任綺 盛佳潔* 張海東 陳杰龍 金愷悅

(1.華南師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院 廣東廣州 510006;2.武漢大學(xué)外國(guó)語(yǔ)言文學(xué)院 湖北武漢 430072)

隨著現(xiàn)代社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)不斷加劇,來(lái)自生活、就業(yè)等各方面的壓力也越來(lái)越大,各種心理應(yīng)激因素成為導(dǎo)致人們的認(rèn)知、情感、意識(shí)和行為等精神活動(dòng)發(fā)生不同程度障礙的誘因[1]。常見(jiàn)的抑郁癥、心境障礙、焦慮癥等神經(jīng)精神疾病已成為凸顯的公共衛(wèi)生問(wèn)題,其醫(yī)療負(fù)擔(dān)在國(guó)民總疾病負(fù)擔(dān)中所占的比例呈上升趨勢(shì)[2]。該文綜述了該研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究及臨床研究進(jìn)展,以期探討運(yùn)動(dòng)干預(yù)在預(yù)防和治療神經(jīng)精神疾病中具有的潛在應(yīng)用前景。

1 BDNF概述

心理應(yīng)激引起的情緒異常會(huì)對(duì)腦的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生負(fù)面影響,腦內(nèi)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育、再生涉及多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的重要一員,廣泛分布在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng),尤其在海馬和大腦皮層含量最高。它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種類型神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、維持和損傷修復(fù)都具有重要作用,也是與抑郁癥、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥、阿爾茨海默癥等神經(jīng)精神疾病以及神經(jīng)功能紊亂產(chǎn)生有關(guān)的上游因素。BDNF在維持海馬區(qū)突觸傳遞效能的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)中起關(guān)鍵作用,當(dāng)人處于抑郁或其他情緒異常狀態(tài)時(shí),腦內(nèi)的BDNF會(huì)處于一個(gè)較低的水平,大腦的記憶中央海馬回可能出現(xiàn)收縮或萎縮,影響人和動(dòng)物的學(xué)習(xí)與記憶功能[3]。

2 BDNF與運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)研究

2.1 BDNF相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)的影響主要依賴于N甲基D天冬氨酸受體和BDNF下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。一方面,谷氨酸與NMDA受體的結(jié)合可使Ca2+通道打開(kāi),介導(dǎo)鈣離子釋放,可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活,調(diào)節(jié)神經(jīng)元樹(shù)突、軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育及參與突觸可塑性的形成等。另一方面,運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)腦內(nèi)BDNF的合成,防止神經(jīng)元受損傷死亡、改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進(jìn)受損傷神經(jīng)元再生及分化,維持神經(jīng)元的生存[4]。運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)BDNF與其受體酪氨酸蛋白激酶B結(jié)合,引起受體酪氨酸蛋白激酶B自身磷酸化作用增強(qiáng),進(jìn)而激活Ras-MAPK、PI3K/Akt/GSK3β和PLC信號(hào)通路。

（1）Ras-MAPK信號(hào)通路:受體型酪氨酸蛋白激酶、接頭蛋白,鳥(niǎo)苷酸釋放因子、Ras蛋白活化誘導(dǎo)MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

（2）PI3K/Akt/GSK3β信號(hào)通路:運(yùn)動(dòng)激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(AKT),使下游的AKT蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)(Thr308)和絲氨酸磷酸化位點(diǎn)(Ser473)磷酸化,AKT磷酸化后被激活,繼而使糖原合成酶激酶-3(GSK-3)失活,抑制GSK-3活性后可發(fā)揮抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)增殖、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活以及抗損傷的作用[5]。

（3）磷脂酶Cγ(PLCγ)信號(hào)通路:PLCγ發(fā)生磷酸化,使底物二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG),分別介導(dǎo)鈣離子從鈣泵中釋放,導(dǎo)致激活鈣調(diào)磷酸酶(CaN)和蛋白激酶C(PKC)信號(hào)通路。

以上三個(gè)通路最終通過(guò)促使絲氨酸位點(diǎn)磷酸化激活環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB),與BDNF啟動(dòng)子的cAMP反應(yīng)元件(CRE)結(jié)合,啟動(dòng)BDNF的轉(zhuǎn)錄。同時(shí)CREB通過(guò)增加BDNF基因及抗凋亡蛋白基因Bcl 2的表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存,增加突觸可塑性及神經(jīng)細(xì)胞生成[6]。運(yùn)動(dòng)可以增加組織型纖溶酶原激活劑(tPA)活性,促進(jìn)tPA把前體BDNF(proBDNF)剪切為成熟的BDNF(mBDNF)[7]。

