Graul A I,Cruces E,Stringer M

13 免疫調(diào)節(jié)劑和免疫接種制劑

2012年年底，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了瑞典罕用藥 Biovitrum (Sobi)公司的阿那白滯素（anakinra，Kineret?）治療新生兒發(fā)作型多系統(tǒng)炎癥性疾病 (NOMID) 兒童和成人患者，這是最嚴(yán)重的一種 cryopyrin 蛋白相關(guān)周期綜合征 (CAPS)。這是允許本品用于兒童的首個(gè)批準(zhǔn)，按照罕用藥認(rèn)定和 FDA 優(yōu)先評審獲批。阿那白滯素是一種重組 IL-1 受體拮抗劑蛋白，可通過結(jié)合 1 型 IL-1 受體而阻斷 IL-1 的生物學(xué)活性。本品由Amgen 公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，自 2001年來就已獲批用于減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。2013年，Sobi 公司從 Amgen 公司收購了本品，在全世界進(jìn)行開發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作。Sobi 公司于 2013 第2季度將阿那白滯素上市用于新增適應(yīng)證。

Biotest Pharmaceuticals 公司 于2013年2月份宣布在美國推出 10%[人用]靜脈免疫球蛋白液 （Bivigam?）。Bivigam 是一種不含糖的甘氨酸穩(wěn)定化靜脈免疫球蛋白，經(jīng) FDA 批準(zhǔn)用于原發(fā)性體液免疫缺陷患者，包括但不限于普通變異型免疫缺陷 (CVID)、X 連鎖丙種球蛋白缺乏血癥、先天性無丙種球蛋白血癥、Wiskott-Aldrich 綜合征及重度綜合免疫缺陷。

歐洲委員會(huì) 于2013年5月份為歐盟所有成員國使用HyQvia（HyQ，Ighy，皮下用溶液）給百特（Baxter）公司 頒發(fā)了上市許可，用作原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷成人患者的替代治療。該產(chǎn)品是加入了人體正常免疫球蛋白（IGSC，10%）和重組人體透明質(zhì)酸酶的新型復(fù)方制劑，有利于 IGSC 的彌散和吸收。此次申請基于一項(xiàng)前瞻性、開標(biāo)記、非對照、多中心Ⅲ 期臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)編號：NCT00814320）的結(jié)果，評價(jià)了 HyQvia 與靜脈使用免疫球蛋白相比，預(yù)防急性嚴(yán)重細(xì)菌感染的安全性和有效性，以及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。研究中核實(shí)過的急性嚴(yán)重細(xì)菌感染率是每年每患者0.25 例，低于1.0 例的要求療效閾值。HyQvia的耐受性評估中，最常報(bào)告的不良反應(yīng)有輸液部位反應(yīng)、頭痛、疲勞和發(fā)熱。百特公司于 2013年7月在其首個(gè)市場——德國推出了 HyQvia。

2013年各種疫苗蓬勃發(fā)展，5 種流感新疫苗上市，治療奈瑟腦膜炎球菌B型血清型(MenB)病的首個(gè)疫苗首次獲得全球批準(zhǔn)，此外還出現(xiàn)了新型免疫劑。

在流感疫苗時(shí)代，創(chuàng)新之處在于 2013年首次引入了4價(jià)疫苗。傳統(tǒng)的流感疫苗采用 2 株 A 型流感病毒 A加上 2 株可能出現(xiàn)的 B 型流感毒株中的一株。2012年，美國 FDA 批準(zhǔn)了首個(gè)4價(jià)流感疫苗 FluMist?Quadrivalent(MedImmune)，含2個(gè) B 型毒株，不再猜測 B 成分。這個(gè)及其他 3 個(gè)新型4價(jià)疫苗（葛蘭素史克公司的 Fluarix?Quadrivalent 和 FluLaval?Quadrivalent 及賽諾菲巴斯德公司的 Fluzone?Quadrivalent）于 2013 — 2014年流感季節(jié)都在美國面市。2013年12月，MedImmune鼻內(nèi)用疫苗在歐盟獲批，名為 FluenzTM Tetra，將從2014 — 2015年流感季節(jié)以后取代 Fluenz 3價(jià)疫苗。

傳統(tǒng)流感疫苗的另一個(gè)短板是其生產(chǎn)方法，需要在雞胚胎蛋生成病毒毒株。這項(xiàng)技術(shù)復(fù)雜且過時(shí)，效率低下，缺點(diǎn)多多，最明顯的是生產(chǎn)足量疫苗需要大量時(shí)間。美國FDA 在2013年1月批準(zhǔn)了 Flublok?（Protein Sciences 公司），使用昆蟲病毒（桿狀病毒）表達(dá)系統(tǒng)和重組 DNA 技術(shù)制備的首個(gè)3價(jià)流感疫苗。這種新型疫苗在生產(chǎn)過程中并不使用流感病毒或雞蛋。Flublok 于 2013年2月在美國上市。

Jenvac?是Bharat Biotech 公司2013年在印度推出的一種 Vero 細(xì)胞提取純化滅活日本腦炎 (JE) 疫苗。該疫苗以20世紀(jì)80年代初在印度卡納塔克邦戈拉爾分離出的 JE 毒株為基礎(chǔ)，利用該公司先進(jìn)的生物反應(yīng)器技術(shù)提純和滅活。臨床試驗(yàn)中，與 SA14-14-2 活體疫苗相比，Jenvac 顯示出更優(yōu)的安全性和免疫原性。除了減輕疾病負(fù)擔(dān)外，Jenvac還使印度減少了對進(jìn)口 JE 疫苗的依賴。據(jù)報(bào)道，亞洲每年發(fā)生 5 萬例 JE（盡管知道該病很多未報(bào)告），令其成為該地區(qū)病毒性腦炎的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

