楊帆等

[摘要] 目的 評價癲癇患者骨密度及骨代謝相關(guān)指標的改變，探討癲癇患者骨代謝異常的性別差異及其相關(guān)影響因素，旨在為臨床治療提供依據(jù)。方法 入選110例女性癲癇患者及96例男性癲癇患者進行觀察，并設(shè)立健康女性45例及健康男性40例作對照。收集癲癇患者相關(guān)臨床資料，對各組分別測定骨密度及骨代謝相關(guān)生化指標，并進行統(tǒng)計學分析。 結(jié)果 癲癇組骨密度異常比例及甲狀旁腺素均較健康對照組升高，女性癲癇組骨密度異常比例高于男性癲癇組（均P<0.05）。影響因素分析中，年齡、藥程、藥物數(shù)量、癲癇發(fā)作對骨密度均有負面作用（均P<0.05），年齡對女性患者骨密度影響更加明顯，病程、藥物種類僅對女性患者骨密度影響顯著。多因素回歸分析顯示，年齡、病程、藥物數(shù)量是女性患者骨質(zhì)異常的危險因素，而藥程、藥物數(shù)量是男性患者骨質(zhì)異常的危險因素（均P<0.05）。 結(jié)論 癲癇病及抗癲癇藥（AEDs）均影響患者骨密度，并可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進。女性患者骨密度異常比例高于男性患者，且骨質(zhì)異常的影響因素更多，在臨床治療中應(yīng)給予更多的關(guān)注。

[關(guān)鍵詞] 癲癇；骨密度；抗癲癇藥物；性別差異

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）33-0009-04

[Abstract] Objective To evaluate the bone mineral density（BMD） and relative biochemical indicators of bone metabolism in patients with epilepsy，to explore influencing factors and gender differences of abnormal bone metabolism in patients with epilepsy，to provide reference data for clinical treatment. Methods A total of 110 female with epilepsy and 96 male with epilepsy were observed， compared to 45 healthy women and 40 healthy men as control groups.Clinical data of patients with epilepsy were collected， BMD and biochemical indicators were measured in the experimental groups and the control groups respectively. The all of the data were analyzed by statistical methods. Results Incidence of low BMD and the parathyroid hormone increased in the patients groups compared to the healthy groups，incidence of low BMD in female patients group was higher than male patients group（P<0.05）. Analysis of influencing factors，age、time on treatment、number of antiepileptic drugs （AEDs） and seizures all have adverse impact on BMD（P<0.05）. The effect of age on BMD was more visible in female patients group. Significant effect of course and type of AEDs on BMD was only found in female patients group. Mutivariate regression analysis showed，age、course、number of AEDs were risk factors to female patients with abnormal bone metabolism，while time on treatment、number of AEDs were risk factors to male patients（P<0.05）. Conclusion Epilepsy and AEDs both have negative impact on BMD， and may lead to secondary hyperparathyroidism. Incidence of low BMD in female patients group was higher than male patients group， and more influencing factors contribute to abnormal BMD in female patients than male patients， so more attention should be paid to female patients in clinical treatment.

[Key words] Epilepsy； Bone mineral density； Antiepileptic drugs； Gender differences

癲癇是神經(jīng)科常見的慢性疾病，通過抗癲癇治療，約70%的患者可控制發(fā)作。但長期的藥物治療可帶來多種副作用。早在60、70年代的研究即發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物（AEDs）及癇性發(fā)作可影響骨代謝，而后越來越多的研究認為抗癇藥物可減低骨密度[1-3]，出現(xiàn)骨代謝相關(guān)生化指標的改變[4]，并有研究證實在抗癇治療的早期即可監(jiān)測到這些變化[5]。在普通人群中， 與骨質(zhì)疏松有關(guān)的骨折，男性約50%，女性約70%～80%[6]。癲癇患者比普通人群有更高的骨病發(fā)病率[7]，因而面臨更高的骨折風險，但癲癇患者的骨質(zhì)問題尚未得到神經(jīng)科醫(yī)生的重視，且未有統(tǒng)一預(yù)防措施及管理辦法制定[8-10]。目前，國內(nèi)研究多是針對兒童癲癇患者的骨代謝，本文通過評價成人癲癇患者骨密度及生化指標改變，探討癲癇患者骨代謝異常的性別差異及相關(guān)影響因素，為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2012年3月～2014年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科癲癇門診長期隨診的206例癲癇患者為研究對象，其中男96例，年齡（38.09±13.65）歲，病程（13.73±12.2）年，BMI（22.38±4.78）kg/m2。女110例，年齡（37.01±13.64）歲，病程（16.11±12.39）年，BMI（22.71±4.2）kg/m2。入選健康人群85例作為對照，其中男40例，年齡（37.16±11.23）歲，BMI（22.31±4.12）kg/m2。女45例，年齡（37.11±12.66）歲，BMI（22.47±3.87）kg/m2；各組間年齡、病程、BMI比較無統(tǒng)計學差異。癲癇診斷符合國際抗癲癇聯(lián)盟2001年癲癇發(fā)作及癲癇病和癲癇綜合征診斷標準。癲癇患者入選標準：①年齡在20～60歲；②病程及服藥時間均在半年以上；③日常起居、生活飲食正常；④近3個月內(nèi)無癲癇持續(xù)狀態(tài)。排除標準：①腦性癱瘓和精神發(fā)育遲滯患者；②既往患有其他影響骨代謝的疾病，如軟骨發(fā)育不全、成骨不全、佝僂病等骨骼肌肉疾病，甲狀腺或甲狀旁腺功能異常、糖尿病、嚴重的肝腎疾病及心肺疾?。虎坶L期服用激素類及補充維生素D、鈣劑的患者；④吸煙酗酒不良嗜好。健康對照組入選標準：年齡在20～60歲，無器質(zhì)性疾病，未服用影響骨代謝及內(nèi)分泌的藥物。

