王宗敏，丁桂蓉

（江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局，江蘇 南京 210008）

為了更好地順應(yīng)國家藥品注冊(cè)審評(píng)審批職能的調(diào)整，促進(jìn)江蘇省藥品注冊(cè)管理能力的提升，研究制訂出更符合江蘇實(shí)際的藥品注冊(cè)管理工作政策和措施，筆者對(duì)江蘇省2013年藥品注冊(cè)管理工作進(jìn)行了總結(jié)性回顧，并對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)、對(duì)比與分析。

1 藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理概況及分析

2013年，全省藥品注冊(cè)申請(qǐng)繼續(xù)保持增長趨勢(shì)，共受理藥品、醫(yī)院制劑、藥用輔料、藥用包裝材料等各類注冊(cè)申請(qǐng)3 871件。受理的藥品注冊(cè)申請(qǐng)為749件，比上年增長35%，其中新藥注冊(cè)（包括新藥管理）申請(qǐng)447件，占60%，而仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)302項(xiàng)；受理的藥品補(bǔ)充申請(qǐng)為1 187件，其中報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（簡稱國家總局）審批341件、省食品藥品監(jiān)督管理局（簡稱省局）審批282件及省局備案564件（見表1、圖1）；受理的藥品再注冊(cè)申請(qǐng)為305件；受理的醫(yī)院制劑注冊(cè)、補(bǔ)充申請(qǐng)、再注冊(cè)、調(diào)劑共1 373件；受理的藥用輔料注冊(cè)、補(bǔ)充申請(qǐng)29件；受理的藥用包裝材料注冊(cè)、再注冊(cè)及補(bǔ)充申請(qǐng)共175件。

2013年，全省共受理創(chuàng)新藥臨床研究和生產(chǎn)注冊(cè)申報(bào)83件，比上年增長32%，數(shù)量居全國首位。從創(chuàng)新藥申報(bào)品種的結(jié)構(gòu)上來看，以化學(xué)藥品為主，其臨床研究和生產(chǎn)注冊(cè)申報(bào)累計(jì)49件（見表1）。新申報(bào)的創(chuàng)新藥按適應(yīng)證分類，以抗腫瘤藥物為主，其他還有精神神經(jīng)、內(nèi)分泌（2型糖尿?。⑾?、抗感染、呼吸等類別藥物。

表1 2013年江蘇省各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理件數(shù)Table 1 Number of accepted various categories of drug registration application in Jiangsu province in 2013

圖1 2011—2013年江蘇省各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理件數(shù)比較Figure 1 Quantitative comparison of accepted various categories of drug registration application in Jiangsu province in 2011-2013

從藥品注冊(cè)申請(qǐng)的地區(qū)分布來看，連云港、南京、蘇州、泰州等4大醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)龍頭板塊的申請(qǐng)件數(shù)繼續(xù)領(lǐng)先。從申報(bào)品種來看，阿齊沙坦、埃索美拉唑（鎂、鈉）、鹽酸莫西沙星、鹽酸維拉佐酮、鹽酸厄洛替尼、富馬酸喹硫平等6種化合物的申請(qǐng)件數(shù)占前6位。藥品注冊(cè)申請(qǐng)件數(shù)列前10位的企業(yè)其申請(qǐng)總數(shù)占全省總數(shù)的47.5%，其中新藥申請(qǐng)件數(shù)占全省總數(shù)的57.7%，仿制藥申請(qǐng)件數(shù)占全省總數(shù)的32.5%（見表2）。

表2 2013年江蘇省藥品注冊(cè)申請(qǐng)件數(shù)列前10位的企業(yè)Table 2 Top 10 pharmaceutical enterprises in the number of drug registration application in Jiangsu province in 2013

2 藥品注冊(cè)申請(qǐng)審批概況及分析

2.1 批準(zhǔn)概況及分析

2013年，國家總局藥品審評(píng)中心完成的藥品注冊(cè)（含補(bǔ)充申請(qǐng)）審評(píng)批件共4 491件，其中批準(zhǔn)件為2 767件，批準(zhǔn)率為61.6%。江蘇省共收到國家總局藥品注冊(cè)(含補(bǔ)充申請(qǐng)）審評(píng)批件482件，其中批準(zhǔn)件為344件，批準(zhǔn)率達(dá)71%，高于全國水平；批準(zhǔn)件中，獲生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)的藥品有66個(gè)，占全國新批準(zhǔn)總數(shù)（416個(gè)）的15.8%，而批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的藥品有94個(gè)，占全國批準(zhǔn)總數(shù)（374個(gè)）的25.1%；新批準(zhǔn)的品種中，化學(xué)藥品占95%，中藥占3%，其他占2%（見表3、4和圖2）。

表3 2013年江蘇省獲得批準(zhǔn)的各類藥品個(gè)數(shù)Table 3 Number of the approved various categories of drugs in Jiangsu province in 2013