Bharat Biotech 公司還研制了另一個(gè)新疫苗——傷寒結(jié)合疫苗 Typbar-TCV?，也于2013年在印度獲批上市。設(shè)計(jì)第4代疫苗克服了老疫苗的2個(gè)重要缺點(diǎn)：對 2 歲以下兒童缺乏長期保護(hù)作用及療效。涉及 1 200 例左右健康志愿者的研究中，Tpybar-TCV 使 98% 的 6～24月齡嬰兒及99% 的 2～15 歲兒童血清轉(zhuǎn)陰；還使 92% 的 15～45 歲志愿者血清轉(zhuǎn)陰。血清轉(zhuǎn)陰的定義是血清 IgG 應(yīng)答升高 4 倍。該疫苗對所有受試年齡組都安全且可良好耐受。傷寒每年發(fā)病 2 000 多萬例，導(dǎo)致 25萬～60 萬例死亡。據(jù) WHO統(tǒng)計(jì)，其中 90% 死亡發(fā)生在亞洲，主要是 5 歲以下兒童。

腦膜炎球菌性疾病是細(xì)菌性腦炎的首因。全世界所有病例主要由 5 群腦膜炎球菌（A、B、C、W-135 和 Y）致病。過去有疫苗幫助防御 A、B、C、W-135 和 Y，但對MenB所致的疾病卻束手無策。MenB感染是一種潛在致命性疾病，容易誤診，發(fā)病 24 h內(nèi)便可致命。此疾病接觸者大概有十分之一盡管給予正確治療仍會(huì)死亡。諾華公司的B 群腦膜炎球菌疫苗 [rDNA，組分，吸附]（Bexsero?）于2013年1月在歐盟獲批，8月在澳大利亞獲批，表明取得了重大進(jìn)步。該疫苗的適應(yīng)證是MenB所致侵襲性疾病的主動(dòng)免疫，可以用于小到 2月齡的嬰兒。諾華公司于2013年第 4 季度在英國、德國和冰島推出了 Bexsero。

2013年獲批上市的還有葛蘭素史克公司的 Menhibrix?（C 群和 Y 群腦膜炎球菌及 b型嗜血桿菌、破傷風(fēng)類毒素共價(jià)結(jié)合疫苗）。美國 FDA 批準(zhǔn)了此結(jié)合疫苗用于 6 周齡～18月齡兒童，防御 C和 Y 血清群腦膜炎奈瑟球菌及b 型流感嗜血桿菌。美國多數(shù)腦膜炎病例是由 C和 Y 血清群腦膜炎奈瑟球菌所致。

賽諾菲巴斯德公司的DTaP-IPV-Hib-HepB 新型組合疫苗（Hexyon?）于2013年4月在歐盟獲批，7月在其首個(gè)市場——德國上市。該疫苗適用于 6 周齡以上兒童的初次和加強(qiáng)免疫接種，以防御白喉、破傷風(fēng)、乙肝、脊髓灰質(zhì)炎及 b 型流感嗜血桿菌引起的侵襲性感染。這是首個(gè)及唯一的全液體、易于使用的六合一兒童疫苗，減少了嬰兒正確免疫所需的注射次數(shù)和接種次數(shù)。

歐洲委員會(huì)于2013年8月份為 Bavarian Nordic 公司的第3代天花疫苗 Imvanex?頒發(fā)了上市許可，用于普通成年人群主動(dòng)免疫防御天花病，包括免疫系統(tǒng)減弱者（診斷 HIV 或特應(yīng)性皮炎患者）。該許可證涵蓋了歐盟全體27 個(gè)成員國，以及冰島、列支敦士登和挪威。該疫苗還于2013年11月在加拿大獲批（商品名：Imvamune?）。美國正在按照與美國政府的一宗合同開發(fā)天花疫苗，提供給美國國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備供緊急使用。

14 癌癥治療藥

曲妥珠單抗emtansine（Kadcyla?；羅氏公司）是抗HER2 抗體曲妥珠單抗和抗有絲分裂劑DM1 通過穩(wěn)定交聯(lián)劑形成的新型抗體-藥物結(jié)合物，于 2013年2月獲 FDA批準(zhǔn)，后來在該季度上市。曲妥珠單抗 emtansine 適用于單藥治療曾單獨(dú)或聯(lián)合用過曲妥珠單抗和一種紫杉烷的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者?；颊咭醇韧邮苓^轉(zhuǎn)移性疾病的治療，要么在輔助治療期間或在完成輔助治療后6 個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)。抗體-藥物結(jié)合物于2013年9月在日本獲批，將由Chugai公司營銷，用于治療受體酪氨酸蛋白激酶 erbB-2 (HER2) 陽性的不可手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌。該藥還在 11月份獲得歐洲委員會(huì)批準(zhǔn)，用于治療曾單獨(dú)或聯(lián)合用過曲妥珠單抗和一種紫衫烷治療 HER2 陽性的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。

