孟春 李佰君

UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康化療的研究現(xiàn)狀并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孟春 李佰君

伊立替康目前被廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤的治療, 但不良反應(yīng)也較多, 表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少和腹瀉。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)基因多態(tài)性的檢測(cè)可以預(yù)測(cè)伊立替康的不良反應(yīng)。本文對(duì)二者的關(guān)系進(jìn)行闡述。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶；伊立替康；基因多態(tài)性；不良反應(yīng)

伊立替康是臨床常用的化療藥物, 有效率較高, 但因其不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用。UGT1A1基因多肽性的測(cè)定可以預(yù)測(cè)伊立替康的不良反應(yīng)。本文將分別闡述伊立替康的作用機(jī)制及UGT1A1基因的多肽性, 并復(fù)習(xí)總結(jié)近年來相關(guān)文獻(xiàn)。

1 UGT1A1基因多肽性

UGT1A1是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1的簡(jiǎn)稱, 人類的UGT1A1基因位于2號(hào)染色體的2q37, 它能催化膽紅素與葡萄糖酸的結(jié)合, 是膽紅素的主要代謝酶。UGT1A1基因多肽性主要來自于啟動(dòng)子區(qū)TATA盒的變異, 變異范圍包括5～8個(gè)TA重復(fù)片斷, UGT1A1*1和 UGT1A1*28是最常見的變異體, 個(gè)體是任意兩個(gè)等位基因的組合, 含有兩個(gè)野生型基因的個(gè)體即是6/6純合基因型；兩個(gè)UGT1A1*28等位基因的個(gè)體即是7/7純合基因型；1個(gè)野生型等位基因加1個(gè)UGT1A1*28等位基因即組成6/7雜合基因型。UGT1A1多分布在肝臟, 以尿苷二磷酸葡萄糖醛酸為糖基供體與底物結(jié)合進(jìn)行反應(yīng), 增加底物的水溶性, 從而使底物溶解后隨膽汁或尿液排出體外。它能修飾代謝物的藥理活性, 使代謝物失活,是機(jī)體重要的解毒劑。因此, 近些年來UGT1A1基因被越來越多的應(yīng)用于抗腫瘤藥物的代謝研究中。

2 伊立替康作用機(jī)制

伊立替康(CPT-11)是喜樹堿半合成衍生物, 屬于細(xì)胞毒類藥物, CPT-11進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶催化后生成7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38), SN-38是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑, 可以干擾DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄, 從而發(fā)揮抗腫瘤活性。伊立替康主要用于晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療, 也可用于其他腫瘤。伊立替康治療腫瘤有效率高, 它能明顯延長(zhǎng)患者生存期, 已被作為腫瘤的一線用藥［1］。不過, 此藥的臨床應(yīng)用受到不良反應(yīng)的限制, 個(gè)體差異明顯。研究顯示, UGT1A1與CPT-11活性密切相關(guān)。UGT1A1基因多態(tài)性能預(yù)測(cè)CPT-11的毒性反應(yīng)。

