李繼平等

[摘要] 我國是臨床疾病醫(yī)學研究樣本的資源大國，但并不是創(chuàng)新大國，解決疾病防治領域的諸多問題迫切需要醫(yī)學科技創(chuàng)新突破?，F(xiàn)代醫(yī)學創(chuàng)新突破需要基礎與臨床的整合，而整合的紐帶就是實驗動物，基礎醫(yī)學研究的轉化應用和臨床治療的前期驗證都要通過使用實驗動物來研究實現(xiàn)。我國生物醫(yī)藥科技領域在國際競爭中必須依托標準的實驗動物。本研究全面闡述了實驗動物在生命科學、疾病機制、轉化醫(yī)學等創(chuàng)新研究中所發(fā)揮的不可替代的作用，并引申提出了為促進醫(yī)學創(chuàng)新發(fā)展，規(guī)范并促進我國實驗動物科學發(fā)展的建議，以期為實驗動物在醫(yī)學創(chuàng)新中發(fā)揮更重要的“橋接作用”提供依據(jù)。

[關鍵詞] 實驗動物；醫(yī)學創(chuàng)新；轉化醫(yī)學；資源

[中圖分類號] R331 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）11（a）-0152-04

Effect of aboratory animals in medical innovation research and development

LI Jiping JIN Jian QIN Chuan

Institute of Laboratory Animal Science， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China

[Abstract] Our country is a leading nation of clinical and medical research resources， but not a big power of innovation. To solve the various problems in disease control and prevention， it is urgently needed to make new breakthrough in medical science and technology. Modern medical breakthrough innovation requires integration of basic and clinical medical sciences， and laboratory animals are just the bridging link of this integration. Both the translational application of basic medical research and the preliminary validation of clinical therapy are realized through laboratory animal studies. In the international competition of biomedical science and technology， our works must be supported by qualified laboratory animals. In this article， we discuss the irreplaceable role of laboratory animals in researches of life science， disease pathogenesis， translational medicine， etc.， and put forward our suggestions on standardization and promotion of the laboratory animal science to promote medical innovation and development in our country， in order to provide the basis for experimental animals in medical innovation to play a more important "bridging" effect.

[Key words] Laboratory animals； Medical innovation； Translational medicine； Resources

人類從對生命現(xiàn)象的初步認知，到利用現(xiàn)代技術手段對生命體進行改造，走過了一條漫長崎嶇的科學之路，而沿途走過的每一處關隘、遇到的每一片風景，無一不與實驗動物有著密切的關系。在保障人類健康和優(yōu)化生存環(huán)境的過程中，從解剖學、治療學的進步，到各種藥物、疫苗的研制，異體器官移植以及克隆技術等重大技術突破，都是首先在實驗動物上獲得成功。20世紀末人類基因組計劃的實施，只是揭開了生命密碼的基因組序列，但是，如何進一步讀懂這些密碼真正的生物學含義，進而服務于人類健康，依然離不開實驗動物的巨大貢獻[1]。近年來，針對基礎研究與醫(yī)學臨床應用脫節(jié)的問題，科學家們提出了轉化醫(yī)學的概念[2]，力求打破基礎醫(yī)學與藥物研發(fā)、臨床及公共衛(wèi)生之間的固有屏障，建立起從實驗室到病床，從基礎研究知識成果到臨床和公共衛(wèi)生防治的轉化機制。毫無疑問，實驗動物在醫(yī)學創(chuàng)新中必將發(fā)揮出更重要的“橋接作用”。

1 實驗動物在醫(yī)學創(chuàng)新研究中的支撐作用

1.1 人類在已經(jīng)取得的科技成就中實驗動物功績卓著

有資料顯示，在Pubmed網(wǎng)站上檢索近30年的科研論文發(fā)現(xiàn)，有2000多萬篇的SCI論文是利用實驗動物模型進行相關研究，幾乎涉及生命科學和醫(yī)學研究的許多領域。其中Nature、Science、Cell等國際最高權威科學雜志刊出的生命科學論文中，使用動物模型的論文占35%～45%[3]。Science、Nature使用動物的論文占35%。自然醫(yī)學雜志（Nat Med）發(fā)表使用實驗動物的論文占總數(shù)的71%，實驗醫(yī)學雜志（JEM）占45%，實驗動物已成為醫(yī)藥科技創(chuàng)新的重要工具。2007～2011年，Science選出的50項重大科技進展中，生命科學占22項，其中利用實驗動物的研究占13項。

