韓燕 尹躍平 陳紹椿 戴秀芹 鄭鐘潔 朱參勝 鐘娜曹文苓 黃澍杰 胡麗華 于瑞星 鄭冰潔 陳祥生

·調(diào)查報告·

淋病治療中抗生素的應(yīng)用情況調(diào)查

韓燕 尹躍平 陳紹椿 戴秀芹 鄭鐘潔 朱參勝 鐘娜曹文苓 黃澍杰 胡麗華 于瑞星 鄭冰潔 陳祥生

淋球菌(淋病奈瑟菌,Neisseria gonorrhoeae)引起的淋病在世界范圍內(nèi)廣泛流行。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計,全球每年新發(fā)的4.98億可治愈性病中淋球菌感染占1.06億[1]。2012年中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)報告淋病病例95 263例,位于全國甲乙類傳染病報病第5位[2]。淋病是可以通過抗菌藥物治愈的性病,由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用,淋球菌已經(jīng)對青霉素、四環(huán)素及環(huán)丙沙星等抗生素產(chǎn)生了較高的耐藥性[3],特別是近年來國外已有頭孢菌素治療失敗病例的報道,引起了WHO的高度的重視,并于2012年制定了《控制淋球菌抗生素耐藥性蔓延的全球行動計劃》[4],歐洲及美國等部分國家陸續(xù)發(fā)布了區(qū)域性應(yīng)對計劃。我國在2012年8月份也召開了“中國控制淋球菌耐藥行動計劃研討會”,會議決定根據(jù)WHO的全球行動計劃的要求擬在我國建立以臨床為基礎(chǔ)的淋球菌對廣譜頭孢菌素耐藥監(jiān)測網(wǎng)點。但目前國內(nèi)淋病臨床治療中的抗生素使用情況缺乏相關(guān)的資料,故本研究對天津、廣東、海南、陜西和浙江等地的性病防治中心或部分醫(yī)院性病門診就診的淋病患者進(jìn)行了抗生素使用情況的調(diào)查和分析,為進(jìn)一步在臨床開展淋球菌對廣譜頭孢菌素耐藥監(jiān)測提供依據(jù)。

一、對象與方法

1.對象：2012年8-10月,經(jīng)方便抽樣的方法,共招募158例淋病疑似患者,分別來源于5個省16家醫(yī)療機(jī)構(gòu),其中天津市疾病預(yù)防控制中心性病4例、天津傳染病醫(yī)院2例、天津港口醫(yī)院10例、天津華廈醫(yī)院4例、天津北辰中醫(yī)院10例、天津公安醫(yī)院10例、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2例;廣東江門市皮膚病醫(yī)院39例、廣州市皮膚病防治所11例;海南省皮膚性病防治中心5例,三亞慢性病防治院25例;陜西省皮膚性病防治所30例;浙江省皮膚病防治研究所6例。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院性病科醫(yī)生根據(jù)調(diào)查表對符合無并發(fā)癥淋病臨床表現(xiàn)的淋病疑似患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)的采集。

2.方法：用統(tǒng)一的調(diào)查表對疑似淋病患者進(jìn)行問卷調(diào)查,調(diào)查的內(nèi)容包括：患者的人口學(xué)信息、患者患疑似淋病后就診該院前使用抗生素的情況、患者此次就診醫(yī)囑使用何種抗生素、醫(yī)生處理依據(jù)及隨訪情況。問卷由接診的醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)信息的調(diào)查和登記。

3.統(tǒng)計分析：用標(biāo)準(zhǔn)化EXCEL表格錄入調(diào)查表中相關(guān)內(nèi)容。用Stata12.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理、轉(zhuǎn)換和分析。

二、結(jié)果

1.患者的人口學(xué)信息：共招募疑似淋病患者158例,其中男146例(92.4%),女12例(7.6%),年齡17～64歲,平均年齡(33.0±9.7)歲。

2.患者既往患淋病治療情況：158例患者中有31例(19.6%)曾患過淋病,其中80%的患者患病時間在3個月內(nèi)。曾患有淋病的患者中,45.2%在該院就診前使用抗生素,10%沒有淋病史的患者在就診前使用抗生素,兩組之間抗生素的情況經(jīng)χ2檢驗后,顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=21.45,P＜0.01),見表1。64.3%(9/14)的患者在就診前用頭孢菌素類,其中44.4%(4/9)患者用頭孢曲松鈉。用其他種類抗生素的患者中40.0%(2/5)用阿奇霉素。有1例患者反映用阿奇霉素?zé)o效。