圖2 2011—2013年江蘇省獲得批準(zhǔn)的各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)件數(shù)比較Figure 2 Quantitative comparison of the approved various categories of drug registration application in Jiangsu province in 2011-2013

表4 2011—2013年江蘇省獲得批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量比較Table 4 Quantitative comparison of the approved innovative drug registration application in Jiangsu province in 2011-2013

2.2 退審概況及分析

2013年，江蘇省收到的國家總局藥品注冊(cè)審評(píng)批件中，退審件共51件，其中因技術(shù)原因退審的有42件，企業(yè)自撤的有9件。因技術(shù)原因退審的情況主要有：1）未以原研產(chǎn)品為參比制劑進(jìn)行處方工藝篩選研究，未與原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜等的系統(tǒng)對(duì)比研究；2）未對(duì)潛在的工藝雜質(zhì)、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物進(jìn)行全面分析；3）雜質(zhì)測(cè)定方法研究不充分，未使用不同的色譜系統(tǒng)對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行全面研究，未與國外藥典方法進(jìn)行系統(tǒng)比較優(yōu)選研究；4）未結(jié)合制劑的質(zhì)量特性對(duì)原料藥的粒度、晶型等關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行充分考察并有效控制，未研究原料藥粒徑對(duì)制劑含量均勻度、溶出度的影響；5）原料藥生產(chǎn)工藝中未提供起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，含有手性中心的藥物未結(jié)合工藝對(duì)立體異構(gòu)體進(jìn)行全面分析研究；6）已有注冊(cè)品種獲批上市、進(jìn)入新藥監(jiān)測(cè)期；7）申報(bào)品種存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。

2013年，江蘇省收到的國家總局藥品補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)批件中，退審件為87件，其中因技術(shù)性原因退審的有82件，企業(yè)自撤的有5件。因技術(shù)原因退審的情況主要有：1）生產(chǎn)工藝變更后，工藝質(zhì)量可控性尚不能評(píng)價(jià)；2）無法證實(shí)藥用包裝材料與制劑有良好的相容性及可能的安全性風(fēng)險(xiǎn)；3）質(zhì)量研究不能確定目前檢測(cè)方法對(duì)生產(chǎn)工藝變更后樣品的適用性，對(duì)超限的單個(gè)雜質(zhì)未研究；4）難溶性藥物未進(jìn)行處方工藝變更前后釋放度的對(duì)比研究，其小規(guī)格的制劑未以含量均勻度等指標(biāo)對(duì)關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)和工藝參數(shù)進(jìn)行研究控制；5）注射液滅菌工藝驗(yàn)證資料不全面；6）中藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓品種的對(duì)比研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)資料中，未提供有效成分或指標(biāo)成分的含量測(cè)定數(shù)據(jù)，難以說明受讓方與轉(zhuǎn)讓方藥品質(zhì)量的一致性以及受讓方藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性；7）復(fù)方制劑中無化學(xué)成分的溶出度研究資料和化學(xué)藥生物利用度對(duì)比研究資料。

3 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查概況及分析

3.1 現(xiàn)場(chǎng)核查

2013年，全省共組織開展研制現(xiàn)場(chǎng)、臨床試驗(yàn)、機(jī)構(gòu)監(jiān)督等檢查累計(jì)532次，開展生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查355次，而接受國家總局組織的注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查19次、機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查18次。省內(nèi)各市藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查次數(shù)見圖3。

圖3 2013年省內(nèi)各市藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查次數(shù)Figure 3 On-site inspection times of drug registration in various cities of Jiangsu province in 2013

藥品注冊(cè)核查中發(fā)現(xiàn)，藥物研究機(jī)構(gòu)存在的共性問題主要有：注重抓立項(xiàng)、抓項(xiàng)目進(jìn)度，卻忽視研究質(zhì)量管理方面的制度與措施；只注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，在產(chǎn)品的處方工藝設(shè)計(jì)、優(yōu)化、驗(yàn)證等環(huán)節(jié)凸顯薄弱；原始記錄流于形式，并不能真實(shí)、完整地反映研究的全過程。

3.2 GCP/GLP檢查

2013年，全省新增5家GCP機(jī)構(gòu)： 蘇州九龍醫(yī)院、常州市第二人民醫(yī)院、南通市腫瘤醫(yī)院、常州市中醫(yī)院和連云港市第一人民醫(yī)院，新增專業(yè)數(shù)29個(gè)；新增GLP機(jī)構(gòu)1家：昭衍(蘇州)新藥研究中心有限公司。目前，全省共有GCP機(jī)構(gòu)數(shù)35家（總專業(yè)數(shù)271個(gè)）及GLP機(jī)構(gòu)數(shù)5家，GCP/GLP機(jī)構(gòu)總數(shù)及專業(yè)總數(shù)居全國前列。

