張 楠，夏文斌，陸紅柳，李桃園，趙懷全，甄健存#（.北京市垂楊柳醫(yī)院，北京 000；.北京積水潭醫(yī)院，北京 00035）

萬古霉素是東方鏈球菌產(chǎn)生的糖肽類抗菌藥物，對多種革蘭陽性菌（G+菌）有殺菌活性，如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等[1]。伴隨耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染病例的增多，萬古霉素應(yīng)用日趨廣泛，然而近年來耐萬古霉素腸球菌（VRE）不斷出現(xiàn)，耐藥水平也迅速上升[2]，萬古霉素應(yīng)用前景令人堪憂。2011年，衛(wèi)生部《抗菌藥物分級管理目錄（試行）》中將萬古霉素列為“特殊使用級”抗菌藥物，提出應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)該類藥物的臨床應(yīng)用管理，確保用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。本研究回顧性調(diào)查某院328份使用萬古霉素的住院病歷，對藥品使用及病原學(xué)檢查情況進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，并對其用藥合理性進(jìn)行評估，以為促進(jìn)萬古霉素合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），回顧性抽取某院2011年6月－2014年5月期間使用萬古霉素的全部328份住院病歷，作為研究資料。

1.2 研究方法

1.2.1 評估標(biāo)準(zhǔn)的建立 在醫(yī)院抗菌藥物合理應(yīng)用專家小組的指導(dǎo)下，參照《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專項(xiàng)點(diǎn)評指南（試行）》、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）、藥品說明書等資料，制定萬古霉素臨床應(yīng)用合理性評估標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 評價(jià)指標(biāo)的選擇 （1）使用情況評價(jià)指標(biāo)：用藥頻度（DDDs）和藥物利用指數(shù)（DUI）。DDDs＝總用藥量/限定日劑量（DDD），DDDs值越大，反映臨床對該藥的選擇傾向性越大，即藥物應(yīng)用越廣泛。DUI＝DDDs/實(shí)際用藥天數(shù)，若DUI＞1.0，則說明臨床實(shí)際使用日劑量大于DDD，存在藥物濫用傾向；DUI接近1.0，說明臨床實(shí)際使用日劑量接近DDD，表明用藥合理[3]。（2）病原學(xué)檢查情況評價(jià)指標(biāo)：微生物送檢率、按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥率和病原菌檢出情況。其中，按藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥的判定依據(jù)為：萬古霉素對該菌的最小抑菌濃度（MIC）≤2mg/L，且該菌對甲氧西林耐藥。（3）萬古霉素使用合理性評價(jià)指標(biāo)：包括藥物選擇適宜性、用法用量適宜性、溶媒使用適宜性、聯(lián)合用藥適宜性、用藥療程適宜性5個(gè)方面。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Microsoft Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，記錄患者性別、年齡、臨床科室、病原學(xué)檢查情況、用法用量、療程、聯(lián)合用藥、不適宜問題描述及類別，對各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 使用萬古霉素的患者基本情況

該院2011年6月－2014年5月期間使用萬古霉素的患者共328例，其中男性192例（58.5%），女性136例（41.5%）；平均年齡（69±15）歲，其中年齡最大的94歲，最小的9d，且60歲以上的老年患者為271例，占82.6%。

2.2 使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況

對328例使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表1。

表1 使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況Tab 1 Distribution of patients treated with vancomycin in clinical departments

2.3 萬古霉素臨床應(yīng)用情況

328例住院患者萬古霉素用藥總量為5185.0g，經(jīng)計(jì)算DDDs為2592.5，DUI為0.89。

對使用萬古霉素病例的給藥劑量、用藥療程、給藥途徑、臨床療效及不良反應(yīng)情況進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表2。

表2 萬古霉素臨床應(yīng)用情況分類統(tǒng)計(jì)Tab 2 Classification of clinical use of vancomycin