Raf 激酶 B 抑制劑甲磺酸達(dá)拉菲尼（14，dabrafenib mesilate，Tafinlar?；葛蘭素史克）于2013年5月獲美國FDA 批準(zhǔn)，用于治療 FDA 批準(zhǔn)試驗(yàn)檢查出BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者。FDA 當(dāng)天還批準(zhǔn)了促分裂原活化蛋白 (MAP) 激酶 (MEK1/MEK2)抑制劑二甲基亞砜曲美替尼（15，trametinib dimethyl sulfoxide，Mekinist?；葛蘭素史克）治療 FDA 批準(zhǔn)試驗(yàn)檢查出的BRAF V600E和V600K 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者。FDA 還為 BioMérieux公司的搭配診斷 ThxID?-BRAF 頒發(fā)了上市前批準(zhǔn)，藉此能確定患者的BRAF基因中是否有這些突變。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，將近一半有BRAF突變；BRAF V600突變患者中，約85%為V600E 突變，約10%為V600K突變。獲批不久之后，葛蘭素史克公司便推出了Tafinlar和Mekinist。

2013年7月，美國 FDA 批準(zhǔn)了勃林格殷格翰公司的阿法替尼（16，afatinib，Gilotrif?），用于帶有 FDA 批準(zhǔn)試驗(yàn)檢查出常見表皮生長因子受體 (EGFR) 突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的一線治療。該公司與Qiagen公司合作開發(fā)了搭配診斷試驗(yàn) therascreen?EGFR RGQ PCR盒。NSCLC 患者中，10%～15% 的高加索人和大約 40% 的亞洲人都有EGFR突變。Del19和L858R這2個(gè)最常見突變占 NSCLC 中所有EGFR突變的 90%。阿法替尼是一種口服有效激酶抑制劑，旨在結(jié)合并可逆性抑制 EGFR(c-ErbB-1)、HER2 (c-ErbB-2) 和 c-ErbB-4受 體。LUX-lung 3試驗(yàn)證明了其療效，這項(xiàng)有史以來規(guī)模最大的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中，以其作為EGFR突變陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的一線治療。這項(xiàng)研究中阿法替尼治療組患者的中位無進(jìn)展生存期為 11.1 個(gè)月，而培美曲塞和順鉑治療組患者為6.9個(gè)月；帶有EGFR突變（Del19和L858R）的阿法替尼治療組患者中，中位無進(jìn)展生存期為 13.6 個(gè)月。阿法替尼于2013年9月在美國上市，治療此適應(yīng)證已獲得罕用藥認(rèn)定資格。

另一個(gè)靶向治療藥也于2013年1月在美國首次上市，即 Exelixis 公司的S-蘋果酸卡博替尼（17，cabozantinib S-malate，Cometriq?）。該藥為多重受體酪氨酸激酶抑制劑，包括 Ret、Met、VEGFR-1（-2 和 -3）、Trk-B、FLT-3、AXL 和 TIE-2，參與正常細(xì)胞功能和病理過程，如腫瘤形成、轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤微環(huán)境的維持。該藥適用于治療進(jìn)行性、轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌，治療此適應(yīng)證已獲得罕用藥認(rèn)定資格。

2012年12月，多激酶抑制劑泊那替尼（18，ponatinib，Iclusig?；Ariad制藥公司）獲 FDA 批準(zhǔn)。該藥適用于治療既往酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療難治性或難以耐受的慢性、加速或胚細(xì)胞期費(fèi)城染色體陽性 (Ph+) 慢性髓性白血病(CML)成人患者。泊那替尼還獲批治療既往TKI 治療難治性或難以耐受 Ph+急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)。泊那替尼對2種適應(yīng)證都獲得罕用藥認(rèn)定資格，2013年1月在其首個(gè)市場美國上市。但由于使用該藥治療患者發(fā)生嚴(yán)重和致命性血栓及血管重度狹窄的上市后報(bào)告越來越多，F(xiàn)DA后來在當(dāng)年責(zé)令A(yù)riad公司暫停銷售泊那替尼。該公司遵守了此要求，如今正在配合該機(jī)構(gòu)恢復(fù)該藥的銷售，等候更新該產(chǎn)品的處方資料并實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)減輕策略。

抗有絲分裂劑鞘磷脂脂質(zhì)體長春新堿（sphingosomal vincristine，Marqibo?；Spectrum 制藥公司）于 2013年9月首次上市，此時(shí)已距其收到上市批準(zhǔn)1年多。Marqibo 由Talon Therapeutics 公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，2012年8月在美國獲批用于治療經(jīng)2次或多次抗白血病治療后2次或多次復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的費(fèi)城染色體陰性 (Ph-) ALL 成人患者。Talon公司及其產(chǎn)品組合于2013年7月被Spectrum 制藥公司收購，后者在此之后不久便推出了Marqibo。

阿托珠單抗是一種新型單克隆抗體，旨在與 CD20 結(jié)合，這種蛋白只見于 B 細(xì)胞上。該藥可直接攻擊靶細(xì)胞，也可結(jié)合機(jī)體免疫系統(tǒng)一起攻擊。鑒于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中無進(jìn)展生存期陽性結(jié)果意義明顯，以及其擬治療疾病嚴(yán)重而危及生命，故 FDA 于 2013年5月為阿托珠單抗授予“突破性療法認(rèn)定”資格，并于7月份授予其優(yōu)先評審資格。阿托珠單抗（Gazyva?；羅氏公司）于 2013年11月在美國獲批上市，適用于與苯丁酸氮芥聯(lián)用治療首治慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 患者。阿托珠單抗是按FDA “突破性療法認(rèn)定”獲批的首個(gè)藥物。

