腺腫瘤中的表達(dá)的研究尚未見報(bào)道。本組研究用免疫組化方法分析DOG1在14種常見涎腺腫瘤中的表達(dá)情況，探討DOG1在涎腺腫瘤，尤其是腺泡細(xì)胞癌、基底細(xì)胞腫瘤病理診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬三院病理數(shù)據(jù)庫中1999年10月～2013年10月間手術(shù)切除的涎腺腫瘤及非腫瘤標(biāo)本174例，其中包括腺泡細(xì)胞癌17例、多形性低度惡性腺癌7例、嗜酸細(xì)胞腫瘤8例（包括7例嗜酸細(xì)胞腺瘤和1例嗜酸細(xì)胞腺癌）、非特異性腺癌5例、基底細(xì)胞腺瘤16例、基底細(xì)胞腺癌7例、腺樣囊性癌20例、多形性腺瘤20例、上皮-肌上皮癌3例、黏液表皮樣癌19例、肌上皮腫瘤12例（包括肌上皮瘤10例和肌上皮癌2例）、Warthin瘤20例、正常涎腺標(biāo)本20例（包括腮腺、頜下腺、舌下腺和小涎腺各5例）。所有病例均經(jīng)2位高年資主治以上病理醫(yī)師重新閱片、確診，并剔除部分有爭議的病例，除多形性腺瘤和Warthin瘤外，所有其他腫瘤的診斷均已得到相關(guān)免疫組化檢測(cè)的支持。endprint

1.2 免疫組織化學(xué)染色

DOG1單克隆抗體購自上海長島生物技術(shù)有限公司，克隆號(hào)P31，稀釋比1∶100，免疫組織化學(xué)采用EnVision二步法，所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，切片厚度4 μm。以PH 9.0的EDTA為修復(fù)液在高壓鍋內(nèi)進(jìn)行抗原修復(fù)，以DAB為顯色劑。以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照，以胃GIST組織作為陽性對(duì)照組織。

1.3 免疫組織化學(xué)結(jié)果判斷

DOG1 的結(jié)果判斷參考Chenevert[6]的方法，即DOG1染色情況需綜合評(píng)價(jià)陽性細(xì)胞的種類、陽性細(xì)胞的百分比、染色的強(qiáng)度、在細(xì)胞中的具體染色部位（如是細(xì)胞漿還是細(xì)胞膜，細(xì)胞膜則可進(jìn)一步區(qū)分為游離面、側(cè)面、基底面或全細(xì)胞膜染色）等。將少于2%細(xì)胞染色定為陰性染色、3%～50%細(xì)胞染色為部分陽性，50%以上細(xì)胞染色設(shè)為彌漫陽性。染色強(qiáng)度：將正常腮腺組織的漿液性腺泡的游離面細(xì)胞膜的染色強(qiáng)度定為2+，染色較之淺者為1+，較之深者為3+。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理使用SAS 9.3統(tǒng)計(jì)分析軟件，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 DOG1在正常涎腺組織中的表達(dá)

共觀察到153例正常涎腺組織，包括20例正常涎腺組織及133例腫瘤旁正常涎腺組織，其中79例來自腮腺、39例來自頜下腺、21例來自舌下腺及14例來自小涎腺。DOG1在涎腺漿液性腺泡中染色最為明顯，呈較彌漫一致的中等強(qiáng)度（2+）的游離面及部分側(cè)面細(xì)胞膜染色，基底面細(xì)胞膜偶見染色，胞漿、胞核無染色，故呈特征性的鹿角狀外觀（封三圖3）。在黏液性腺泡以游離面細(xì)胞膜染色為主，側(cè)面及基底面細(xì)胞膜染色相對(duì)較少，故多呈囊袋狀外觀（封三圖4），且染色強(qiáng)度較弱（1+）。閏管也表現(xiàn)為游離面細(xì)胞膜染色，染色強(qiáng)度變化較大（呈1+～2+），紋狀管和導(dǎo)管均DOG1陰性。上述正常的涎腺組織中均沒有出現(xiàn)細(xì)胞漿的染色或全細(xì)胞膜染色，亦沒有出現(xiàn)肌上皮細(xì)胞或基底細(xì)胞染色。