2.4 病原學(xué)檢查情況

328例使用萬古霉素的病例中，有311例進(jìn)行了微生物送檢，微生物送檢率為94.8%；195例按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥，占59.5%。

對311例微生物送檢樣本所分離檢測到的主要病原菌（G+菌）情況進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表3。

表3 311例微生物送檢樣本所分離檢測到的主要病原菌（G+菌）情況Tab 3 The main pathogenic bacteria（G+bacteria）isolated from 311 microbial inspection sample

2.5 萬古霉素使用合理性評估結(jié)果

對328例病例的萬古霉素使用合理性進(jìn)行評估，共發(fā)現(xiàn)45例用藥不適宜病例，相關(guān)問題詳見表4。

表4 萬古霉素使用不適宜問題分類統(tǒng)計(jì)Tab 4 Classification of inappropriate use of vancomycin

2.6 典型問題分析

2.6.1 藥物選擇不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數(shù)的比例為8.9%。對于甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSS）引起的感染應(yīng)優(yōu)先選擇抗葡萄球菌青霉素類或第一代頭孢菌素類藥物，不應(yīng)首選萬古霉素（僅在β-內(nèi)酰胺類藥物過敏或治療無效的情況下可以選擇）[4]。在所調(diào)查的病例中，萬古霉素用于治療MSS感染的共有6例，其中2例由于β-內(nèi)酰胺類藥物過敏而選擇萬古霉素，是合理的；其他4例無特殊原因首選萬古霉素，用藥起點(diǎn)過高，屬于藥物選擇不適宜。

2.6.2 用法用量不適宜 該類問題發(fā)生率最高，占用藥不適宜問題總數(shù)的46.7%。主要是高齡患者未按照內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）個(gè)體化減少給藥劑量，造成劑量過大，可能造成患者腎功能損害。對于高齡患者，尤其腎功能不全者，臨床必須根據(jù)患者性別、年齡、體質(zhì)量、血肌酐計(jì)算Ccr，按照相關(guān)指南中規(guī)定的Ccr對應(yīng)的劑量給藥。

2.6.3 溶媒使用不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數(shù)的33.3%。主要表現(xiàn)為溶媒體積過小，如1g萬古霉素溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，造成萬古霉素濃度過高。萬古霉素靜脈滴注的推薦配制濃度應(yīng)≤0.5%，即1g萬古霉素應(yīng)至少溶于200ml溶媒之中，濃度過高可能引起靜脈炎或紅頸綜合征[5]。

2.6.4 聯(lián)合用藥不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數(shù)的6.7%。主要表現(xiàn)為對于高齡患者萬古霉素與依替米星聯(lián)合使用（3例），且未調(diào)整劑量給藥。兩藥均具有腎毒性及耳毒性，有研究表明，合用氨基糖苷類藥物比單用萬古霉素發(fā)生腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)高6.7倍[6]，同時(shí)亦會增加聽力損害的風(fēng)險(xiǎn)。如需聯(lián)合抗革蘭陰性菌藥物，建議聯(lián)合第三代頭孢菌素類或喹諾酮類藥物。

2.6.5 用藥療程不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數(shù)的4.4%。根據(jù)美國感染病學(xué)會MRSA感染臨床實(shí)踐指南，將肺部感染應(yīng)用萬古霉素超過21d、血流感染應(yīng)用萬古霉素超過6周或不足2周的給藥方案判定為用藥療程不適宜，而萬古霉素療程過長也是造成腎損害的危險(xiǎn)因素之一[7]。所調(diào)查的病例中有2例MRSA引起的肺部感染萬古霉素用藥療程分別為30d及32d，其中1例患者在用藥期間曾出現(xiàn)了血肌酐的異常升高。

