李 玲，宋 夏，胡漢昆，楊夢歌，劉 萍，劉薇芝，黎明麗（1.武漢大學醫(yī)院，武漢 40071；.武漢大學生命科學學院，武漢 40071；.武漢大學中南醫(yī)院藥學部，武漢 4007）

非洛地平是一種二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥，美托洛爾屬于無部分激動活性的β1受體阻滯藥，兩藥均為《中國高血壓防治指南2010》[1]中推薦的第一線降壓藥物，療效肯定。大量臨床研究已經(jīng)證實了非洛地平和美托洛爾單獨使用的降壓效果[2-4]。亦有很多研究報道了二者聯(lián)合使用的降壓效果。但目前尚無研究對二者聯(lián)合使用對比單用非洛地平治療高血壓的療效與安全性進行系統(tǒng)評價。因此，本研究采用Meta分析的方法對非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓的療效與安全性進行系統(tǒng)評價，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 納入對象為符合世界衛(wèi)生組織（WHO）“高血壓診斷標準”的原發(fā)性高血壓患者，即安靜狀態(tài)下收縮壓（SBP）≥140mm Hg（1mm Hg＝0.133kPa），或 舒 張 壓（DBP）≥90mm Hg。年齡、性別、國籍、隨訪時間不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予非洛地平和美托洛爾聯(lián)合治療，對照組患者僅給予非洛地平治療。

1.1.4 結(jié)局指標 療效指標為①降壓總有效率。不良事件根據(jù)患者癥狀、體征和實驗室檢查判定，包括試驗所記錄的所有不良反應以及所有退出和失訪的事件（②頭痛、③頭暈、④惡心、⑤踝關(guān)節(jié)腫脹、⑥面部潮紅、⑦心悸、⑧發(fā)汗、⑨食欲不振）。

1.2 排除標準

（1）對照組患者單獨給予美托洛爾或其他治療方法；（2）非RCT；（3）短篇、綜述和摘要；（4）患者為繼發(fā)性高血壓。（5）患者有嚴重心腦血管疾病、嚴重呼吸系統(tǒng)疾病，或有肝、腎功能障礙和糖尿病。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、EMBase、Medline（OVID），檢索年限均為建庫起至2013年11月。中文檢索詞為“非洛地平”“非氯地平”“波依定”“美托洛爾”“美多洛爾”“倍他樂克”“美多心安”；英文檢索詞為“felodipine”“plendil”“betocloc”“metoprolol”“metoprolol tartrate”。所有檢索均采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，并輔以手工檢索。

1.4 文獻篩選和資料提取

兩位研究者獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，獲得以下信息：試驗的基本情況、納入人群/例數(shù)、隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪情況等。對同一試驗發(fā)表的不同報道，根據(jù)研究內(nèi)容納入所需的相關(guān)文獻，如為重復報道，只納入最新或最全面的研究。

1.5 質(zhì)量評價

由兩名獨立的研究者按修改后的Jadad評分標準對納入研究進行評分，項目包括隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪退出情況?？偡?分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。統(tǒng)計學異質(zhì)性采用q檢驗，檢驗水準設(shè)為α＝0.10，對無異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%）的研究采用固定效應模型分析；對有異質(zhì)性（P＜0.10，70%＞I2＞50%）的研究采用隨機效應模型分析；若I2≥70%，僅采用一般性描述分析。分類變量采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。必要時進行穩(wěn)定性分析和發(fā)表偏倚分析。若臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則只對其進行描述性分析。

1.7 發(fā)表偏倚分析

以單項研究估算的治療效果與其樣本大小繪制倒漏斗圖，分析收集的臨床研究資料的分布狀態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

通過檢索、篩選共納入18項RCT[5-22]，合計2059例患者。其中，15項研究以分類變量比較了試驗組與對照組患者降壓的總有效率[5-19]；另外3項研究則描述了試驗組與對照組患者的平均血壓降幅，由于沒有提供標準差數(shù)據(jù)，只能進行描述性分析[20-22]。13項研究描述了兩組患者不良反應的發(fā)生情況[5-14，20-22]。所有納入研究均報道基線情況一致，對照組與試驗組患者具有可比性。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2.2 方法學質(zhì)量評價結(jié)果