1.2 方法

對癲癇患者收集基本臨床資料，包括一般情況（性別、年齡、體重、身高），癲癇病史，用藥及發(fā)作控制情況，腦電圖及影像學資料。對全部入選者記錄其日常飲食、光曬時間、每日平均運動量、煙酒史、其他病史及用藥史。

1.3 生化指標測定

癲癇患者及健康人群分別采取晨8時空腹靜脈血，采用日本日立公司全自動生化分析儀，測定鈣、磷、堿性磷酸酶。血鈣測定采用鄰甲酚酞絡(luò)合劑直接比色法，血磷測定采用硫酸亞鐵磷鉬藍比色法。血清總堿性磷酸酶測定采用金式法。采用美國DPC公司生產(chǎn)的IMMULITE2000型全自動任選式酶放大化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，測定血清全段甲狀旁腺素（iPTH）。

1.4 骨密度測量

采用SONOST 3000超聲波BMD測定儀（儀器設(shè)定的是亞洲人群的參考值），統(tǒng)一測量受檢人右側(cè)足跟。根據(jù)中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松及骨礦鹽分會2005年制定的診斷標準，以T值為診斷標準：骨質(zhì)正常 T>-1，骨質(zhì)缺鈣 -2.5

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較用方差分析，偏態(tài)分布的樣本資料以中位數(shù)表示，采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示，組間比較用單向有序列聯(lián)表分析。多因素分析采用非條件Logistic回歸。

2 結(jié)果

2.1 骨密度結(jié)果比較

見表1。女性癲癇組與健康女性組比較，骨質(zhì)異常比例升高（P=0.001），男性癲癇組與健康男性組比較，骨質(zhì)異常比例升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.033）。女性癲癇組較男性癲癇組骨質(zhì)異常比例升高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.048）。健康女性組與健康男性組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.992）。

2.2影響因素分析

見表2。年齡分組顯示，骨密度異常比例隨年齡增長而增加，女性癲癇組更為明顯。女性癲癇組40歲以上骨密度異常率高于40歲以內(nèi)患者（P<0.01），男性癲癇組中該兩組比較（P=0.407）。同年齡組比較，50～60歲年齡組中，女性癲癇組骨質(zhì)異常比例高于男性癲癇組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.044）。

病程分組顯示，女性癲癇組病程15年以上骨密度異常比例高于15年以內(nèi)，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.007）。男性癲癇組中該兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.424）。

AEDs藥程分組顯示，女性癲癇組及男性癲癇組藥程10年以上骨密度異常比例均高于10年以內(nèi)（女性P=0.005，男性P=0.022），差異均有統(tǒng)計學意義。

藥物數(shù)量分組顯示，女性癲癇組及男性癲癇組的多藥治療組骨密度異常比例均高于單藥治療組（女性P=0.017，男性P=0.007），差異均有統(tǒng)計學意義。

將單藥治療分為肝酶誘導(dǎo)組及非肝酶誘導(dǎo)組，女性癲癇組肝酶誘導(dǎo)組骨質(zhì)異常比例高于非肝酶誘導(dǎo)組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.045）。男性癲癇組兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.368）。

發(fā)作類型分組顯示，女性癲癇組及男性癲癇組驚厥型發(fā)作骨密度異常比例高于非驚厥型發(fā)作（女性P=0.032，男性P=0.027），差異均有統(tǒng)計學意義。驚厥組按發(fā)作頻率分組中，女性及男性驚厥發(fā)作頻率>10次/年組骨密度異常比例高于頻率≤10次/年組（女性P=0.035，男性P=0.032），差異均有統(tǒng)計學意義。

2.3生化檢測結(jié)果比較

見表3。癲癇患者血鈣、血磷、堿性磷酸酶均在正常范圍內(nèi)，各組比較，血鈣、血磷、血堿性磷酸酶差異均無統(tǒng)計學意義。甲狀旁腺素各組比較差異有統(tǒng)計學意義，其中女性癲癇組與健康女性比較（P=0.012），男性癲癇組與健康男性比較（P=0.004），差異均有統(tǒng)計學意義。