2.2 BDNF與腦功能

腦功能與BDNF水平密切相關(guān)。Marlatt MW等人研究1個(gè)月和6個(gè)月運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)9月齡小鼠腦功能的影響,采用標(biāo)記物測(cè)量海馬腦細(xì)胞生成情況,結(jié)果表明長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)小鼠海馬細(xì)胞再生和BDNF蛋白合成水平,而且證實(shí)運(yùn)動(dòng)對(duì)保持成年小鼠的腦功能具有重要作用[8]。Barrientos RM等人的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染容易引起衰老大鼠記憶力下降,而年輕成年大鼠記憶力下降程度較衰老大鼠小。提示正常的衰老過(guò)程會(huì)導(dǎo)致抗炎效應(yīng)、神經(jīng)突觸重塑和BDNF合成下降。每周進(jìn)行0.7km的運(yùn)動(dòng)可以改善衰老大鼠受細(xì)菌感染后的記憶力和認(rèn)知功能下降程度,提示運(yùn)動(dòng)具有提高衰老大鼠神經(jīng)系統(tǒng)的抗炎效應(yīng)、預(yù)防BDNF合成下降的作用[9]。Lafenêtre P等人制作了成年后海馬細(xì)胞再生障礙、短時(shí)記憶力下降的synRas小鼠模型,運(yùn)動(dòng)干預(yù)后synRas小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞再生能力增強(qiáng),神經(jīng)元突觸傳遞能力增強(qiáng)。提示運(yùn)動(dòng)可以增進(jìn)synRas小鼠和野生型小鼠的認(rèn)知功能,這兩種類型小鼠的BDNF基線水平?jīng)]有差異,主要是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了BDNF蛋白表達(dá)及其受體功能,分析認(rèn)為運(yùn)動(dòng)促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞再生和認(rèn)知功能改善主要是通過(guò)激活BDNF信號(hào)通路[10]。

3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)神經(jīng)精神疾病人群的影響

3.1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)與神經(jīng)精神疾病的基礎(chǔ)研究

運(yùn)動(dòng)具有促進(jìn)心理健康和抗抑郁的作用,其機(jī)制是運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)腦海馬內(nèi)BDNFmRNA水平,提高cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的活性,CREB是位于細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子,CREB參與阿爾茨海默癥、血管性癡呆、亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)退行性疾病的病理生理過(guò)程。CREB活化后可調(diào)節(jié)著神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育,參與神經(jīng)細(xì)胞突觸可塑性、長(zhǎng)時(shí)程記憶的形成過(guò)程。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要由下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF),分泌過(guò)多可以引起人類的一系列情感、行為障礙,如精神異常、重度抑郁、體重下降及焦慮等。運(yùn)動(dòng)結(jié)合認(rèn)知活動(dòng)可以促進(jìn)大鼠的記憶能力、BDNF、CREB蛋白的表達(dá),其效果優(yōu)于單獨(dú)進(jìn)行干預(yù),而且不受運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間影響。提示兩者結(jié)合干預(yù)有助于延緩老年人的認(rèn)知功能進(jìn)行性減退和發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[11]。抑郁模型大鼠腦海馬和前額皮質(zhì)的BDNFmRNA表達(dá)水平顯著下降,抑制細(xì)胞凋亡的Bcl-xl蛋白mRNA表達(dá)水平顯著升高,Bcl-xl與促凋亡因子BaxmRNA表達(dá)水平的比值成負(fù)相關(guān)性。對(duì)應(yīng)激源適應(yīng)性高的大鼠腦海馬Bcl-xl與Bax比值顯著高于適應(yīng)性低的大鼠,提示抗抑郁能力取決于腦海馬內(nèi)Bcl-xl與Bax的比值[12]。Lau YS等人用PD小鼠模型研究運(yùn)動(dòng)對(duì)帕金森癥的干預(yù)機(jī)制,PD小鼠的神經(jīng)元合成多巴胺的細(xì)胞顯著減少而且機(jī)能紊亂,經(jīng)過(guò)18周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)PD小鼠的運(yùn)動(dòng)能力和平衡功能得到顯著改善,腦細(xì)胞線粒體功能改善、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增加。結(jié)果提示運(yùn)動(dòng)不但具有保護(hù)PD小鼠神經(jīng)系統(tǒng)和線粒體功能的作用,還能激發(fā)黑質(zhì)紋狀體分泌營(yíng)養(yǎng)因子的含量。因此,增加日?；顒?dòng)量可以作為促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能的非處方療法,防治神經(jīng)退行性疾病[13]。