2013年2月，美國 FDA 批準(zhǔn)了Celgene公司的泊馬度胺（19，pomalidomide，Pomalyst?）治療多發(fā)性骨髓瘤，適用人群是至少接受過2次既往治療（包括來那度胺和硼替佐米）并在末次治療時(shí)或完成末次治療后 60 d內(nèi)表現(xiàn)出疾病進(jìn)展的患者。其獲批基于MM-002 試驗(yàn)的結(jié)果，這項(xiàng)隨機(jī)、開標(biāo)記Ⅱ期臨床研究對比單用泊馬度胺評價(jià)了泊馬度胺+低劑量地塞米松的療效，受試者為末次骨髓瘤治療難治性并用過來那度胺和硼替佐米的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者?？稍u價(jià)緩解的221例患者中，泊馬度胺+低劑量地塞米松組 29.2% 取得了部分緩解或更佳效果，而單用泊馬度胺組僅為 7.4%。總緩解率根據(jù)的是獨(dú)立評審裁定委員會(huì)按歐洲血液和骨髓移植組制定的標(biāo)準(zhǔn)評估的緩解情況。泊馬度胺+低劑量地塞米松組患者緩解中位持續(xù)時(shí)間是7.4個(gè)月，而獲批時(shí)單用泊馬度胺組未達(dá)到中位時(shí)間。共219例患者可評價(jià)安全性。泊馬度胺+低劑量地塞米松組與單用泊馬度胺組最常見3級或4 級不良反應(yīng) (15%) 分別為中性粒細(xì)胞減少（38% vs 47%）、貧血（21% vs 22%）、血小板減少（19% vs 22%）和肺炎（23% vs 16%）。泊馬度胺是沙立度胺的免疫調(diào)節(jié)衍生物，妊娠期禁用。該藥只能通過“Pomalyst 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和減輕策略 (REMS) 計(jì)劃”得到。此藥后來于2013年第1季度在美國上市，并于8月份獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)。

Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 細(xì)胞受體信號傳遞復(fù)合體的關(guān)鍵信號傳遞分子，對惡性 B 細(xì)胞的存活具有重要作用（見圖9）。BTK 抑制劑依魯替尼（20，ibrutinib，Imbruvica?）于2013年在美國獲批上市，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL)。依魯替尼獲批基于PCYC-1104 的Ⅱ期臨床研究觀察到的有利總緩解率 (ORR) 和緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR)等數(shù)據(jù)。該研究招募了111 例復(fù)發(fā)性或難治性 MCL 患者，結(jié)果證明 ORR 為 65.8%，17% 的患者取得完全緩解，49%取得部分緩解，中位DOR 為 17.5 個(gè)月。依魯替尼由Pharmacyclics 公司發(fā)現(xiàn)，2011年授權(quán)給Janssen公司在全球合作開發(fā)和共同經(jīng)銷。與阿托珠單抗一樣，依魯替尼獲得了FDA 的“突破性療法認(rèn)定”；用于 MCL適應(yīng)證也獲得罕用藥資格。

圖9 Bruton酪氨酸激酶抑制劑作用機(jī)制Figure 9 The action mechanism of Bruton’s tyrosine kinase inhibitor

2013年5月，Algeta 公司及開發(fā)和營銷合作伙伴 拜耳先令醫(yī)藥公司在美國推出了鐳 Ra 223 二氯化物 (Xofigo?)。該藥是加入了釋放 α 粒子同位素鐳 223 的放射性藥品，經(jīng) FDA 批準(zhǔn)用于治療去勢抵抗性前列腺癌、有癥狀的骨轉(zhuǎn)移和無明確內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病。本品是經(jīng)該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的首個(gè)且唯一釋放 α 粒子的放射性治療藥，與安慰劑相比，該藥使總生存期改善，延遲了首次發(fā)生有癥狀骨骼事件的時(shí)間。骨轉(zhuǎn)移在前列腺癌男性中特別多見，累及高達(dá) 90%的患者，對死亡率和生活質(zhì)量都有巨大的不利影響。

Racotumomab (Vaxira?) 是出自 RECOMBIO公司的一種抗神經(jīng)節(jié)苷脂、抗基因型抗體癌癥疫苗，2013年在阿根廷首次上市，適用于治療行化療和放療或?qū)σ痪€治療無效的晚期NSCLC患者。Racotumomab也已在古巴獲批。該疫苗以商品名Vaxira授權(quán)給美洲和亞洲 25個(gè)國家，Elea Laboratories公司擁有在阿根廷的獨(dú)家銷售權(quán)，Eurofarma公司擁有巴西的獨(dú)家許可以及南美洲其余地區(qū)的準(zhǔn)獨(dú)家權(quán)利。Innogene Kalbiotech公司獲許在韓國、中國臺灣和印度銷售該藥，此外還可在文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、新加坡、泰國和菲律賓銷售。RECOMBIO公司持有美洲和亞洲剩余國家及歐洲的許可。臨床試驗(yàn)中該藥顯示出明顯效果，接受治療患者的 2年生存率提高 2 倍。Racotumomab 可為肺癌患者提供替代治療，因其與傳統(tǒng)抗癌治療相比，毒性較輕，副作用較少，并有可能用于具有相同靶標(biāo)的其他類別腫瘤并展開研究。