2.2 DOG在上皮性涎腺腫瘤中的表達(dá)（表1）

17例腺泡細(xì)胞癌均呈DOG1陽性，其中14例（82.4%）呈彌漫性（陽性細(xì)胞>50%）陽性，其余3例為部分陽性，陽性細(xì)胞約占細(xì)胞總數(shù)的20%～40%。大部分腺泡細(xì)胞癌陽性強(qiáng)度較正常腺泡更強(qiáng)且復(fù)雜，70.6%（12/17）的腺泡細(xì)胞癌顯示3+的游離面或/和側(cè)面細(xì)胞膜染色，該12例中均可以找到散在的全細(xì)胞膜陽性的細(xì)胞；88.2%（15/17）腺泡細(xì)胞癌出現(xiàn)胞漿染色，但強(qiáng)度較膜染色低，呈1+～2+（封三圖5）。即使在同一個(gè)腫瘤內(nèi)，不同的細(xì)胞類型和組織學(xué)生長類型間染色差異較大，其中以漿液性腺泡細(xì)胞染色最為明顯，閏管樣、實(shí)性/小葉狀結(jié)構(gòu)類型者相對(duì)較弱，空泡樣、非特異性腺樣者常出現(xiàn)陰性。

7例多形性低度惡性腺癌中有3例（42.9%）可見DOG1陽性，均呈低-中等強(qiáng)度（1+～2+）的部分陽性表達(dá)（10%～30%），其染色模式與閏管相類似，為游離面的細(xì)胞膜染色，未見胞漿染色，亦未見全細(xì)胞膜染色。8例嗜酸細(xì)胞腫瘤（包括7例嗜酸細(xì)胞腺瘤和1例嗜酸細(xì)胞腺癌）及5例非特異性腺癌均陰性。

2.3 DOG1在上皮-肌上皮/基底細(xì)胞性涎腺腫瘤中的表達(dá)（表1）

37.5%（6/16）的基底細(xì)胞腺瘤出現(xiàn)基底細(xì)胞成分的細(xì)胞漿染色，染色較淺（1+），且均為部分陽性（陽性細(xì)胞占10%～30%），其導(dǎo)管上皮成分幾乎不染色。85.7%（6/7）的基底細(xì)胞腺癌見DOG1染色，其中3例（42.9%）呈彌漫性陽性，陽性率高于基底細(xì)胞腺瘤（P=0.0162），其陽性定位于基底細(xì)胞胞漿及導(dǎo)管上皮游離面胞膜（封三圖6），強(qiáng)度亦略強(qiáng)于基底細(xì)胞腺瘤（1+～2+）。

僅在30%（6/20）的腺樣囊性癌中觀察到DOG1的染色，且分布較為局限，4例表現(xiàn)為局灶區(qū)（約10%～20%）肌上皮細(xì)胞胞漿1+染色；2例見環(huán)繞瘤巢周邊的肌上皮細(xì)胞胞漿1+染色及導(dǎo)管上皮呈1+～2+游離面胞膜染色，瘤巢中央的肌上皮細(xì)胞及導(dǎo)管上皮細(xì)胞均陰性。

20例多形性腺瘤中僅5例（25%）出現(xiàn)部分性DOG1陽性，以上皮細(xì)胞游離面胞膜陽性為主，呈1+～2+染色強(qiáng)度，僅1例多形性腺瘤出現(xiàn)局灶區(qū)肌上皮細(xì)胞胞漿1+染色。所有3例上皮-肌上皮癌均未見DOG1染色。

2.4 DOG1在其他涎腺腫瘤中的表達(dá)（表1）

大部分黏液表皮樣癌DOG1陰性，僅4例（21.1%）出現(xiàn)弱陽性（1+）表達(dá)，陽性范圍都很局限（5%～20%），陽性部位主要定位于黏液細(xì)胞的游離面細(xì)胞膜。所有肌上皮瘤、肌上皮癌及Warthin瘤均未見DOG1染色。

3 討論

DOG1最早于2004年由West[1]等在GIST中首先發(fā)現(xiàn)并加以命名，此后研究證實(shí)DOG1是一種鈣激活的氯離子通道蛋白，其編碼基因FLJ10261位于人染色體11q13區(qū)，包含26個(gè)外顯子，編碼960個(gè)氨基酸，DOG1蛋白約114Kb，是一個(gè)具有8個(gè)跨膜功能區(qū)的膜蛋白。DOG1也被命名為TMEM16A（transmembrane protein 16A）和ANO1（anoctamin 1）[2]。