2.4女性癲癇患者多因素回歸分析

癲癇患者不同性別骨密度異常多因素回歸分析，將年齡、病程、藥程、藥物數(shù)量、發(fā)作類型作為影響因素進行分析，結(jié)果見表4、表5。女性患者分析結(jié)果納入了3個影響因素，即病程、年齡和藥物數(shù)量是其骨密度異常的獨立危險因素。男性患者納入了2個影響因素，即藥程和藥物數(shù)量是其獨立危險因素。

3討論

骨組織是由骨礦物質(zhì)及骨基質(zhì)構(gòu)成的，其中鈣磷是骨礦物質(zhì)中的主要成分。骨代謝包括骨形成和骨吸收，取決于成骨細胞和破骨細胞的成骨及溶骨作用[10]。這種相對作用保持一種動態(tài)平衡，一旦平衡被打破，骨代謝就會受到影響。一個骨重塑周期約3個月[9]，30歲時，人的骨量達到峰值，并維持至50歲左右。

目前抗癲癇藥物對骨密度影響的機制尚不確定，國內(nèi)外研究支持最多是肝酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥可加速維生素D分解，減少鈣吸收、鈣沉積[11]，繼發(fā)甲狀旁腺素升高，溶骨效應(yīng)增加，骨密度減低。這與本研究結(jié)果中女性癲癇患者骨密度受肝酶誘導(dǎo)抗癲癇藥影響一致。同樣，我們發(fā)現(xiàn)癲癇患者甲狀旁腺激素較健康對照明顯升高，但血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶水平與正常對照組無差異，這與某些研究中血鈣水平降低不同。推測血鈣維持在正常水平與甲狀旁腺素代償性升高，骨吸收增加有關(guān)，且癲癇患者可能對甲狀旁腺素的作用存在抵抗[10]，這也許能解釋血鈣沒有進一步升高。許多研究發(fā)現(xiàn)非肝酶誘導(dǎo)或者肝酶抑制抗癇藥（如丙戊酸鈉）同樣對骨代謝有負面作用，這可能與藥物導(dǎo)致的代謝性酸中毒有關(guān)。酸性環(huán)境中，骨形成減少，自身組織吸收增加，骨組織中鈣、磷與其它陰離子交換，使鈣磷減少，從而加速骨組織的溶骨吸收，且代謝性酸中毒可干擾1，25-（OH）2D3合成，間接減低鈣吸收[6]。

本研究結(jié)果顯示癲癇患者骨密度較正常對照明顯減低，證實抗癲癇藥及癲癇發(fā)作對骨密度均有負面影響。女性患者較男性患者骨密度異常比例升高，進一步分析影響因素，年齡對女性患者骨密度影響更加明顯，在50～60歲年齡組女性患者骨密度異常比例高于男性患者，推測可能與雌激素撤退有關(guān)。雌激素水平下降，破骨細胞活躍，骨吸收大于骨形成，繼發(fā)骨質(zhì)流失。且有研究發(fā)現(xiàn)，女性在圍絕經(jīng)到絕經(jīng)期過渡階段，癲癇發(fā)作頻率增加，骨折概率相應(yīng)增加[12]。所以，對于更年期女性癲癇患者更應(yīng)加強對骨密度及相關(guān)指標的監(jiān)測。除此之外，藥程、藥物數(shù)量、發(fā)作頻率、發(fā)作類型對癲癇患者骨密度均有負面作用。病程、服藥種類僅對女性患者骨密度有顯著影響?；貧w分析顯示，病程、年齡、藥物數(shù)量是女性患者骨密度異常的獨立危險因素，藥程、藥物數(shù)量是男性患者骨密度異常的獨立危險因素。由此可見，改善患者骨密度應(yīng)控制癲癇發(fā)作及合理選擇用藥，女性患者骨密度異常比例高于男性患者，且發(fā)現(xiàn)的影響因素、獨立危險因素多于男性患者，所以女性患者更應(yīng)加強這方面管理。

本研究中，4例有骨折史，其中2例與癲癇發(fā)作相關(guān)，2例與創(chuàng)傷相關(guān)。國外研究認為癲癇患者骨折與癲癇發(fā)作、癲癇藥物引起的嗜睡、平衡障礙有關(guān)，且易發(fā)生非創(chuàng)傷性骨折[13，14]。

目前對癲癇患者長期監(jiān)測骨質(zhì)變化、補充鈣劑及維生素D的標準尚無統(tǒng)一認識，但多建議補充。骨質(zhì)異?；颊邞?yīng)至少2年復(fù)查一次骨密度[15]，骨質(zhì)疏松患者應(yīng)監(jiān)測治療效果。激素替代治療，曾作為絕經(jīng)期女性預(yù)防骨質(zhì)疏松，保持骨密度的治療方法，但增加了患乳腺癌的風險，并有可能增加癲癇發(fā)作[16]。女性癲癇患者較男性患者更容易出現(xiàn)骨質(zhì)問題[17]，并可能有更高的骨折概率[18]，并且女性患者同時面臨妊娠、生產(chǎn)、避孕、哺乳等更多問題，女性患者作為一特殊群體，應(yīng)得到更多的關(guān)注。

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（收稿日期：2014-09-25）

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（收稿日期：2014-09-25）