肖園園,曾朝陽,朱武飛,鄒雪琴(三峽大學第一臨床學院,宜昌市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,宜昌 443003;通訊作者:E-mail:zengzhaoyang68@163.com)
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡婦女常見的內(nèi)分泌及生殖功能障礙性疾病,其主要表現(xiàn)為高雄激素、月經(jīng)異常、不孕以及卵巢多囊化改變。同時可伴有肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝異常。研究表明,胰島素抵抗及其伴隨的高胰島素血癥是PCOS發(fā)生發(fā)展的主要因素。其中肥胖型PCOS患者的高胰島素血癥發(fā)生率高達75%[1]。脂肪組織能分泌大量脂肪細胞因子和激素,這些物質通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌途徑參與維持機體眾多生理功能。其中,內(nèi)脂素(visfatin,VF)、瘦素(leptin,LEP)、脂聯(lián)素(adiponectin,APN)是目前研究肥胖、胰島素抵抗的熱點。研究表明,這三種脂肪因子與多種代謝性疾病有關,如2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)、心血管疾病和PCOS等。新一代噻唑烷二酮類(thiazolidinediones,TZDs)藥物吡格列酮,是一種胰島素增敏劑,關于其治療PCOS的研究國內(nèi)報道不多。本研究通過將吡格列酮用于肥胖型PCOS患者的治療,觀察治療前后PCOS患者脂肪因子的改變,以初步探討TZD治療PCOS可能的作用機制。
選擇2009-06~2012-12在宜昌市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科和婦科就診的肥胖型PCOS患者34例,均未接受相關藥物治療。平均年齡(26.48±2.24)歲。PCOS診斷參照2003年在荷蘭鹿特丹PCOS會議上的標準[2]。肥胖的診斷標準為體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2。并排除患有肝腎疾病、先天性腎上腺皮質增生癥、雄激素分泌腫瘤、庫欣綜合征、心血管、糖尿病、甲狀腺等慢性疾病。治療前后均征得所有入選患者的同意。
病例均在控制飲食和運動量的基礎上,口服吡格列酮15 mg/d,連續(xù)服用12周,服藥期間建議患者注意避孕,一旦發(fā)現(xiàn)妊娠立即停藥。
所有指標服藥前后分別檢測一次。
1.3.1 一般指標 測量患者身高、體重、腰圍、臀圍,計算體重指數(shù)BMI(BMI=體重/身高2)及腰臀比(WHR=腰圍/臀圍)。記錄患者年齡、治療前后月經(jīng)情況(月經(jīng)周期≥35 d為月經(jīng)稀發(fā),停經(jīng)≥6個月為閉經(jīng))、多毛(采用F-G評分[3],≥7分為多毛)等情況。
1.3.2 臨床內(nèi)分泌指標 所有受試者于月經(jīng)周期第2-4天晨9:00-11:00空腹抽肘靜脈血(閉經(jīng)者則不限時間),分別測定治療前后卵泡雌激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)及空腹血清胰島素(FINS)水平,用穩(wěn)態(tài)模型(HOMA model)計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),公式為:HOMA-IR=FPG ×FINS/22.5。測定 VF、APN和LEP。
1.3.3 檢測方法 血糖采用葡萄糖氧化酶法測定,TC、LDL-C、TG、HDL-C 采用沉淀法測定,檢測設備采用日立7600-020全自動生化分析儀。利用化學發(fā)光法測定血清FINS、FSH、LH、T(試劑盒由北京原子高科技術應用股份有限公司提供)。血清VF采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定,試劑盒由上海研晶實業(yè)科技有限公司提供;LEP和APN采用放射免疫法檢測,試劑盒由深圳晶美生物公司提供,操作按試劑盒說明書進行,均在同一批次內(nèi)檢測。
1.3.4 基礎體溫(BBT)及卵巢檢測 睡眠6-8 h后,未起床、進食或談話前,每天測定BBT。月經(jīng)中期B超觀察卵巢體積及監(jiān)測卵泡數(shù)。
經(jīng)BBT測定及B超檢查情況表明,卵泡總數(shù)及卵巢體積顯著降低(P<0.01,見表1);1例在吡格列酮治療第10周獲得妊娠,4例治療前閉經(jīng)患者,于治療后出現(xiàn)自發(fā)月經(jīng),基礎體溫單相。
表1 治療前后一般情況的變化(±s)Table 1 Comparison of clinical data before and after treatment(±s)