DOG1在GIST中表達(dá)穩(wěn)定，在90%以上的GIST出現(xiàn)DOG1的表達(dá)，其敏感性與特異性均與CD117相似甚至略高，約1/3的CD117陰性的GIST中可檢到DOG1表達(dá)，其表達(dá)與GIST的C-kit基因和PDGFRA基因的突變無關(guān)[1，2，7]，因而DOG1最早被作為GIST診斷及鑒別診斷的重要抗體。鈣激活的氯離子通道蛋白參與眾多的生理過程[2，8]，如上皮細(xì)胞電解質(zhì)和水的分泌、感覺轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)和心肌細(xì)胞興奮性調(diào)節(jié)、血管緊張長度的調(diào)節(jié)等，且最新研究表明DOG1還與細(xì)胞生長、增殖有關(guān)[9，10]。DOG1作為鈣激活的氯離子通道蛋白，其作用顯然不應(yīng)僅局限于作為GIST的標(biāo)記物，研究表明DOG1在肝臟、胃粘膜、膽囊、膀胱、乳腺、前列腺、心臟、肺、胎盤和小腸等眾多組織中均有表達(dá)。在涎腺方面，Yang[2]和Almaca[11]用鼠科動(dòng)物模型均發(fā)現(xiàn)DOG1在涎腺中有表達(dá)且可能與涎腺正常分泌有關(guān)。Chenevert等發(fā)現(xiàn)涎腺組織中存在DOG1 mRNA的擴(kuò)增，且DOG1在正常涎腺的腺泡細(xì)胞、閏管及部分涎腺腫瘤，如腺泡細(xì)胞癌、多形性低度惡性腺癌、腺樣囊性癌、上皮-肌上皮癌等中有表達(dá)。endprint

本組研究顯示在正常涎腺中DOG1主要表達(dá)于漿液性腺泡，呈腺腔細(xì)胞的游離面胞膜及部分側(cè)面胞膜的中等強(qiáng)度染色，顯示獨(dú)特的鹿角狀外觀；在黏液性腺泡中，DOG1染色強(qiáng)度相對(duì)較低，其染色部位與漿液性腺泡相似。從閏管處開始，DOG1表達(dá)迅速減少，僅部分閏管呈游離面細(xì)胞膜陽性到弱陽性表達(dá)，紋狀管和導(dǎo)管均未見表達(dá)。正常涎腺的肌上皮細(xì)胞及基底細(xì)胞亦均未見DOG1表達(dá)。DOG1這種陽性表達(dá)的分布特點(diǎn)與其作為涎腺分泌時(shí)的跨膜陰離子通道的功能相符。

在所有涎腺常見腫瘤中，腺泡細(xì)胞癌的DOG1表達(dá)最強(qiáng)，其染色較之正常漿液性腺泡更強(qiáng)且更加復(fù)雜，主要表現(xiàn)為與正常漿液性腺泡相似的游離面胞膜強(qiáng)陽性染色，亦可見鹿角狀外觀，部分細(xì)胞可見全細(xì)胞膜染色或出現(xiàn)細(xì)胞漿染色，但總體上講，其陽性特點(diǎn)與正常漿液性腺泡極其相似。這佐證了腺泡細(xì)胞癌起源于朝向腺泡細(xì)胞分化的閏管細(xì)胞或漿液性腺泡細(xì)胞[12]，同時(shí)，DOG1在腺泡細(xì)胞癌中的特征性的強(qiáng)陽性表達(dá)有助于腺泡細(xì)胞癌的診斷及鑒別診斷。目前腺泡細(xì)胞癌尚無特異性抗體，其診斷及鑒別診斷主要依靠形態(tài)學(xué)特征及特殊染色。典型的腺泡細(xì)胞癌在HE切片上呈漿液性腺泡分化，相對(duì)容易識(shí)別，但部分病例漿液性分化可不明顯，此時(shí)常需要用消化PAS染色以顯示其酶原顆粒。在少數(shù)情況下，PAS可不明顯乃至陰性，且少數(shù)其他涎腺腫瘤也會(huì)出現(xiàn)一些胞漿內(nèi)消化PAS陽性的粘液小滴，這就給腺泡細(xì)胞癌的診斷造成了困難，而應(yīng)用DOG1染色可以將腺泡細(xì)胞癌與其易混淆腫瘤區(qū)分開來。