2012年，我國國家自然科學基金資助的生命科學和醫(yī)學領域課題13 449項中，其中使用實驗動物的研究課題占40%左右，實驗動物對我國生命科學、醫(yī)藥等領域研究的直接支撐作用彰顯無遺[4]。

1.2 實驗動物對未來社會發(fā)展與科技進步起到了重要的支撐作用

隨著現(xiàn)代科技發(fā)展與社會進步，人口數(shù)量猛增，壽命延長致老齡化嚴重，環(huán)境污染導致疾病頻發(fā)、流行傳染病肆虐。這些都成為后工業(yè)化時代各國普遍關注的問題。生命科學和生物醫(yī)藥是關系到每個家庭和民族健康的重大民生問題，所有用于人類及動物疾病治療和預防的藥物、疫苗、生物制品，以及化妝品安全、農(nóng)藥安全、食品安全、環(huán)境安全等都必須通過規(guī)范可靠的實驗動物模型進行評價，盡管人們呼吁并開始尋求其他替代方法，但是真正做到實驗動物的完全替代，還需要一個極其漫長復雜的過程。作為醫(yī)藥學研究不可替代的重要支撐條件，尤其是轉化醫(yī)學、比較醫(yī)學的發(fā)展，實驗動物模型對于生命基本規(guī)律和機理的闡明，特別是對于人類疾病的診斷、治療、藥物研發(fā)所起的作用越來越不可替代[5]。例如，利用基因工程動物進行功能基因組研究；通過基因打靶發(fā)現(xiàn)新基因和已知基因的新功能以及基因之間的相互作用；通過模型研究新藥的靶基因、靶器官，作用機制和毒性作用等。

1.3 實驗動物在多個科學領域中發(fā)揮著重要作用

1.3.1 實驗動物是社會安全的技術儲備 《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要》將公共安全列為重點領域，其中“食品安全與出入境檢驗檢疫”和“生物安全保障”的重點內容無論是風險評估、污染物溯源還是各類毒劑在體內代謝研究，都不可能用人直接試驗，需要實驗動物作為體內研究的實驗對象。如轉基因食品的安全性需要實驗動物的評價；疫苗及免疫佐劑、抗毒素與藥物等的評價，不僅需要實驗動物，而且需要疾病動物模型。尤其是突發(fā)流行性傳染病，成為社會安全最大的威脅之一，近幾年的SARS、H5N1、H1N1和H7N9流感、手足口病等疫情，都給社會帶來巨大影響。實驗動物在研究這些疫情的診斷、預防、治療和新藥研發(fā)等研究中發(fā)揮著不可替代的作用。

1.3.2 實驗動物是轉化醫(yī)學的必要環(huán)節(jié) 基礎研究成果最終被用于臨床，實現(xiàn)高效轉化是目前世界各國積極研究探索的重點課題，無論生物技術藥物研發(fā)還是相關醫(yī)療設備研制，通過安全有效性評價是獲準上市的重要環(huán)節(jié)，藥物的代謝、毒理、安全性，生物材料的組織相容性等研究均離不開實驗動物資源支持。動物實驗是臨床前研究的核心內容，臨床前研究結果的準確性和可靠性，是保證藥物研發(fā)成功和降低臨床研究風險的重要措施，而實驗動物則是藥物臨床前研究的最重要的實驗材料和對象，是新藥研發(fā)的重要階段，是評價藥物有效性和安全性的基礎工作。研究開發(fā)新型的實驗動物和動物模型，和基于動物模型的干細胞和再生醫(yī)學的動物實驗，是促進生物醫(yī)藥臨床前研究，實現(xiàn)轉化研究的重要途徑，對疾病的機理研究、藥物有效性和安全性評價具有重要的科學意義和現(xiàn)實意義[6]。