3 伊立替康化療安全性與UGT1A1基因多態(tài)性的關(guān)系

現(xiàn)在有很多關(guān)于伊立替康的臨床研究, 希望能找到伊立替康不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素, 提高伊立替康化療的安全性, 降低不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn), 伊立替康進(jìn)入體內(nèi), 可轉(zhuǎn)化為SN-38, SN-38具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性, 能引起延遲性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少。UGT1A1酶能有效代謝SN-38, 將其滅活為無活性的SN-38G［2］。因此伊立替康化療安全性主要取決于患者個(gè)體的UGT1A1基因型。姚程等［3］回顧性分析了2009年1月～2010年12月56例晚期胃癌患者接FOLFIRI方案作為二線治療的資料。所有患者均進(jìn)行了UGT1A1基因突變檢測(cè), 結(jié)果顯示FOLFIRI方案對(duì)晚期胃癌患者二線治療的療效確切,能使部分患者在一線治療失敗后病情再次得到有效控制, 生存期得到延長(zhǎng)。用FOLFIRI方案治療前,均推薦患者進(jìn)行UGT1A1檢測(cè),可進(jìn)一步優(yōu)化伊立替康用藥。徐瀚峰等［4］對(duì)67例胃癌患者治療前采集外周抗凝靜脈血進(jìn)行DNA提取,采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)進(jìn)行擴(kuò)增, 測(cè)序；評(píng)價(jià)伊立替康治療的毒性及療效。結(jié)果顯示：(TA)6/(TA)6野生基因型、(TA)6/ (TA)7雜合基因型及(TA)7/(TA)7純合突變型的患病率分別為80.6%(54/67)、14.9%(10/67)、4.5%(3/67)；UGT1A1*28非野生型的基因多態(tài)性患者發(fā)生Ⅲ級(jí)以上腹瀉38.5%顯著高于野生基因型11.1%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；UGT1A1*28非野生型基因患者需下調(diào)伊立替康劑量的患者多于野生基因型, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(46.2% VS 18.5%, P＜0.05)；野生基因型與非野生基因型組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。因此得出結(jié)論, UGT1A1*28非野生型的基因多態(tài)性患者發(fā)生重度腹瀉風(fēng)險(xiǎn)較高, 基因多態(tài)性對(duì)療效無明顯影響。王巖等［5］評(píng)價(jià)UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康(CPT-11)為主方案治療晚期結(jié)直腸癌的毒性和療效的關(guān)系。結(jié)論是UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型2個(gè)位點(diǎn)變異的患者應(yīng)用CPT-11為主方案化療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高, 但療效較好, 由不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療時(shí)間縮短可能會(huì)影響其獲得更好的療效。有文章報(bào)道, 采用全血基因組DNA提取、PCR法擴(kuò)增目的基因片段, 直接測(cè)序法分析UGT1A1基因多態(tài)性, 結(jié)果顯示57例進(jìn)展期消化道腫瘤患者中, UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)28位點(diǎn), TA序列6次重復(fù)的純合野生型TA6/6有43例(75.4%)；基因型為TA序列6次和7次重復(fù)的雜合型TA6/7有13例(22.8%)；基因型為TA序列7次重復(fù)的純合突變型TA7/7有1例(1.8%)。UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)6位點(diǎn)野生型G/G有48例(84.2%),雜合突變型吲A有7例(12.3%), 純合突變型A/A有2例(3.5%)。在57例采用含伊立替康方案化療的進(jìn)展期消化道腫瘤患者中, UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)28位點(diǎn), TA6/6、TA6/7和TA7/7野生型和突變型發(fā)生3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少者分別為7.0%、14.3%, 發(fā)生3級(jí)以上腹瀉者分別為9.3%、14.3%,其中純合突變型僅1例患者, 發(fā)生率100%。UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)6位點(diǎn), G/G、G/A和A/A野生型和突變型發(fā)生3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少者分別為4.2%、55.6%, 發(fā)生3級(jí)以上腹瀉者分別為12.5%、44.4%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。得出結(jié)論是患者UGT1A1*28和UGT1A1*6多態(tài)性分布基本一致, UGT1A1*6突變型患者應(yīng)用伊立替康化療發(fā)生3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少和腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)增加, 而UGT1A1*28突變型與以上不良反應(yīng)并無絕對(duì)相關(guān)性, UGT1A1各基因型之間療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。楊立學(xué)等［6］在應(yīng)用伊立替康化療的漢族患者中, UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)TATA盒基因多態(tài)性(TA)6/(TA)7雜合狀態(tài)可以增加患者發(fā)生Ⅲ度以上腹瀉的風(fēng)險(xiǎn),但不會(huì)增加患者發(fā)生Ⅲ度以上白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。

因此, 伊立替康的不良反應(yīng)主要取決于患者個(gè)體的UGT1A1基因型, 要提高伊立替康的療效和安全性, 降低不良反應(yīng), 有必要在治療前進(jìn)行基因型測(cè)定, 合理制定藥物配伍及用藥劑量,實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療的個(gè)體化。

［1］ Chau I, Cunningham D, Adjuvant therapy in colon cancer-what, when and how.Ann Oncol, 2006(17):1347-1359.

［2］ Iyer L, King CD, Whitington PF, et al.Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan(CPT-11).Role of uridine diphosphate glucuronosylransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active metabolite(SN-38) in human liver microsomes.J Clin Invest, 1998, 101(4):847-854.

［3］ 姚程.伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療晚期胃癌患者的有效性及安全性.腫瘤多學(xué)科綜合診治新進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會(huì), 2012.

［4］ 徐瀚峰, 朱小方, 王禮學(xué), 等.UGT1A1基因多態(tài)性與胃癌伊立替康化療療效和毒性的關(guān)系.醫(yī)學(xué)臨床研究, 2014(1):423-428.

［5］ 王巖, 葛飛嬌, 林莉, 等.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康為主方案治療晚期結(jié)直腸癌的毒性和療效的相關(guān)性分析.臨床腫瘤學(xué)雜志, 2012(11):961-966.

［6］ 楊立學(xué), 馬韜, 張俊, 等.伊立替康化學(xué)治療的不良反應(yīng)與UGT1A1*28基因多態(tài)性的關(guān)系.內(nèi)科理論與實(shí)踐, 2009(4): 300-304.

2014-07-22］

136000 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)四平醫(yī)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科