3.患者此次就診醫(yī)囑使用何種抗生素：患者就診后,醫(yī)生依據(jù)實驗室診斷處理110例,依據(jù)病癥處理48例,其中依據(jù)涂片診斷53例,依據(jù)培養(yǎng)診斷21例,依據(jù)涂片及培養(yǎng)診斷36例?；颊叽舜尉驮\后,48.7%(77/158)醫(yī)囑使用1種藥物,43.7%(69/158)醫(yī)囑使用兩種藥物,7.6%(12/158)醫(yī)囑使用3種藥物。使用頭孢菌素類藥物作為此次醫(yī)囑使用的抗生素占67.1%(106/158),頭孢菌素類藥物使用中,82.1%(87/106)是第3代頭孢菌素類,13.2%(14/106)是第2代頭孢菌素類,3.8%(4/106)是第1代頭孢菌素類(頭孢唑啉鈉),1例未應(yīng)答。在第3代頭孢菌素類藥物中使用較為廣泛的是靜脈滴注或肌內(nèi)注射用頭孢曲松鈉(41.4%,36/87)和口服用頭孢克肟(34.5%,30/87)。頭孢菌素類藥物使用的總劑量范圍較寬,為500～70 000 mg,且使用最大劑量頭孢菌素集中在同一醫(yī)院。使用大觀霉素有40例,占25.3%;多西環(huán)素25例,占15.82%,其中11例是大觀霉素加多西環(huán)素,而14例是頭孢曲松加多西環(huán)素;氨曲南20例,占12.7%,其中3例僅使用該藥治療;阿奇霉素19例,占12.0%,其中7例僅使用該藥治療。還有6例患者使用了中藥治療。

表1 患者是否有淋病史與就診前使用抗生素的情況

4.醫(yī)生處理依據(jù)及隨訪情況：醫(yī)生開具抗生素53.8%(85/158)依據(jù)患者的癥狀,38.0%(60/158)依據(jù)淋球菌藥敏結(jié)果,7.0%(11/158)結(jié)合患者的癥狀及藥敏結(jié)果,2例未應(yīng)答。醫(yī)生要求患者隨訪占81.6%(129/158),接受隨訪患者仍未痊愈有8例,其中6例的臨床癥狀仍未消失,另外2例的涂片檢查或培養(yǎng)檢查的結(jié)果仍為陽性,這8例患者中,1例用頭孢克肟(200 mg,每天2次,用3 d);2例用頭孢克肟(200 mg,每天2次,用2 d)和氨曲南;1例用頭孢哌酮(1000 mg,每天2次,用3 d)和氨曲南;1例用頭孢唑啉(2000 mg,每天1次,用3 d);1例用大觀霉素,1例用阿奇霉素,1例用大觀霉素和多西環(huán)素。

三、討論

我國治療淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸炎推薦方案是單次肌內(nèi)注射頭孢曲松250 mg或單次肌內(nèi)注射大觀霉素2 g(宮頸炎4 g)?；騿未渭?nèi)注射頭孢噻肟1 g。若不能排除沙眼衣原體共感染,則同時給予抗沙眼衣原體感染藥物。替代方案：頭孢克肟400 mg,單次口服給藥;或其他第3代頭孢菌素類,如已證明其療效較好,亦可選作替代藥物。目前廣譜頭孢菌素,如注射頭孢曲松及口服藥頭孢克肟為全球大多數(shù)地區(qū)治療淋病的一線藥物。

