李苗苗 楊小恩

（濮陽(yáng)同力水泥有限公司，河南 濮陽(yáng) 457000）

硫酸阿托品合成工藝

李苗苗 楊小恩

（濮陽(yáng)同力水泥有限公司，河南 濮陽(yáng) 457000）

研究了利用甲醇鈉做催化劑合成α-甲?；揭宜峒柞ィ倮悯ソ粨Q進(jìn)而合成甲?；衅孵?，并利用硼氫化鈉使其還原成阿托品，最后在濃硫酸的乙醇溶液的作用下成鹽。

ɑ-甲?；揭宜峒柞?；托品酯；托品醇；阿托品；硫酸阿托品

硫酸阿托品（Atropine sulfate monohydrate），化學(xué)名α-羥甲基苯乙?；衅反剂蛩猁}，為一種抗膽堿藥，具有抑制腺體的分泌和擴(kuò)散瞳孔作用，用于平滑肌痙攣，胃與十二指腸潰瘍病，麻醉前給藥等。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 二甲氧二氫呋喃制備

在裝有碳棒為正極的干燥清潔的電解槽內(nèi)，依次加入無(wú)水甲醇與溴化銨，室溫?cái)嚢?，溶解后降溫，加入呋喃，接通直電電源，電解時(shí)間按理論時(shí)間計(jì)算，電解完畢，抽出甲醇鈉堿化后，回收甲醇，冷卻，過(guò)濾，濾液分餾，收集152～162℃餾分，得無(wú)色或淡黃色透明液體。

1.2 二甲氧基四氫呋喃制備

將2，5-二甲氧-2，5-二氫呋喃，雷尼鎳依次加入反應(yīng)罐內(nèi)，用氫氣置換空氣三次，再通氫氣至壓力1.2MPa，開(kāi)動(dòng)搖床，待壓力恒定不變，出料，過(guò)濾，除去觸媒，得淡黃色透明2，5-二甲氧基四氫呋喃液體。

1.3 托品酮制備

將2，5-二甲氧基四氫呋喃加入搪玻璃反應(yīng)罐內(nèi)，加鹽酸，攪拌下水解三小時(shí)，加甲胺溶液，攪拌加醋酸鈉，再加丙酮二羧酸，繼續(xù)保溫反應(yīng)完畢，冷卻，加碳酸鉀堿化，再加氯化鈉使至飽和，室溫下過(guò)濾，用氯仿提取五次，回收氯仿層，出料，冷卻后結(jié)晶，即得托品酮棕色結(jié)晶。

1.4 托品醇制備

將托品酮、雷尼鎳、95%乙醇依次加入反應(yīng)罐內(nèi)，用氫氣置換空氣三次，充入氫氣，至壓力1.5MPa，溫度控制在60℃，直至釜內(nèi)壓力不變?yōu)橹?，反?yīng)結(jié)束，出料，過(guò)濾，加壓回收乙醇，出料，冷卻后得棕色托品醇固體。

1.5 α-甲?；揭宜峒柞サ闹苽?/p>

在250mL三頸瓶中，加入預(yù)先干燥過(guò)的石油醚（沸點(diǎn)60～90℃）92mL和金屬鈉5.2g（0.2mol），冷卻至10℃-15℃，滴加預(yù)先干燥過(guò)的苯乙酸乙酯32.8 g（0.2mol）和甲酸乙酯23.0 g（0.3 mol），控制溫度20～30℃，加料完畢，繼續(xù)攪拌12 h，靜置過(guò)夜，用10%鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH，靜置分取油層，油層用水洗滌，常壓回收石油醚，減壓收集110～120℃（4～2.66 kPa）餾分，得淺紫色油狀液體，即為α-甲?；揭宜峒柞?。

1.6 α-甲?；揭宜嵬衅孵サ暮铣?/p>

在250mL的三頸燒瓶中加入100mL干燥處理過(guò)的甲苯，加熱至130℃，緩慢蒸出2mL左右甲苯后投入2 g甲醇鈉，在100 mL錐形瓶中將10 g托品醇溶解于20mL甲苯中，同時(shí)將20 gα-甲?；揭宜峒柞ヒ踩芙庥?0mL甲苯中。在130℃下同時(shí)滴加托品醇溶液和α-甲?；揭宜峒柞ト芤河谌i燒瓶中，保溫反應(yīng)4～6 h，直至溶液變至淺黃色，停止反應(yīng)，放入冰箱冷卻靜置，析出淡黃色固體，過(guò)濾，用冰水和冷卻的丙酮各洗滌一次，得淺白色粉狀固體，即為α-甲?；揭宜嵬衅孵?。

1.7 阿托品的制備

在250mL的三頸燒瓶中分別加入30mL水和120mL三氯甲烷的混合溶劑、10 gα-甲?；揭宜嵬衅孵ズ? g硼氫化鈉，開(kāi)啟攪拌裝置，直至懸浮的α-甲?；揭宜嵬衅孵ブ饾u消失溶液變至澄清即可。將液體移入分液漏斗中，分取三氯甲烷層，水層用三氯甲烷萃取一次后合并至原三氯甲烷層，蒸除溶劑可得淡黃色油狀液體，趁熱加入丙酮進(jìn)行重結(jié)晶，進(jìn)行干燥，得淡黃色粉末狀固體，即為阿托品。

1.8 硫酸阿托品的制備

將粗制阿托品、無(wú)水乙醇、活性炭置于反應(yīng)罐內(nèi)，加熱攪拌，回流，過(guò)濾，濾液加硫酸-乙醇液至甲紅試液呈橘紅色，回收乙醇，攪拌下速加熱丙酮結(jié)晶，冷卻，過(guò)濾，干燥，磨粉，得白色結(jié)晶性硫酸阿托品。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度的影響

在α-甲?；揭宜峒柞サ闹苽渲?，溫度是影響產(chǎn)品收率的重要因素。溫度過(guò)高，副反應(yīng)增加，酯交換反應(yīng)成為主要副反應(yīng)；溫度過(guò)低，反應(yīng)速度過(guò)慢，原料不能充分反應(yīng)。

2.2 反應(yīng)壓力的影響

在托品酮—托品醇加氫反應(yīng)中，壓力增大，反應(yīng)速度增加。壓力過(guò)大，不僅不利于安全操作，而且副產(chǎn)物托品烷明顯增多，所以多次反應(yīng)結(jié)果表明最適宜壓力1.0～1.2MPa。

2.3 反應(yīng)催化劑的影響

在制備α-甲酰基苯乙酸甲酯中，催化劑在甲醇鈉和乙醇鈉中必須選擇甲醇鈉，因?yàn)檫x擇乙醇鈉容易發(fā)生酯交換反應(yīng)，生成苯乙酸乙酯不利于主反應(yīng)。而采用甲醇鈉可避免與催化劑發(fā)生酯交換反應(yīng)。

3 結(jié)論

與傳統(tǒng)的硫酸阿托品合成法相比，利用α-甲?；揭宜峒柞ヅc托品醇發(fā)生酯交換制備α-甲?；揭宜嵬衅孵?，最后進(jìn)行還原制備阿托品不僅簡(jiǎn)化工藝步驟，省去了制備托品酸和托品酰氯的過(guò)程，而且收率更高，操作更簡(jiǎn)便，更有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。

[1]徐秋，張粉保.遼寧化工，1995（1）:37-40.

[2]范華均，熊億，胡廣聰.分析化學(xué)，1994，22（10）:1051-1053.

[3]任蘇明.日用化學(xué)工業(yè)，1994（4）:30-31.

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1671-0037（2014）05-84-1