1.3.3 動物模型是疾病機制研究的重要支撐 創(chuàng)新藥物的研制、臨床治療方法的改進、診斷試劑或診療設備的創(chuàng)新，均建立在對發(fā)病機制的深入理解上。尋找新的作用靶點、生物標志物成為當前研究的熱點。病理機制、藥物作用靶點、生物標志物等研究也離不開實驗動物模型。我國傳統(tǒng)的自發(fā)性動物模型的種類和數(shù)量遠遠不能滿足醫(yī)學研究和應用的需要，常規(guī)誘發(fā)性動物模型與人類疾病在其疾病的發(fā)生、發(fā)展表現(xiàn)方面并不十分吻合，不能全面反映人類疾病的本質，而轉基因動物模型從基因水平、分子水平上研究人類疾病，揭示各個基因的各種功能所起的重要作用，并可以應用到新藥篩選、基因治療療效評價、毒物測試，為臨床提供指導意見[7]。

1.3.4 基因工程動物模型在生命科學基礎研究中發(fā)揮重要基礎作用 生命過程的定量研究和系統(tǒng)整合，腦科學與認知科學，人類健康與疾病的生物學基礎，蛋白質研究，發(fā)育與生殖研究等都是生命科學領域的重點研究任務。這些研究都需要在生命個體上進行或用相關模型進行驗證，動物模型資源成為重要的基礎支撐。2005年始，美國、加拿大和歐盟等即開始由政府資助系統(tǒng)性開展基因剔除小鼠計劃，以促進建立新的疾病模型，試圖在新藥靶點的知識產(chǎn)權爭奪戰(zhàn)中搶占制高點。在過去幾年里，雖然我國在嚙齒類動物（大、小鼠）的轉基因動物模型研究方面已取得了長足的發(fā)展，但在基因工程動物模型和資源品種研究方面，遠遠落后于發(fā)達國家。

2 我國實驗動物科學發(fā)展現(xiàn)狀成為制約醫(yī)學創(chuàng)新的瓶頸

2.1 總體實驗動物資源短缺及疾病動物模型資源不足

和發(fā)達國家相比，我國動物模型研究有很大的差距，比如：對生命科學基礎研究具有重要作用的基因剔除動物模型資源方面，我國和國際相比是1∶15，而生命科學基礎研究成果是醫(yī)藥創(chuàng)新的主要源泉之一；在傳染病研究和新發(fā)傳染病防治具有重要作用的傳染病動物模型和實驗動物物種資源方面，我國和國際相比是1∶25；對心腦血管病、腫瘤、肥胖癥、糖尿病、阿茲海默氏癥等的治療和藥物研發(fā)具有重要作用的疾病動物模型資源方面，我國和國際相比是1∶20；在對重大疾病機制研究具有重要作用的疾病相關模型資源方面，我國和國際相比是1∶8[3]。

我國常用于傳染性疾病研究的易感動物有70個種/系，國際常用的為600個種/系。發(fā)達國家已經(jīng)啟動將小鼠35 000個基因全部敲除的計劃，并已經(jīng)開始著手將大鼠30 000個基因剔除的計劃。

國際常用心腦血管病相關基因工程模型資源近600種，且仍在快速增長中，我國相應的資源少于120種；國際常用包括癡呆癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病機制研究相關的動物資源2000多種，我國只有約150種；國際常用糖尿病、肥胖癥、高血脂等疾病機制研究的資源超過1000種，我國只有約150種；國際常用腫瘤機制研究動物資源700種以上，我國只有100種。國際常用免疫疾病機制研究動物資源有2000種，我國有200種。在重大疾病機制研究的基因工程模型資源方面，我國大約有5000種的不足，擇其重要，應該在未來發(fā)展中建立至少3000種以上的疾病機制研究動物模型，才能從根本上為醫(yī)學基礎的創(chuàng)新研究提供世界水平的支撐條件[3]。