15 眼科用藥

Simbrinza?（布林唑胺/酒石酸溴莫尼定）是一種用于治療青光眼的固定劑量復(fù)方藥，2013年首次在美國獲批上市。該產(chǎn)品由諾華公司旗下全球眼科醫(yī)療部 Alcon 公司開發(fā)，適用于減輕原發(fā)性開角型青光眼或眼高壓患者的眼內(nèi)壓升高。Simbrinza 是美國唯一的青光眼固定劑量復(fù)方藥，不含β-阻滯劑，其活性成分為布林佐胺（碳酸酐酶抑制劑）和酒石酸溴莫尼定（α2-腎上腺受體）激動(dòng)劑。

Santen 公司的他氟前列腺素/馬來酸噻嗎洛爾（tafluprost/timolol maleate，TAPCOM）于2013年在日本獲批，用于治療青光眼和眼高壓。他氟前列腺素是一種前列腺素F2α類似物，可促進(jìn)房水的外流，噻嗎洛爾是一種可抑制房水產(chǎn)生的 β-腎上腺素受體阻滯劑。

帶植入器的氟輕松玻璃體內(nèi)植入體（Iluvien?）是Alimera Sciences公司按pSivida 公司許可研制的一款緩釋玻璃體內(nèi)植入體，治療認(rèn)為對現(xiàn)有療法療效不佳的慢性糖尿病性黃斑水腫相關(guān)視力損害。每個(gè)植入體都可提供長達(dá)36個(gè)月的治療效果，持續(xù)釋放亞微克水平的氟輕松。此藥注射到患者的眼睛后部某處，使其利用眼內(nèi)的天然液體動(dòng)力學(xué)。植入器采用 25 號針，可讓傷口自我封閉。Iluvien于2013年4月在英國率先上市，當(dāng)年隨后在德國推出，此外在歐洲其他幾個(gè)國家也獲批。美國還在評審 NDA，F(xiàn)DA已發(fā)出完整答復(fù)函表達(dá)了對Iluvien 的受益風(fēng)險(xiǎn)及安全性的擔(dān)心，并表示需要提交新臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

2013年1月上旬，ThromboGenics公司宣布在美國推出奧克纖溶酶（ocriplasmin，Jetrea?）治療有癥狀的玻璃體黃斑粘連 (VMA)。該病為一種危及視力的進(jìn)行性疾病，若不治療，常會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜變形，進(jìn)而視力減退，對視力造成不可逆損害。奧克纖溶酶經(jīng)玻璃體內(nèi)注射到患眼后，這種選擇性蛋白水解酶便可裂解纖連蛋白、層粘連蛋白和膠原蛋白，玻璃體視網(wǎng)膜界面的這3種主要成分在 VMA中發(fā)揮著重要作用。

胱氨酸病是一種遺傳性溶酶體貯積癥，美國約有 300例兒童和青年患病，全世界大概有 2 000 人患病。該病可導(dǎo)致胱氨酸晶體在體內(nèi)多個(gè)器官堆積，包括角膜、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉、大腦和白細(xì)胞。胱氨酸晶體在角膜內(nèi)堆積會(huì)導(dǎo)致一系列眼科并發(fā)癥，包括斜視、異物感、視敏度改變、角膜霧狀混濁及畏光。Sigma-Tau制藥公司的半胱胺滴眼液（Cystaran?）于2013年5月在美國上市，用于治療胱氨酸病患者的角膜胱氨酸結(jié)晶蓄積。Sigma-Tau聯(lián)合美國國立衛(wèi)生研究院，與“胱氨酸病基金會(huì)”、“胱氨酸病研究基金會(huì)”和“胱氨酸病研究網(wǎng)絡(luò)”協(xié)作開發(fā)了胱氨酸耗竭劑。FDA 在 2012年10月批準(zhǔn)了半胱胺，之前授予其罕用藥資格。

16 代謝疾病用藥

2013年1月，Amarin公司的二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl ester，Vascepa?）在美國上市，用于治療高三酰甘油血癥（三酰甘油水平不低于500 mg·dL-1）。超純 ω-3 脂肪酸產(chǎn)品由不低于 96% 的EPA（二十碳五烯酸乙酯）裝在單粒 1 g 膠囊中，2012年7月獲 FDA 批準(zhǔn)。在已公布的對照試驗(yàn)結(jié)果中，Vascepa 明顯降低了三酰甘油水平而未升高 LDL 膽固醇水平，而表現(xiàn)出的耐受性和安全性與安慰劑相似。Amarin公司當(dāng)年后來為 Vascepa 用作治療以下成人患者的飲食補(bǔ)充遞交了補(bǔ)充NDA：高三酰甘油血癥（三酰甘油水平不低于200 mg·dL-1但低于500 mg·dL-1）混合性血脂異?；蚬谛牟?(CHD) 或 CHD 風(fēng)險(xiǎn)等同指標(biāo)（錨定適應(yīng)證）。不過， FDA 顧問委員會(huì)近日投票反對批準(zhǔn)這一新適應(yīng)證。