納入的研究中只有2項報道了隨機方法[21-22]，其余均自稱采用隨機分組，但均未詳細描述具體的隨機方法；1項研究報道采用了不透光信封隱藏分配[21]，其余均未說明是否采用分配隱藏；1項研究采用了單盲法[5]，3項研究采用了雙盲法[20-22]，其余均未說明盲法；僅3項研究描述了退出的原因[20-22]，其余均未說明。納入研究方法學質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2。

表2 納入研究方法學質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Outcome indicator of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 15項研究報道了總有效率[5-19]，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[OR＝5.35，95%CI（3.90，7.34），P＜0.000]。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

2.3.2 不良反應發(fā)生率 11項研究報道了不良反應發(fā)生率[5-7，9-11，13，14，20-22]，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[OR＝0.69，95%CI（0.48，0.98），P＝0.04]。譚榮俊[8]、陶智虎[12]的研究提供的不良反應數(shù)據(jù)與納入的其他研究有顯著異質(zhì)性，若合并分析，則I2＞50%，因此未將這兩項研究與其他研究合并分析。而這2項研究間無異質(zhì)性（P＝0.74，I2＝0），因此將二者單獨列為一個亞組采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[OR＝0.12，95%CI（0.06，0.23），P＜0.000]。

圖2 兩組患者不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the mcidence of ADR in 2groups

2.4 發(fā)表偏倚

采用Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件，以降壓有效率的OR值為橫坐標，OR對數(shù)值標準誤SE（log[OR]）為縱坐標，繪制倒漏斗圖，詳見圖3?？梢姡瑘D形基本對稱，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖3 兩組患者降壓有效率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of effective rate of lowering blood presscore in 2groups

3 討論

本次系統(tǒng)評價納入的文獻質(zhì)量普遍不高。大多存在報道結(jié)果不足、隨機方法描述不清楚、病例選擇不規(guī)范、未使用分配隱藏等問題。按照Jadad評分量表，評價為4分及4分以上的高質(zhì)量文獻只有3篇[20-22]，其余均是1～3分的低質(zhì)量文獻[5-19]。這在一定程度上影響了本系統(tǒng)評價的Meta分析強度和研究結(jié)論的外推性。

本次系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓的總有效率顯著高于單獨使用非洛地平，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義。而且Wetzchewald D等3項研究[20-22]結(jié)果顯示，試驗組患者的血壓平均降幅顯著大于對照組，但是由于這3項研究并未提供可供統(tǒng)計學計算的數(shù)據(jù)，所以沒有納入總有效率的Meta分析。上述結(jié)果提示，在高血壓治療中，非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓降壓效果更好。安全性方面，由于不良反應類型差異較大，本研究進行了兩個亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組患者不良反應發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這說明非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓安全性較好。

非洛地平和美托洛爾均為目前推薦的第一線降壓藥物，療效肯定且副作用小。非洛地平對血管有高度選擇性，通過阻滯鈣離子通道，使心血管壁細胞內(nèi)鈣濃度下降后而干擾周圍血管的興奮-收縮耦聯(lián)，使血管平滑肌松弛，外周阻力下降而降低血壓。美托洛爾通過阻滯中樞神經(jīng)β1受體，使興奮性神經(jīng)元活性降低，導致外周交感神經(jīng)張力降低而降低血壓；還能抑制腎素釋放，使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）作用減弱，通過抑制心臟β1受體使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，從而達到降血壓的目的。由于兩藥的降壓機制不同，故可以在不同環(huán)節(jié)阻斷高血壓的不良病理生理過程，發(fā)揮協(xié)同降壓作用；并且前者可以減少后者升高外周血管阻力的副作用，后者又可對抗前者所致的心率加快，二者聯(lián)合使用，不僅提升了治療效果，而且減少了不良反應的發(fā)生。

綜上所述，非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓的療效與安全性均好于單用非洛地平。由于納入的研究質(zhì)量差異較大，此結(jié)論有待高質(zhì)量的RCT進一步驗證。

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