3 討論

該院使用萬古霉素的住院患者以老年患者為主（82.6%），其中75歲以上高齡患者占42.0%。老年患者常合并糖尿病、高血壓、腦血管病等慢性疾病，導(dǎo)致免疫機(jī)能降低、代謝紊亂、營養(yǎng)攝入不足，對耐藥菌的易感性增加，同時(shí)住院時(shí)間長、廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用以及各種有創(chuàng)操作如氣管插管、留置導(dǎo)尿管、血管內(nèi)導(dǎo)管等醫(yī)源性因素更增加了老年患者醫(yī)院MRSA等耐藥菌感染的機(jī)會[8]。由于萬古霉素具有腎毒性，老年患者應(yīng)用萬古霉素更應(yīng)注重個(gè)體化給藥，根據(jù)CCr動態(tài)調(diào)整給藥劑量，并加強(qiáng)用藥期間的腎功能監(jiān)測。

該院住院患者萬古霉素主要用于下呼吸道感染，占86.1%，臨床診斷以細(xì)菌性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作、慢性支氣管炎急性發(fā)作為主，以呼吸內(nèi)科、ICU使用最多；其他包括泌尿系統(tǒng)感染、血液系統(tǒng)感染、骨組織感染、皮膚及軟組織感染。給藥途徑以靜脈滴注為主（95.4%），也包括口服（2.7%）和局部給藥（1.9%），其中口服給藥主要用于治療假膜性腸炎；局部給藥主要為骨水泥給藥，關(guān)節(jié)置換術(shù)后深部感染是骨科嚴(yán)重并發(fā)癥，且陽性球菌感染率較高，以適量萬古霉素?fù)饺牍撬嘀杏糜谥委煿墙M織感染是合理的[9]。另外，有2例新生兒使用萬古霉素的病例，分別為MRSE引起的敗血癥和MRSA引起的肺部感染，年齡分別為9d和21d，臨床藥師參與了臨床治療方案的制訂和評估，并進(jìn)行全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，按照藥品說明書及相關(guān)指南[10]，根據(jù)患兒體質(zhì)量計(jì)算調(diào)整給藥劑量，用藥期間密切監(jiān)測腎功能及聽力情況，最終取得了較好的抗感染治療效果，2例患兒均痊愈出院。

臨床應(yīng)以微生物檢查結(jié)果為依據(jù)，并通過藥敏試驗(yàn)選擇用藥。該院于2011年7月開始實(shí)施“特殊使用級抗菌藥物審批制度”，萬古霉素納入特殊使用級抗菌藥物管理，要求臨床可以取得微生物標(biāo)本的情況下必須進(jìn)行送檢，否則無法獲得審批通過，嚴(yán)格的制度干預(yù)使萬古霉素的微生物送檢率達(dá)到94.8%，按藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥的比例為59.5%。臨床通常希望盡早地經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用萬古霉素，以提高感染治愈率，但經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用的準(zhǔn)確率十分有限，因此在經(jīng)驗(yàn)性用藥之前，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行病原學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn)。在未確定病原菌前，可經(jīng)驗(yàn)使用，一旦病原菌明確，應(yīng)立刻針對病因及藥敏試驗(yàn)結(jié)果再次評價(jià)抗菌藥物給藥方案的適宜性。此外，微生物室應(yīng)指導(dǎo)臨床留取合格標(biāo)本，并采用細(xì)菌培養(yǎng)聯(lián)合涂片檢查的方法，以提高細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的準(zhǔn)確性[11]。

從病原學(xué)檢查結(jié)果看，該院使用萬古霉素患者以MRSA感染為主（44.7%），MRSE、MRSH分別占4.8%和2.6%。應(yīng)特別注意的是，較長的用藥療程情況下應(yīng)防范萬古霉素耐藥菌的出現(xiàn)。在使用萬古霉素病例中，有2例VRE，分別在接受萬古霉素治療的第21天和第30天出現(xiàn)，之后均更換對VRE敏感的利奈唑胺治療，效果顯著。如微生物培養(yǎng)檢出耐甲氧西林葡萄球菌，或較長時(shí)間使用萬古霉素，特別是入住ICU且存在有創(chuàng)機(jī)械通氣或放置引流管等侵入性操作的高齡患者，尤其是萬古霉素治療效果不佳時(shí)，應(yīng)警惕萬古霉素中敏/耐藥金黃色葡萄球菌（VISA/VRSA）及VRE的產(chǎn)生[12]。