Merck & Co.公司的依折麥布/阿托伐他?。╡zetimibe/atorvastatin，Liptruzet?）于2013年在美國獲批上市，用于治療原發(fā)性或混合性血脂異?；颊叩腖DL膽固醇升高，作為單用飲食效果欠佳的輔助治療。該產(chǎn)品還適用于降低純合型家族性高膽固醇血癥患者的總膽固醇和 LDL 膽固醇升高，作為降脂治療的輔助或若沒有這些治療時(shí)。在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照研究中，628 例高脂血癥最長治療12 周，所有劑量的聯(lián)合用藥都使LDL 膽固醇降低 50%以上。對各劑量合并分析顯示，依折麥布和阿托伐他汀聯(lián)用使 LDL 膽固醇平均降低56%，而所有阿托伐他汀劑量合并降低44%。根據(jù)該項(xiàng)及其他臨床研究，復(fù)方片劑與合用對應(yīng)劑量依折麥布和阿托伐他汀表現(xiàn)出生物等效性。

雅培公司另一個(gè)含他汀藥物的復(fù)方藥品非諾貝特/辛伐他?。–holib）于 2013年8月獲歐洲委員會(huì)批準(zhǔn)，用于心血管風(fēng)險(xiǎn)高的混合性血脂異常成人患者，當(dāng)用對應(yīng)劑量辛伐他汀單藥治療不能充分控制 LDL 膽固醇水平時(shí)，作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助治療降低三酰甘油和升高 HDL 膽固醇水平。

Zydus公司于2013年6月聲稱一種新型過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 激動(dòng)劑中薩格列扎（21，saroglitazar，Lipaglyn?）已被批準(zhǔn)在印度上市，用于治療單用他汀類藥物無法控制的 2 型糖尿病的糖尿病性血脂異?；蚋呷８视脱Y。薩格列扎的NDA基于一項(xiàng)歷時(shí)8年的綜合臨床開發(fā)計(jì)劃。薩格列扎的第1項(xiàng)Ⅲ期計(jì)劃使用吡格列酮作為參比劑治療糖尿病患者，表明該藥在 4 mg劑量時(shí)可使三酰甘油和 LDL膽固醇降低，HDL膽固醇升高，空腹血漿葡萄糖和糖化血紅蛋白 (HBA1c) 降低。所有糖尿病患者中 80% 以上據(jù)認(rèn)為有血脂異常——全球這一潛在市場多達(dá) 3 億患者。薩格列扎于第3季度在印度上市。

純合型家族性高膽固醇血癥 (HoFH) 是一種嚴(yán)重的罕見疾病，可破壞清除機(jī)體 LDL 膽固醇負(fù)責(zé)受體的功能。LDL 受體功能喪失會(huì)導(dǎo)致血膽固醇水平極度升高。此病患者常會(huì)出現(xiàn)過早和進(jìn)行性動(dòng)脈粥樣硬化。純合型 FH 比較常見，全世界每 300～500 人中發(fā)生 1 例，HoFH 則罕見得多，每百萬人中僅發(fā)生 1 例（來源：FH 基金會(huì)）。2013年開發(fā)了 2 種新產(chǎn)品治療這種疾病（均為同類首個(gè)藥物）首次上市。

微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (MTTP) 抑制劑洛美他派（22，lomitapide，Juxtapid?；Aegerion 公司）于2013年1月在美國上市，用于低脂飲食和其他降脂治療的輔助治療（包括 LDL分離，若有），降低 HoFH患者的LDL膽固醇、總膽固醇、載脂蛋白B和非HDL膽固醇（見圖10）。洛美他派獲批基于一項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究，該研究評價(jià)了洛美他派降低29例HoFH 成人患者LDL膽固醇水平的安全性和有效性（臨床試驗(yàn)編號：NCT00730236）?；A(chǔ)降脂治療加用洛美他派后，使 LDL膽固醇水平明顯降低（從336 mg·dL-1降到190 mg·dL-1），降低 40% 左右。由于有肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)，故該產(chǎn)品帶有黑框警告，并且只能通過“風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和減輕策略計(jì)劃”獲得。歐洲委員會(huì)于2013年8月批準(zhǔn)了洛美他派（此處稱Lojuxta?），用于 HoFH成人患者，配合或不配合 LDL 分離，作為低脂飲食和其他降脂藥品的輔助用藥。洛美他派在美國和日本用于此適應(yīng)證擁有罕用藥資格。

HoFH 的第2種治療藥物米泊美生鈉（mipomersen sodium，Kynamro?）于2013年第1季度在美國獲批上市。米泊美生是一種可阻斷載脂蛋白 B-100 生成的反義寡核苷酸，這種蛋白可為致動(dòng)脈粥樣化顆粒（如 LDL）提供核心結(jié)構(gòu)（見圖11）。該藥獲批作為降脂藥物和飲食的輔助用藥，以降低 HoFH 患者的LDL 膽固醇、載脂蛋白B、總膽固醇和非 HDL膽固醇。獲批基于針對 HoFH 患者人群迄今開展的最大一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果。該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗(yàn)招募了 51 例 12～53 歲患者，包括7例12～16歲患者，維持使用最大可耐受劑量降脂藥的方案。米泊美生治療使 LDL膽固醇水平平均降低113 mg·dL-1或25%（基線水平439 mg·dL-1），使致動(dòng)脈粥樣化顆粒所有測量終點(diǎn)也降低。安全性數(shù)據(jù)來自4 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)的匯總結(jié)果，共包括 390 例患者，其中261例患者接受米泊美生，129例患者接受安慰劑，中位療程為25周。數(shù)據(jù)顯示米泊美生治療組和安慰劑組分別有18%和2%的患者因不良反應(yīng)停止治療。米泊美生治療組患者最常出現(xiàn)的導(dǎo)致停止治療且發(fā)生率高于安慰劑組患者的不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng) (5.0%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 升高 (3.4%)、流感樣癥狀 (2.7%)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 升高 (2.3%) 和肝功能檢查異常 (1.5%)。未報(bào)告米泊美生和華法林之間、米泊美生和辛伐他汀或依折麥布之間發(fā)生有臨床意義的藥動(dòng)學(xué)相互作用。Kynamro的產(chǎn)品說明書上的黑框警告稱其有肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。該產(chǎn)品由Isis制藥公司發(fā)現(xiàn)，并授權(quán)給健贊公司開發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作。該藥用于HoFH 適應(yīng)證擁有罕用藥資格。