表1 治療前后一般情況的變化(±s)Table 1 Comparison of clinical data before and after treatment(±s)
時間 BMI/(kg/m2) WHR F-G 評分 卵巢體積/cm3卵泡數(shù)/個左側 右側 左側 右側治療前 28.52 ±3.1 0.97 ±0.08 8.04 ±2.57 15.23 ±3.08 14.93 ±2.84 16.02 ±3.46 15.83 ±3.21治療后 27.15 ±2.9 0.82 ±0.05 6.04 ±2.48 10.75 ±2.78 10.89 ±2.67 10.13 ±2.95 10.74 ±2.83 t 1.843 1.112 2.214 3.378 3.345 6.152 5.874 P 0.078 0.271 0.045 0.001 0.001 0.000 0.000
與治療前比較,BMI、WHR有下降趨勢,但無顯著性差異(P>0.05)。治療12周后,F(xiàn)SH無顯著變化,但F-G評分、LH、LH/FSH、T較治療前有顯著下降(P <0.05,見表1、表2)。
表2 治療前后性激素水平的變化(±s)Table 2 Comparison of sex hormone before and after treatment(±s)
表2 治療前后性激素水平的變化(±s)Table 2 Comparison of sex hormone before and after treatment(±s)
組別 FSH/(IU/L)LH/(IU/L) LH/FSH T/(nmol/L)治療前7.35 ±2.06 14.57 ±5.24 2.28 ±0.58 5.02 ±0.85治療后 6.68 ±2.12 7.89 ±4.68*1.13 ±0.41*2.86 ±0.78*t 0.273 2.175 2.227 2.395 P 0.653 0.010 0.029 0.018
治療12周后,F(xiàn)PG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C較治療前均有下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,P <0.01);HDL-C 較治療前有顯著上升(P <0.01,見表3)。
治療12周后,VF和LEP較治療前有顯著下降(P <0.01),APN 較治療前有顯著上升(P <0.05,見表4)。
表3 治療前后血糖、血脂及胰島素相關指標的變化(±s)Table 3 Com parison of serum glucose,lipids and related index of insulin before and after treatm ent(±s)
表3 治療前后血糖、血脂及胰島素相關指標的變化(±s)Table 3 Com parison of serum glucose,lipids and related index of insulin before and after treatm ent(±s)
時間 FPG/(mmol/L)FINS/(mmol/L) HOMA-IR TC/(mmol/L)TG/(mmol/L)HDL-C/(mmol/L)LDL-C/(mmol/L)治療前 5.63 ±0.51 23.58 ±7.45 5.48 ±0.43 6.32 ±1.45 2.13 ±0.86 1.73 ±0.42 3.53 ±0.46治療后 4.82 ±0.32 13.78 ±5.59 2.31 ±0.29 4.89 ±0.97 1.04 ±0.54 1.98 ±0.51 2.18 ±0.48 t 2.212 7.725 3.378 5.548 5.721 2.192 4.346 P 0.039 0.000 0.000 0.018 0.000 0.049 0.000
表4 治療前后脂肪因子的變化(±s)Table 4 Comparison of adipocytokines before and after treatm ent(±s)
表4 治療前后脂肪因子的變化(±s)Table 4 Comparison of adipocytokines before and after treatm ent(±s)
時間 VF/(μg/L)APN/(mg/L)LEP/(μg/L)治療前78.32 ±18.57 4.07 ±2.06 44.39 ±10.47治療后 40.13 ±14.06 10.12 ±3.35 25.28 ±6.21 t 6.579 3.345 5.614 P 0.000 0.027 0.000