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)醫(yī)生給疑似淋病患者開具的醫(yī)囑中主要使用一種或兩種藥物。頭孢菌素類藥物是目前治療淋病的主要抗生素。近15.8%使用多西環(huán)素進(jìn)行沙眼衣原體的預(yù)防性治療。其中頭孢曲松鈉使用的劑量范圍500～36 000 mg,但每個醫(yī)院對頭孢曲松鈉使用劑量范圍較一致,可能因為我國各醫(yī)院用的頭孢曲松的廠家不相同,因此造成了各地的應(yīng)用劑量不等,療程不等。醫(yī)生開具抗生素僅有近半數(shù)根據(jù)淋球菌藥敏試驗結(jié)果。近年來歐洲多個國家如挪威、英國、奧地利、法國等先后報道了口服頭孢克肟治療男性淋菌性尿道炎失敗的病例,澳大利亞、日本、瑞典、斯洛文尼亞等也相繼報道了5例頭孢曲松治療咽部淋球菌感染失敗的病例[4-5]。本研究中大多數(shù)醫(yī)生要求患者隨訪,其中接受隨訪的患者中有8例未能在隨訪期內(nèi)痊愈,其中有5例使用頭孢類藥物進(jìn)行治療,且有3例是口服類頭孢克肟藥物,應(yīng)引起我們的重視。

頭孢菌素耐藥淋球菌在世界范圍內(nèi)已出現(xiàn),有可能在我國發(fā)生。而合理使用抗生素和規(guī)范化治療淋病顯得尤為重要。本研究結(jié)果顯示,我國對淋病治療中使用的頭孢菌素藥物主要為頭孢曲松和頭孢克肟,因此這兩種藥物將是廣譜頭孢菌素臨床耐藥監(jiān)測點主要的監(jiān)測藥物。醫(yī)生對患者的醫(yī)囑有很大的差別,體現(xiàn)在：抗生素使用的種類、頭孢菌素類抗生素使用的劑量、使用的次數(shù)、使用的天數(shù)及給藥方式、用藥的依據(jù)以及隨訪的要求等。雖然本次調(diào)查存在一定的問題,但鑒于目前淋球菌耐藥情況愈加嚴(yán)重,本研究對規(guī)范抗生素使用及淋病治療仍有指導(dǎo)意義。

本研究存在不足之處：調(diào)查表中缺少就診前用藥的依據(jù),患者淋病癥狀,抗生素生產(chǎn)廠家、品牌,隨訪后治療無效者的追蹤調(diào)查;調(diào)查對象的地區(qū)代表性、醫(yī)院等級代表性、調(diào)查患者的代表性不足。本研究中用患者的“性別”和“此次感染的部位”這兩個具有一定相關(guān)性的問題考察調(diào)查表填報的質(zhì)量,符合率為99.4%。但是利用“此次使用幾種藥物進(jìn)行治療?”和“此次使用頭孢菌素類作為治療藥物嗎?”、“此次還用什么抗生素作為治療淋病的藥物?”這3個具有內(nèi)在邏輯相關(guān)的問題考察調(diào)查表的完成質(zhì)量,符合率僅為63.9%(101/158),說明在調(diào)查表中問題的設(shè)置應(yīng)盡可能簡單易操作。

[1]World Health Organization(WHO).Global prevalence and incidence ofselectedcurablesexuallytransmittedinfections-2008.2012，http://www.who.int/reproductivehealth/publications/rtis/stisestimates/en/index.html/9789241503839-eng.pdf.

[2] 岳曉麗，蔣寧，龔向東.2012年全國梅毒與淋病疫情分析報告[J].性病情況簡報，2013，(1):12-21.

[3] 韓燕，尹躍平，戴秀芹，等.2008年中國淋球菌臨床分離株耐藥性的流行病學(xué)研究[J].中華皮膚科雜志，2011，44(7):472-475.

[4]World Health Organization(WHO).Global action plan to control the spread and impact of antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae [S/OL]. 2012-06-14. http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241503501-eng.pdf.

[5] 蘇曉紅.淋球菌對廣譜頭孢菌素的耐藥性及應(yīng)對策略[J].中華皮膚科雜志，2013，46(5):301-304.

2013-05-27)

(本文編輯：吳曉初)

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.05.018

210042南京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所、中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心(韓燕、尹躍平、陳紹椿、戴秀芹、于瑞星、鄭冰潔、陳祥生);天津市疾病預(yù)防控制中心(鄭鐘潔);陜西省皮膚性病防治所(朱參勝);海南省皮膚性病防治中心(鐘娜);廣州市皮膚病防治所(曹文苓);江門市皮膚病醫(yī)院(黃澍杰);浙江省皮膚病防治研究所(胡麗華)

尹躍平,Email:yinyp@ncstdlc.org