總體來看，該院萬古霉素的臨床使用在劑量方面不存在過度使用現(xiàn)象。2011年6月－2014年5月期間萬古霉素的DUI小于1，總體平均日劑量為1.78g，低于DDD（2g）。其主要原因在于給藥劑量的個(gè)體化調(diào)整，臨床使用萬古霉素須考慮患者腎功能情況，通常按照Ccr計(jì)算給藥劑量，老年患者中腎功能減退者居多，這些患者均需減量使用，導(dǎo)致實(shí)際使用平均日劑量低于DDD。

值得注意的是，該院萬古霉素的使用仍存在不適宜問題。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，萬古霉素不合理使用率為13.7%，其中以用法用量及溶媒使用不適宜為主。原因主要在于兩方面：首先，少數(shù)臨床醫(yī)師萬古霉素合理使用的相關(guān)知識不足，缺乏對其藥動學(xué)、藥品不良反應(yīng)的了解，缺少個(gè)體化劑量調(diào)整的意識，故藥師可針對性地進(jìn)行合理用藥培訓(xùn)、制作簡明扼要的“醫(yī)生用藥須知”，以幫助臨床提高合理用藥知識水平；另一方面，部分醫(yī)師存在不合理的用藥習(xí)慣，缺乏安全用藥意識，常依據(jù)自身臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，對萬古霉素劑量、配制濃度等方面存在誤區(qū)，故藥師進(jìn)行一對一的醫(yī)師隨訪是十分必要的，此措施有助于提高醫(yī)師對藥品不良反應(yīng)及用藥安全的正確認(rèn)識。

對于老年人、新生兒及腎功能減退者在應(yīng)用萬古霉素類藥物時(shí)，建議進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM）。萬古霉素治療指數(shù)窄、腎毒性強(qiáng)、患者的個(gè)體反應(yīng)差異大，測定其血藥濃度，結(jié)合藥動學(xué)原理制訂個(gè)體化給藥方案是提高用藥安全性和有效性的重要途徑之一，對于特殊病理、生理狀況患者更有必要。由于該院未開展萬古霉素的TDM工作，尚無進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的案例。對于萬古霉素TDM工作的普及和宣傳力度還有待加強(qiáng)。

萬古霉素的處方點(diǎn)評與干預(yù)工作是長期持續(xù)性的，需要醫(yī)務(wù)部門的支持，以及藥學(xué)、臨床、檢驗(yàn)等多學(xué)科的協(xié)作。萬古霉素作為MRSA感染的最后防線，嚴(yán)格的保護(hù)性使用勢在必行?？傊?，醫(yī)院藥學(xué)部門應(yīng)持續(xù)做好萬古霉素應(yīng)用監(jiān)測及合理性評估工作；臨床醫(yī)師應(yīng)強(qiáng)化微生物送檢、按照藥敏試驗(yàn)選擇用藥以及萬古霉素TDM的意識，提升合理用藥知識水平；檢驗(yàn)部門應(yīng)設(shè)法提高微生物檢測的準(zhǔn)確性；同時(shí)，運(yùn)用制度干預(yù)與技術(shù)干預(yù)相結(jié)合的干預(yù)策略，一方面由醫(yī)務(wù)部門建立和實(shí)施萬古霉素臨床使用的審批管理制度，另一方面由藥學(xué)部門對臨床不合理使用進(jìn)行針對性的用藥指導(dǎo)，多方共同努力以抵御細(xì)菌耐藥，促進(jìn)萬古霉素的合理使用。

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