3.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)與神經(jīng)精神疾病的臨床研究

不同的運(yùn)動(dòng)形式干預(yù)神經(jīng)精神疾病時(shí)產(chǎn)生的鍛煉效果及其分子機(jī)制各不相同[14]。研究發(fā)現(xiàn)不同形式的運(yùn)動(dòng)對(duì)精神分裂癥患者的治療效果有差異,經(jīng)過(guò)臨床系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),只有每周至少3次、每次持續(xù)30～40min、干預(yù)期介于10～16周的跑臺(tái)或騎自行車(chē)有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)精神分裂癥或分裂情感性精神病具有正性療效[15]。帕金森癥(PD)是一種退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,研究表明規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)治療PD具有療效,運(yùn)動(dòng)的保護(hù)作用主要是改善大腦多巴胺能系統(tǒng)的病變,其機(jī)制主要是運(yùn)動(dòng)促使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生成和神經(jīng)突觸重塑。尚未有研究表明運(yùn)動(dòng)可以降低PD患者伴發(fā)癡呆的風(fēng)險(xiǎn),但是已證實(shí)運(yùn)動(dòng)可以提高PD患者認(rèn)知評(píng)分,而且有運(yùn)動(dòng)習(xí)慣的老年人不但認(rèn)知評(píng)分較高,而且運(yùn)動(dòng)可以顯著降低患癡呆和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明運(yùn)動(dòng)可以增加大腦皮層灰質(zhì)的含量[16]。

為了檢測(cè)有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)不同性別患老年癡呆癥的老年人認(rèn)知功能和其他標(biāo)記物的影響,Baker LD等把受試者分為拉伸練習(xí)組和有氧運(yùn)動(dòng)組,有氧運(yùn)動(dòng)組每周4天進(jìn)行45～60min強(qiáng)度為最大心率儲(chǔ)備75%～85%的運(yùn)動(dòng),拉伸運(yùn)動(dòng)組心率控制在最大心率儲(chǔ)備的50%以下,并測(cè)試糖代謝、脂肪含量、Aβ40和Aβ42[17]。老年斑(SPs)的主要組成蛋白是β淀粉樣多肽(Aβ)40和42,Aβ沉積開(kāi)始于A β42而非Aβ40。Aβ42陽(yáng)性和Aβ40陰性斑可代表早期擴(kuò)散型老年斑,Aβ40陽(yáng)性斑出現(xiàn)在中晚期,特別是老年斑的核心部分[18]。

4 前景展望

神經(jīng)精神疾病是受多種綜合影響的難治性病癥。長(zhǎng)期規(guī)律的適宜運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)出對(duì)臨床上有神經(jīng)精神疾病人群產(chǎn)生正性的影響,而且運(yùn)動(dòng)干預(yù)的影響具有劑量依賴性,可作為一種簡(jiǎn)便的非藥物治療手段。將來(lái)的研究應(yīng)在運(yùn)動(dòng)和不同神經(jīng)精神疾病療效之間建立一個(gè)劑量反應(yīng)關(guān)系,作為優(yōu)化運(yùn)動(dòng)處方的參考依據(jù),并作為疾病康復(fù)輔助方法[19]。此外,神經(jīng)精神疾病患者使用精神科藥物、營(yíng)養(yǎng)不良和缺乏主觀運(yùn)動(dòng)參與意識(shí)等,可使其增加罹患心血管疾病、II型糖尿病、肥胖等伴發(fā)病癥的風(fēng)險(xiǎn)[20]。運(yùn)動(dòng)是降低這類可預(yù)防性風(fēng)險(xiǎn)因素的重要方式。隨著社會(huì)老齡化發(fā)展,神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率逐年上升,降低國(guó)民疾病總負(fù)擔(dān)的重要途徑應(yīng)從有效預(yù)防神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展入手。探索運(yùn)動(dòng)輔助防治神經(jīng)精神疾病的分子機(jī)制和臨床康復(fù)治療方案,對(duì)揭示運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控機(jī)制以及制定輔助治療的康復(fù)運(yùn)動(dòng)處方將有重要的意義。

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