劉 爽 李 嵐 劉紅艷

（1.濱州醫(yī)學(xué)院 醫(yī)藥研究中心，山東 煙臺(tái)264003；2.濱州醫(yī)學(xué)院 期刊部，山東 煙臺(tái)264003）

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus SE）是指癲癇發(fā)作超過30 min或反復(fù)發(fā)作期間意識(shí)難以恢復(fù)。 眾多學(xué)者認(rèn)為成年人及5 歲以上兒童SE 是指全身性驚厥性癲癇發(fā)作，持續(xù)5 min 或5 min 以上，或兩次或更多次發(fā)作，發(fā)作間期意識(shí)不能回復(fù)[1]。 尤其是對(duì)于兒童如果持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，可能會(huì)造成不可逆的腦損害甚至危及生命，部分患者因腦損傷導(dǎo)致殘疾以及其他嚴(yán)重后遺癥，給患者、患者家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。近年來(lái)諸多研究表明，咪達(dá)唑侖對(duì)于治療SE，尤其是兒童患者，是一種非常有效的抗驚厥藥物，更有許多學(xué)者將咪達(dá)唑侖推薦為治療難治性癲癇的一線藥物。 為了更加迅速、可靠的終止癲癇持續(xù)狀態(tài)，在深入了解咪達(dá)唑侖藥理作用及參考國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)之后，我院采用肌肉注射咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)發(fā)作，并與靜滴地西泮方式進(jìn)行療效對(duì)比，旨在探討肌注咪達(dá)唑侖治療SE 的可行性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2010 年1 月至2011 年12 月我院急診收治的持續(xù)性癲癇患兒及成人患者84 人，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組（具體構(gòu)成見表1）。 入選條件：患兒體重需大于等于15 kg，所有患者均癲癇發(fā)作持續(xù)5 min 以上并且急診到達(dá)或急診入院時(shí)仍處于癲癇狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①低血糖、心動(dòng)過緩（＜40 次/min）、有心血管疾病史的患者；②有地西泮過敏史患者；③孕婦；④合并顱腦外傷。

1.2 治療方法

試驗(yàn)組成人患者以及體重超過40 kg 的兒童給予肌注咪達(dá)唑侖10 mg， 體重15～40kg 的兒童給予肌注咪達(dá)唑侖5 mg，30 s 內(nèi)注射完畢；對(duì)照組給予地西泮0.3～0.5mg/kg，1 mg/min 速度靜脈注射，如無(wú)效，5 min 之后重復(fù)一次。 治療期間監(jiān)測(cè)患者呼吸、血壓、心率、意識(shí)情況、肌張力。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

由專人記錄從首次給藥結(jié)束到癲癇持續(xù)狀態(tài)停止的時(shí)間，治療過程中患者呼吸、心率、血壓變化，以及不良事件的發(fā)生。有效：注射藥物后1 h 內(nèi)癲癇持續(xù)狀態(tài)停止；無(wú)效：注射藥物1 h 癲癇持續(xù)狀態(tài)未停止，或停止后復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所得數(shù)據(jù)采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

試驗(yàn)組肌注咪達(dá)唑侖后1 h 內(nèi)癲癇持續(xù)狀態(tài)停止并且無(wú)復(fù)發(fā)的有效例數(shù)為29 例（72.5%），平均起效時(shí)間為（6.2±3.8）min；對(duì)照組靜脈注射地西泮判定有效21 例（47.7%），平均起效時(shí)間（14.3±5.9）min，兩組間有效率及平均起效時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。肌注咪達(dá)唑侖不良事件為分泌物增多2 例（5%）、低血壓1 例（2.5%）、肌張力減低1 例 （2.5%）； 靜脈注射地西泮不良事件為肌張力減低2 例（4.5%），低血壓1 例（2.3%），呼吸抑制2 例（4.5%），不良事件發(fā)生率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（試驗(yàn)組/對(duì)照組10% / 11.4%， P＞0.05 ）。