2.2 實驗動物供應產(chǎn)業(yè)規(guī)模小

國內實驗動物的生產(chǎn)機構大多尚未產(chǎn)業(yè)化，規(guī)模小而結構松散，以致常規(guī)動物供應的質量都很難保證[4]。

2.3 醫(yī)學論文中動物實驗誠信缺失

我國現(xiàn)階段的文獻資料良莠不全，存在一定的科技泡沫，文獻結果不易重復。體現(xiàn)在實驗動物方面的問題諸如：

2.3.1 在醫(yī)學實驗設計時，實驗動物的選擇不準確 如果實驗動物模型的選擇存在錯誤，就無法為臨床提供科學的數(shù)據(jù)支撐。例如，制作病毒性肝炎模型時，大多選擇綠頭鴨[8]，但如果制作成合并高血脂的病毒性肝炎模型，就不能選擇綠頭鴨，因鴨的生理學特性并不適合作高血脂模型[9]。

2.3.2 選擇的實驗動物遺傳背景交待不清楚 一份高水平的研究報告，需要提供實驗動物的信息必須包括：微生物級別、品種品系、周齡、體重、數(shù)量、雌雄、實驗動物提供者的生產(chǎn)許可證、實驗環(huán)境的使用許可證號。對于特殊實驗的實驗方案還需經(jīng)過相應的倫理委員會批準。據(jù)筆者對近兩年國內醫(yī)學類核心期刊年發(fā)表的文章進行瀏覽，發(fā)現(xiàn)在用到實驗動物進行的疾病研究中，所選用實驗動物遺傳背景表述不準確，項目缺失。如缺失微生物級別[10]、周齡[11]、體重[12]、生產(chǎn)許可證[10，13]、使用許可證[14]均未提到。如果實驗動物來源不清楚，實驗結果難以重復，實驗結果可靠性無法保證，限制了研究成果被國際同行認可。因為不同遺傳背景和微生物控制水平的實驗動物對同一刺激會產(chǎn)生不同的結果，而且，同一實驗在不同環(huán)境條件下往往結果不同[9]。其次，所用動物可能會攜帶某些人畜共患疾病病原，對接觸動物的人員具有潛在的威脅。在我國一些城市曾發(fā)生過因使用不合格的實驗動物導致人感染的病例。

2.3.3 實驗動物福利倫理 迄今為止我國對于實驗動物福利倫理法律法規(guī)僅僅只有國家科技部于2006年9月30日分布的《關于善待實驗動物的指導性意見》（國科發(fā)財字〔2006〕398號），該文件明確規(guī)定了實驗動物生產(chǎn)單位及使用單位應設立實驗動物管理委員會（或實驗動物道德委員會、實驗動物倫理委員會等），在飼養(yǎng)管理和使用實驗動物過程中，要善待實驗動物，我國實驗動物福利倫理工作起步較晚，實驗動物從業(yè)人員，尤其是動物實驗相關的科技工作者，就貫徹執(zhí)行該文件的精神存在較大的差異，甚至會導致實驗數(shù)據(jù)的科學性和準確性[15]。

2.4 創(chuàng)新能力不高

目前，我國的實驗動物品種、品系和疾病動物模型等資源研究方面，自主創(chuàng)新較少，無法滿足對醫(yī)藥創(chuàng)新、轉化醫(yī)學等支撐能力的需求。

3 為推動醫(yī)學創(chuàng)新，應加強實驗動物的紐帶作用

實驗動物資源是生命科學、醫(yī)學、藥學研究的支撐點，而我國的實驗動物科學發(fā)展遠落后于發(fā)達國家，近年來雖有較大發(fā)展，但仍不能滿足我國生命科學的發(fā)展需要，目前我國的實驗動物資源僅是發(fā)達國家的十分之一，已經(jīng)成為影響整個生命科學和醫(yī)學創(chuàng)新研究的限制因素[3]。應該加大實驗動物工作的支持力度，以滿足快速發(fā)展的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和醫(yī)學科技進步需求。

3.1 加強實驗動物資源的收集利用

我國在20世紀末建立了國家實驗動物種子中心（包括嚙齒類、犬類、靈長類、禽類和兔等），但是收集保存的種質資源有限。國際上常用的有200個物種2600個品系，而我國實驗動物物種只有30個物種，100個品系[16-17]。近年來，我國許多有特色的野生動物，如東方田鼠、長爪沙鼠、樹鼩和旱獺等，已廣泛應用于生命科學和醫(yī)學研究領域，但必須加快其實驗動物標準化及推廣應用研究，使其成為具有我國自主知識產(chǎn)權的實驗動物新品種。