PCOS病因復雜,是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結果,涉及神經(jīng)內(nèi)分泌、糖代謝、脂肪代謝、蛋白質代謝以及卵巢局部調控因素等多方面的異常變化。目前對PCOS的確切發(fā)病機制尚不清楚,對PCOS的治療學的研究也仍處探索之中。胰島素抵抗(IR)是PCOS的一個重要生化特點,PCOS患者中約50%-70%存在IR,IR成為聯(lián)系PCOS生殖障礙和代謝綜合征的紐帶[4]。近來隨著對脂肪細胞功能的進一步研究發(fā)現(xiàn),脂肪組織是連接肥胖、IR和代謝綜合征的重要橋梁,其分泌的VP、LEP和APN是參與或加重IR發(fā)生的重要機制,這也為PCOS的病因學和治療學提供了新的視點。
鹽酸吡格列酮(pioglitazone)是2001年在我國上市的新一代噻唑烷二酮類藥物,是一種胰島素增敏劑,能高選擇性地激動脂肪、骨骼肌和肝臟等Ins所作用組織的增殖激活受體γ(PPARγ),從而調節(jié)Ins應答基因的轉錄,能改善肝臟及外周組織對胰島素的敏感性,增強外周組織對葡萄糖的轉運、改善胰島B細胞功能及調控脂肪細胞以影響脂源性細胞因子的表達和分泌而達到消除IR和降低血糖的作用。本研究結果顯示,34例肥胖的PCOS患者服用吡格列酮12周后,多毛癥狀得到明顯改善,卵泡總數(shù)和卵巢體積顯著下降,BMI、WHR有所下降,但無統(tǒng)計學差異。治療后,LH、LH/FSH、T顯著降低,空腹血糖、空腹胰島素及HOMA-IR較治療前明顯下降,與國內(nèi)外研究報道一致[5,6]。說明吡格列酮能提高肥胖型PCOS患者全身的胰島素敏感性,降低胰島素水平,改善糖脂代謝異常,進而改善卵巢的微環(huán)境。
VF是2005年由日本學者 Fukuhara等[7]從人和小鼠的內(nèi)臟脂肪中提取出的一種新的脂肪細胞因子。它有類胰島素樣作用,能降低血糖,并促進脂肪組織的分化。另外,VF具有調節(jié)炎癥反應和免疫反應的作用。新近發(fā)現(xiàn)其在內(nèi)臟脂肪中特異性高表達,且與肥胖相關。體外研究顯示VF在3T3-L1脂肪細胞和L6肌肉細胞內(nèi)影響葡萄糖的代謝,同時也影響著脂肪細胞的分化,與內(nèi)臟脂肪聚集緊密相關[8]。PCOS通常與肥胖、胰島素抵抗、糖耐量受損(IGT)、T2DM相關聯(lián),并且增加IGT和T2DM的發(fā)病風險[9]。根據(jù)目前研究,VF與PCOS關系尚未清楚。多數(shù)資料顯示PCOS婦女表現(xiàn)出比正常婦女更高的血漿VF水平,血漿VF水平和BMI有一定的相關性,且不直接受 FSH、LH 等激素的調節(jié)[10,11]。本研究結果顯示治療12周后血清VF水平顯著下降,表明吡格列酮可能抑制了體內(nèi)VF分泌。
LEP是肥胖基因編碼的蛋白質,近年來研究認為其具有調節(jié)生殖和糖脂代謝等廣泛的生物學作用,與肥胖、IR、不孕等密切相關[12]。因此在 PCOS的研究中備受關注。Atamer等[13]研究顯示,在PCOS患者中,無論肥胖與否,其血清LEP濃度顯著高于相同BMI的正常排卵周期婦女。本研究觀察到吡格列酮能降低血清LEP水平,但BMI下降無顯著性差異,這與國內(nèi)學者的研究結果相似[14]。肥胖者的體脂分布可能是瘦素水平的獨立影響因素[15],吡格列酮正是通過改善PCOS患者的脂肪分布模式,進而影響LEP水平。目前普遍研究認為,PCOS患者可能同時存在胰島素抵抗和瘦素抵抗[16]。Maliqueo等[17]報道,LEP通過與下丘腦中LEP-R結合能刺激下丘腦及垂體釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)與LH,調節(jié)LH的峰位分泌,從而導致PCOS性不排卵和月經(jīng)紊亂。本研究顯示吡格列酮治療肥胖PCOS患者改善IR的同時能降低LEP水平,從而促進排卵周期的恢復和妊娠。
APN是由脂肪細胞分泌的一種的糖蛋白,是目前發(fā)現(xiàn)脂肪組織分泌最多的具有保護性的脂肪細胞激素,其具有調節(jié)糖脂代謝、增強胰島素敏感性、抗炎及抗動脈粥樣硬化的作用。有研究提出,在肥胖和非肥胖PCOS患者中明顯存在低APN血癥,同時存在不同程度的 IR[18]。APN主要通過活化 AMP活化蛋白激酶(AMPK)信號途徑,增加葡萄糖的利用及游離脂肪酸氧化,提高胰島素敏感性,抑制TNF-α 信號,改善 IR[19]。動物研究發(fā)現(xiàn) TZDs治療使ob/ob小鼠及高脂飲食所致IR小鼠APN RNA表達增加,循環(huán)APN水平升高[20]。本研究觀察到吡格列酮治療12周后患者HOMA-IR下降,血APN水平增高,提示吡格列酮可改善IR,并能增加血APN水平。同時推斷吡格列酮對APN表達水平影響可能與PPAR受體激活及改變體脂分布有關。
本研究中,應用鹽酸吡格列酮治療肥胖型PCOS患者,可改善生殖環(huán)境,提高排卵功能,同時糾正高雄激素血癥和IR。血清APN水平升高,而VF及LEP水平降低,表明其參與IR及肥胖的發(fā)生發(fā)展。提示吡格列酮通過激活PPARγ,不僅改善糖脂代謝,而且調控脂肪因子表達,改善能量代謝及卵巢功能,從而治療PCOS。
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