3 討論

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組基線數(shù)據(jù)

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組有效情況及起效時(shí)間統(tǒng)計(jì)

導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)的病因復(fù)雜多樣，主要為癲癇患者突然中止或減量服用抗癲癇藥物， 其他情況下兒童及青壯年多是由于顱腦外傷、腫瘤或者感染引起，老年人多是以腦卒中、腫瘤、退行性疾病為主。 對(duì)于癲癇持續(xù)狀態(tài)如若處理不當(dāng)或不及時(shí)，體內(nèi)環(huán)境遭到破壞將引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損害，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致殘疾，甚至危及生命。因此盡快、有效的終止癲癇持續(xù)狀態(tài)是治療的重中之重。

咪達(dá)唑侖是20 世紀(jì)80 年代誕生的新型苯二氮卓類藥物，其抗癲癇的作用機(jī)制就是通過GBABa/Cl 離子復(fù)合物的α 亞單位作用, 加速抑制傳遞, 導(dǎo)致神經(jīng)元突觸超極化而發(fā)揮作用[2]。咪達(dá)唑侖在低pH 值時(shí)咪唑環(huán)打開，具有水溶性，可溶于生理鹽水或葡萄糖水中并且保持穩(wěn)定，在生理pH 時(shí)，咪唑環(huán)閉合而呈脂溶性，能夠迅速通過血腦屏障進(jìn)入中樞系統(tǒng)，從而快速起效，所以可以使用肌肉注射的方法，甚至可以用于鼻注用藥[3,4]。 同時(shí)，咪達(dá)唑侖還具有半衰期短、排泄快、無(wú)蓄積作用、代謝產(chǎn)物無(wú)活性等諸多優(yōu)點(diǎn)。

以往認(rèn)為肌注抗癲癇藥物吸收不穩(wěn)定難以達(dá)到目的，但是由于咪達(dá)唑侖獨(dú)特的藥理作用及藥代學(xué)機(jī)制，我們通過設(shè)計(jì)和實(shí)施本研究來(lái)探討肌注咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的可行性。 研究結(jié)果顯示，對(duì)于有效終止癲癇持續(xù)狀態(tài)，肌注咪達(dá)唑侖療效明顯優(yōu)于靜脈注射地西泮，而且起效時(shí)間更短。

本研究中兩種治療方案在不良事件發(fā)生率上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)組肌注咪達(dá)唑侖發(fā)生的不良事件為低血壓1 例、 肌張力減低1 例、分泌物增多2 例，這與國(guó)外Yoshikawa、Igartua 等報(bào)告的不良事件發(fā)生率及發(fā)生情況基本一致[5-6]，而且這些副作用較地西泮引起的呼吸抑制在臨床上都更容易處理。

在急診救護(hù)方面肌肉注射較靜脈注射具有操作方便、快速，對(duì)患者配合情況要求較低等優(yōu)勢(shì)，通過本研究，我們認(rèn)為無(wú)論是對(duì)于院外還是院內(nèi)急診治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，肌注咪達(dá)唑侖都是一種快速、可靠、有效的治療方法，并且副作用小。

［1］Lowenstein DH, Bleck T, Macdonald RL. It’s time to revise the definition of status epilepticus[J].Epilepsia,1999, 40(1):120-122.

［2］楊世杰.藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001∶219-220.

［3］Mahmoudia T, Zadeh MM. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating acute seizure in children [J]. Epilepsy and Behavior, 2004,5(2):253-255.

［4］Hanley DF Jr, Pozo M. Treatment of status epilepticus with midazolam in the critical care setting[J]. Int J Clin Pract, 2000,54(1):30-35.

［5］Yoshikawa H, Yamazki S, Abe T, et al. Midazolam as a firstline agent for status epilepticus in children[J]. Brain Dev,2000,22(4):239-242.

［6］Igartua J, Silver P, Maytal J, et al. Midazolam coma for refractory status epilepticus in children[J].Crit Care Med, 1999, 27(9):1982-1985.