3.2 加強分析技術研究

目前我國缺乏具有國際競爭力的、可以通過動物模型和分析技術資源向外圍輻射的動物模型研發(fā)、集成和比較醫(yī)學技術的領頭羊，低水平重復較多和缺乏核心競爭力已經(jīng)成為我國生命科學和醫(yī)藥創(chuàng)新研究的瓶頸之一，也間接影響其相關產(chǎn)業(yè)核心競爭力和持續(xù)發(fā)展?；谖覈茖W、醫(yī)藥、生物技術等重要領域的發(fā)展和未來需要，建立動物模型研制、集成和比較醫(yī)學技術創(chuàng)新、技術轉移、資源共享的國家層次的、瞄準國際一流水平的專業(yè)化工程中心是當務之急。

伴隨保護環(huán)境、保護動物以及動物倫理意識的增強，開展“3R”研究已逐步成為全球共識。在開展體外替代方法研究的同時，利用現(xiàn)代信息技術，加強生物統(tǒng)計、趨勢分析、基礎數(shù)據(jù)的積累與共享將是重要的發(fā)展方向。用小分子的分析測試技術代替生物大分子的體內活性研究也是分析技術研究的重要方略。

3.3 加強實驗動物在交叉學科研究中的應用

生命科學、醫(yī)學、藥學最終的研究成果實驗為人類健康與發(fā)展服務，隨著科學技術的進步，生物醫(yī)藥研究成果最終要轉化到臨床，要保證醫(yī)學技術、藥品、醫(yī)療器械的安全有效，是無法用人直接進行實驗的，因此，轉化過程中實驗動物模型是最好的替代品。而現(xiàn)代生物醫(yī)學的特點是多學科的交叉與融合，基因工程、干細胞質量、再生醫(yī)療生物材料、人造器官、帶藥器械等，都是多學科的融合。實驗動物作為重要的實驗材料和支撐條件，如何滿足多學科交叉的需要，是擺在我們面前的新的任務。如科學家將細胞信號傳導認知理論和組織工程學運用到再生醫(yī)療生物材料的設計之中，其安全評價的動物模型就需要有更強的免疫學針對特性。人類健康相關研究和產(chǎn)業(yè)對動物模型資源種類和質量的需求越來越大，隨著人們預言第6次產(chǎn)業(yè)革命即以延長人類壽命的生命科學研究為主導的到來，實驗動物模型，尤其是人類疾病動物模型的需求大幅度增加。

3.4 利用現(xiàn)代生物工程技術制作新的模型

多種基因工程技術快速發(fā)展相互補充，并呈現(xiàn)組織或細胞特異性趨勢，第一方面，轉座子插入突變等規(guī)?；咄炕蚬こ碳夹g成為常態(tài)；第二方面，組織、細胞特異性或發(fā)育時相特異性和可控、可逆的基因突變成為熱點。這些現(xiàn)代技術為生物工程動物模型制作提供了重要的技術手段。例如，我國科學家成功對獼猴和食蟹猴進行基因敲除，獲得世界上首例經(jīng)基因靶向修飾的小猴?！蹲匀弧冯s志將該研究成果稱為人類疾病模型研究向前發(fā)展的里程碑。這一技術有望應用在人類疾病動物模型上。通過對靈長類動物上的一些特定基因的修飾，從而研究疾病是如何發(fā)生的、有什么早期信號，這將對人類防治疾病具有重要意義。

與發(fā)達國家相比，我國的生命科學研究和生物技術的發(fā)展還比較滯后，基本是追隨發(fā)達國家之后發(fā)展。自主創(chuàng)新能力還比較薄弱，自主創(chuàng)新的重大突破性成果還很少。尤其缺乏自主知識產(chǎn)權的人類疾病動物模型是我國當前生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶徑。因此，全面加強實驗動物科學建設，大力支持實驗動物及相關學科研究，是解決我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)問題的關鍵，將有利于大力促進我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，實驗動物是醫(yī)學創(chuàng)新研究與發(fā)展的探路先鋒。

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（收稿日期：2014-07-24 本文編輯：衛(wèi) 軻）