腺泡細(xì)胞癌除了最常見的漿液性腺泡分化外，還包括腺泡樣、閏管樣、空泡樣、透明樣和非特異性腺樣等多種細(xì)胞類型及實(shí)性、小葉狀、微囊性和濾泡樣等多種組織生長類型，因而需與許多涎腺腫瘤進(jìn)行鑒別，其中最常見的需要鑒別的是具有上皮分化特征的腫瘤。在這類腫瘤中，DOG1表現(xiàn)出非常好的特異性，所有的嗜酸細(xì)胞腫瘤和非特異性腺癌均DOG1陰性，僅少部分多形性低度惡性腺癌和黏液樣表皮樣癌DOG1陽性，但陽性細(xì)胞數(shù)較少，強(qiáng)度也明顯低于腺泡細(xì)胞癌。另外，Warthin瘤極少需要與腺泡細(xì)胞癌鑒別，且其DOG1也總是陰性。

其他DOG1表達(dá)率較高的涎腺腫瘤為基底細(xì)胞腫瘤，在基底細(xì)胞腺瘤中DOG1的中陽性率為37.5%，其主要表達(dá)于基底細(xì)胞成分，呈局灶性的胞漿弱陽性表達(dá)，而基底細(xì)胞腺癌的總陽性率達(dá)85.7%，DOG1表達(dá)增強(qiáng)（1+～2+），范圍更加廣泛，近半數(shù)腫瘤出現(xiàn)彌漫陽性表達(dá)，陽性表達(dá)可見于基底細(xì)胞成分和導(dǎo)管上皮成分，其基底細(xì)胞呈胞漿染色，而導(dǎo)管上皮成分呈游離面胞膜染色，陽性模式類似于正常的閏管。雖然基底細(xì)胞腫瘤DOG1陽性率較高，但其均由導(dǎo)管上皮和基底細(xì)胞這兩種細(xì)胞組成，其器官樣生長模式可以通過常規(guī)光學(xué)顯微鏡觀察到，而且上皮成分和基底細(xì)胞成分用S-100、SMA、P63、VIM等抗體染色時(shí)可以出現(xiàn)明顯的對(duì)比，因而基底細(xì)胞腫瘤一般不需要借助DOG1與單一細(xì)胞的腺泡細(xì)胞癌進(jìn)行鑒別。此外，我們注意到正常涎腺的肌上皮和基底細(xì)胞總是呈陰性表達(dá)，在基底細(xì)胞腺瘤中呈部分弱陽性表達(dá)，而在基底細(xì)胞腺癌中則呈彌漫的中等強(qiáng)度的陽性表達(dá)，這種正常組織、良性腫瘤、惡性腫瘤中DOG1表達(dá)遞增的現(xiàn)象提示DOG1可能與基底細(xì)胞腫瘤的發(fā)生、增殖與惡變有關(guān)， DOG1可能可以用于基底細(xì)胞腺瘤與基底細(xì)胞腺癌間的鑒別診斷。

少部分腺樣囊性癌和多形性腺瘤可見DOG1陽性，但陽性細(xì)胞數(shù)少，染色強(qiáng)度較弱，且二者都有較特征的HE形態(tài)及上皮-肌上皮雙相細(xì)胞分化的特征及免疫組化表型，一般也不會(huì)對(duì)腺泡細(xì)胞癌診斷造成困難。本組研究僅收集到3例上皮-肌上皮癌，DOG1均為陰性表達(dá)， 與Chenevert報(bào)告中約半數(shù)的上皮-肌上皮癌表達(dá)DOG1的情況不符，其可能是本組研究上皮-肌上皮癌例數(shù)過少，抽樣誤差所致，但不論DOG1陽性與否，含有導(dǎo)管上皮和肌上皮兩種細(xì)胞的上皮-肌上皮癌較容易通過HE及其他免疫組化抗體檢測(cè)與腺泡細(xì)胞癌鑒別開來，一般無需借助DOG1。另外，所有的由單一肌上皮細(xì)胞組成的涎腺腫瘤，包括肌上皮瘤及肌上皮癌均DOG1陰性表達(dá)，易與腺泡細(xì)胞癌鑒別。

總之，DOG1在腺泡細(xì)胞癌中幾乎總是呈彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)，提示DOG1可以與消化PAS聯(lián)合應(yīng)用于腺泡細(xì)胞癌鑒別及鑒別診斷；基底細(xì)胞腺癌中DOG1表達(dá)明顯高于基底細(xì)胞腺瘤，提示DOG1可能可以用于基底細(xì)胞腺瘤與基底細(xì)胞腺癌的鑒別。

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（收稿日期：2014-09-15）endprint