圖10 微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑作用機(jī)制Figure 10 The action mechanism of microsomal triglceride transfer protein inhibitor

圖11 載脂蛋白B抑制劑作用機(jī)制Figure 11 The action mechanism of ApoB inhibitor

2012年6月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了選擇性 5-HT2c受體拮抗劑鹽酸氯卡色林（23，lorcaserin hydrochloride，Belviq?；Arena公司），這是 13年來首次在美國獲批的減肥處方藥。具體而言，該產(chǎn)品可作為飲食和運(yùn)動(dòng)的補(bǔ)充，用于肥胖（BMI≥ 30 kg·m-2）或超重（BMI ≥ 27 kg·m-2）并至少患有一種體質(zhì)量相關(guān)疾病，如高血壓、2 型糖尿病或血脂異常的成人患者。3項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)評價(jià)了氯卡色林的安全性和有效性，共納入近8 000 例肥胖或超重患者（患有和不患2型糖尿?。委?2～104 周。2013年5月收到 DEA 安排表后，氯卡色林于6月份在美國上市。Eisai公司負(fù)責(zé)氯卡色林的上市和經(jīng)銷，生產(chǎn)則由Arena公司在瑞士的工廠負(fù)責(zé)。

另一種減肥藥三酰甘油脂肪酶抑制劑西替利司他（cetilistat，Oblean?）于2013年在日本首次獲批。與已上市的藥物奧利司他 (orlistat) 一樣，西替利司他可抑制脂肪酶（消化道和胰腺分泌的一種脂解酶）的活性，阻斷腸道吸收脂肪。這導(dǎo)致體質(zhì)量減輕，內(nèi)臟脂肪減少，生活方式疾病相關(guān)指標(biāo)改善。西替利司他是在日本獲批的首個(gè)控制脂質(zhì)吸收的藥物，用于治療伴有并發(fā)癥的肥胖。該藥由Alizyme 公司發(fā)現(xiàn)。Norgine公司于2009年10月獲得了西替利司他的所有權(quán)利。武田制藥公司自2003年來就持有其在日本開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。

黃嘌呤氧化酶抑制劑 topiroxostat（24）于2013年在日本獲批上市，用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥。Topiroxostat由Sanwa Kagaku Kenkyusho和Fuji Yakuhin2家公司合作開發(fā)；前者以商品名Uriadec?銷售本品，后者則以商品名Topiloric?銷售本品。黃嘌呤氧化酶抑制劑通過選擇性和可逆性抑制嘌呤代謝通路內(nèi)的黃嘌呤氧化還原酶而阻斷尿酸的產(chǎn)生。

先天性脂質(zhì)營養(yǎng)不良是一種罕見的危及生命的疾病，其特點(diǎn)是缺乏正常代謝功能所需的皮下脂肪組織，與代謝異常高度相關(guān)，如重度糖尿病、高三酰甘油血癥、肝脂肪變性和脂肪性肝炎（亦稱為脂肪性肝病）。美曲普?。╩etreleptin，重組人OB蛋白質(zhì)）是為治療先天性脂質(zhì)營養(yǎng)不良而專門研制，2013年首次在日本上市，并在日本獲得罕用藥資格。鹽野義制藥公司是根據(jù)百時(shí)美施貴寶旗下子公司Amylin的許可，為日本市場開發(fā)美曲普汀。日本厚生勞動(dòng)省于當(dāng)年3月份批準(zhǔn)了該藥品，并于 7月份上市。百時(shí)美施貴寶公司通過與阿斯利康公司的糖尿病聯(lián)盟，正在美國合作開發(fā)美曲普汀，該產(chǎn)品具有優(yōu)先審批資格。FDA 顧問委員會(huì)于2013年12月以11:1比例投票，支持批準(zhǔn)美曲普汀用于兒童和成人廣泛性脂質(zhì)營養(yǎng)不良患者。

尿素循環(huán)障礙 (UCDs) 是一組遺傳性代謝病，其特點(diǎn)是全身氨水平高，并具有潛在神經(jīng)毒性。氨通過正常蛋白攝入產(chǎn)生；機(jī)體一般通過一系列酶步驟對其解毒，使其轉(zhuǎn)化為尿素分泌到尿液中。UCDs 患者終生都可能會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性高血氨危象，發(fā)生此危象時(shí)氨水平升高，并出現(xiàn)各種并發(fā)癥，輕者如惡心、嘔吐和頭痛，重者則如昏迷和死亡。FDA 于2013年批準(zhǔn)了 Hyperion Therapeutics 公司的苯丁酸甘油（25，Ravicti?），這種結(jié)合氮的藥物適用于 2歲以上經(jīng)限制飲食蛋白和（或）單用補(bǔ)充氨基酸無法管理UCDs患者的長期管理。Ravicti 必須與限制飲食蛋白一起使用，有些情況還要用膳食補(bǔ)充劑（如氨基酸、精氨酸、無蛋白熱量補(bǔ)充劑）。苯丁酸甘油在美國用于此適應(yīng)證具有罕用藥資格。