2013年，全省對(duì)GCP機(jī)構(gòu)開展資格認(rèn)定檢查7次、復(fù)核檢查8次、跟蹤檢查4次，對(duì)GLP機(jī)構(gòu)開展資料認(rèn)證檢查1次、復(fù)核檢查1次、跟蹤檢查1次。

通過對(duì)GCP/GLP監(jiān)督檢查，發(fā)現(xiàn)存在的問題主要有：部分機(jī)構(gòu)和專業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）更新不及時(shí)，部分GCP機(jī)構(gòu)和專業(yè)人員藥物臨床試驗(yàn)法規(guī)和技術(shù)更新滯后，部分GCP機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查能力有待提高。

4 主要工作措施

4.1 建立省藥品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)平臺(tái)

以機(jī)構(gòu)改革為契機(jī)，2013年省局認(rèn)證審評(píng)中心增加了15個(gè)編制，成立了藥品審評(píng)科，組建了技術(shù)審評(píng)隊(duì)伍。結(jié)合國家總局對(duì)江蘇省藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)工作能力評(píng)估驗(yàn)收，省局重新梳理匯編了11項(xiàng)藥品注冊(cè)工作流程，制定了17項(xiàng)注冊(cè)內(nèi)部管理制度，制訂了技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作程序和技術(shù)審評(píng)工作流程，進(jìn)一步明確了工作職責(zé)，目前已獲得藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的審評(píng)工作授權(quán)。

4.2 抓好藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作

將注冊(cè)品種的核查和日常監(jiān)管工作相結(jié)合，充分調(diào)動(dòng)全省藥品監(jiān)管力量，整合監(jiān)管資源，既保證完成了藥品注冊(cè)生產(chǎn)檢查任務(wù)，又提高了基層局藥品監(jiān)管的針對(duì)性。同時(shí)，將注冊(cè)品種研制環(huán)節(jié)的核查和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)管相結(jié)合，充分發(fā)揮藥品研究領(lǐng)域?qū)＜业募夹g(shù)指導(dǎo)和科學(xué)把關(guān)作用，提高了核查效率和質(zhì)量，促進(jìn)了機(jī)構(gòu)內(nèi)部質(zhì)量管理水平提高。

4.3 強(qiáng)化藥物研究環(huán)節(jié)監(jiān)管

全省建立了藥物研究機(jī)構(gòu)信息報(bào)送與公示平臺(tái)，155家研發(fā)機(jī)構(gòu)上報(bào)藥物臨床前研究機(jī)構(gòu)資料信息。召開全省“藥物臨床前研究機(jī)構(gòu)規(guī)范化管理研討會(huì)”，重點(diǎn)圍繞推進(jìn)藥物研究機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設(shè)、加強(qiáng)藥物研究過程質(zhì)量控制和嚴(yán)格注冊(cè)資料質(zhì)量審核展開研討。以泰州醫(yī)藥城為試點(diǎn)，制訂了《藥物研究機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理規(guī)范》，推行藥品注冊(cè)專員制度，促進(jìn)藥物研究機(jī)構(gòu)管理水平的提升。結(jié)合GCP資格認(rèn)定和復(fù)核認(rèn)定檢查、GLP認(rèn)證檢查，重點(diǎn)抓好檢查發(fā)現(xiàn)問題的整改落實(shí)，組織開展省內(nèi)GCP/GLP機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查，覆蓋率達(dá)60%。配合國家總局，做好世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)我國疫苗監(jiān)管體系評(píng)估前準(zhǔn)備工作。

4.4 全面加強(qiáng)上市藥品日常監(jiān)管

對(duì)藥品再注冊(cè)情況進(jìn)行梳理和分析，規(guī)范再注冊(cè)辦理工作程序，明確對(duì)藥品制劑變更藥用輔料供應(yīng)商備案的要求。省內(nèi)制訂下發(fā)了《江蘇省仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案》，認(rèn)真落實(shí)藥品標(biāo)簽說明書的修訂和試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正工作，并舉辦“江蘇省中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂技術(shù)培訓(xùn)班”，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)修訂要求，且啟動(dòng)全省醫(yī)院制劑標(biāo)準(zhǔn)提高工作。

4.5 開展藥品專項(xiàng)檢查

開展全省醫(yī)院制劑委托配制和跨市調(diào)劑專項(xiàng)檢查，并開展藥用玻璃包裝注射劑藥品專項(xiàng)檢查和產(chǎn)品抽驗(yàn)，督促企業(yè)按要求進(jìn)行相容性試驗(yàn)。針對(duì)碳酸氫鈉注射液產(chǎn)品質(zhì)量的投訴以及藥用包衣粉可能殘留重金屬的情況，對(duì)相關(guān)企業(yè)開展檢查。