歐洲委員會(huì)于2013年為膽酸（Orphacol；Laboratoires CTRS）頒發(fā)了上市許可，在歐盟范圍內(nèi)有效。該藥已獲得罕用藥認(rèn)定資格，用于治療3β-羥-Δ5-C27-類固醇氧化還原酶缺乏或Δ4-3-酮固醇-5β-還原酶缺乏所致的嬰兒、1月齡到18 歲兒童和青少年及成人初級膽汁酸先天性合成缺陷。本品按簡化程序途徑獲批，這種途徑除適用于其他藥之外，還適用于符合以下條件的藥物：能夠證明活性成分用于名牌老藥在歐盟至少使用了10年，療效廣為認(rèn)可，安全性水平也可以接受。歐洲委員會(huì)2011年拒絕為Orphacol頒發(fā)許可；但歐洲常設(shè)法院于2013年7月撤銷了此決議，為歐洲委員會(huì)9月份批準(zhǔn)Orphacol鋪平了道路。

Zeria制藥公司于2013年3月在日本推出了磷酸二氫鈉單水合物/無水磷酸鈉復(fù)方顆粒（INKP-102，Phosribbon?），這種治療低磷血癥的口服藥成為在該國首個(gè)上市的口服磷酸鹽。Phosribbon 常配合活化維生素 D 治療低磷血癥。Zeria公司是在收到“高醫(yī)療需求未批準(zhǔn)藥物和適應(yīng)證評審委員會(huì)”要求之后開發(fā)此藥的。Phosribbon在日本用于此適應(yīng)證獲得罕用藥認(rèn)定資格，自2001年開始上市，作為結(jié)腸鏡檢查之前清潔結(jié)腸的瀉藥。

17 中毒和藥物依賴治療藥

歐洲委員會(huì)在 2013年2月批準(zhǔn)了納美芬（nalmefene，Selincro?；BioTie Therapies/Lundbeck 公司）用于減少酒精依賴成人患者的酗酒量，該藥于同年4月在歐洲首批市場（挪威、芬蘭、波蘭、波羅的海諸國）上市。納美芬是按照“按需”使用原則研制的，當(dāng)患者感覺有飲酒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)每日服用1片。Lundbeck 公司擬將其作為一種新穎治療概念（包括圍繞減少飲酒量和治療依從性的持續(xù)社會(huì)心理支持）中的部分用藥。該上市許可適用于歐盟全體27個(gè)成員國，基于3 項(xiàng)關(guān)鍵性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果，評價(jià)了2 000 例左右酒精依賴患者使用納美芬的療效和安全性。在這些試驗(yàn)中，該藥有效減少了酗酒高風(fēng)險(xiǎn)患者的飲酒量。具體而言，納美芬治療受試者在第1個(gè)月的總飲酒量降低了40%，6個(gè)月后大概減少60%。納美芬是一種獨(dú)特的雙重作用阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，作用于大腦激勵(lì)系統(tǒng)，酒精依賴患者這一系統(tǒng)失調(diào)。根據(jù)新的歐洲批準(zhǔn)，該產(chǎn)品適用于減少酗酒高風(fēng)險(xiǎn)（定義是男性超過 60 g·d-1，女性超過 40 g·d-1）酒精依賴成人患者的飲酒量，而無軀體戒斷癥狀且不需要立即解毒。這是納美芬的一個(gè)新適應(yīng)證，該藥于1995年由Baker Norton 公司首次上市，用于治療阿片藥物過量。

2013年3月，美國FDA批準(zhǔn)了Cangene公司的肉毒抗毒素[馬]7價(jià) [A、B、C、D、E、F、G]（Bat?）治療在明確或懷疑接觸 A、B、C、D、E、F或G亞型肉毒抗毒素后表現(xiàn)出肉毒中毒體征的患者。該抗毒素獲得了FDA罕用藥認(rèn)定資格，從馬血漿提取而來，含有中和導(dǎo)致肉毒中毒的7種肉毒桿菌神經(jīng)毒素血清型的抗體碎片混合物。開發(fā)這種抗毒素獲得了美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部 (HHS) 防范與應(yīng)對助理秘書處生物醫(yī)學(xué)高級研究開發(fā)局的支持，將由國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備留存，并分發(fā)給疾病控制和預(yù)防中心 (CDC)藥物服務(wù)部。肉毒毒素由于毒性極強(qiáng)，并可能會(huì)致命，故美國將其定為生物恐怖威脅級別最高的物質(zhì)之一。按FDA動(dòng)物法規(guī)研究了本品的功效，對人體實(shí)施療效研究不可行或不符合倫理時(shí)，該法規(guī)允許用對應(yīng)的動(dòng)物模型證明其療效。這些結(jié)果提供了大量證據(jù)證明，抗毒素有理由可能讓肉毒中毒者受益。在40例健康人體志愿者中檢查了本品的安全性，還監(jiān)測了CDC實(shí)施的一項(xiàng)肉毒毒素治療計(jì)劃中試驗(yàn)性接受抗毒素的228例患者。Cangene公司在第2季度開始向美國國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備裝運(yùn)Bat。