洪 蘭，朱俊怡（復旦大學藥學院臨床藥學與藥事管理教研室，上海 201203）

藥品說明書是介紹藥品使用方法及注意事項的媒介，其作用是向醫(yī)師、患者說明藥品的重要信息，以指導患者正確地選擇和使用藥品，對提高臨床合理用藥水平具有重要意義。如同煙盒上印有“吸煙有害健康”一樣，藥品說明書也會有相關“警示語”，目的是用于提示該藥所具有的嚴重不良反應、禁忌證、使用對象范圍及潛在的危害等，以便使消費者更加安全、合理地用藥。本文通過比較分析國內外對藥品說明書和標簽上警示語的管理內容，找出我國在這方面存在的不足，并充分發(fā)掘國外可供借鑒的經驗，從而提出進一步改進和完善的措施。

1 我國對藥品說明書和標簽中警示語的管理概況

1.1 我國對藥品說明書和標簽的管理

隨著我國藥品法律制度的逐步確立，有關藥品說明書和標簽的立法和監(jiān)管也日益完善。尤其是2006年《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》的公布和施行，標志著我國藥品說明書和標簽的監(jiān)管立法邁上了一個新的臺階。目前，以《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》為根本，《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》為主體，再加上各類說明書規(guī)范細則和格式要求，我國已基本形成相對科學、完善的藥品說明書和標簽法律制度，我國藥品說明書和標簽的相關法律法規(guī)見表1。

表1 我國藥品說明書和標簽的相關法律法規(guī)Tab 1 The related laws and regulations of drug labels and package inserts in China

1.2 針對警示語的管理規(guī)定

1.2.1 警示語的定義?！痘瘜W藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》對“警示語”定義如下：“警示語”是對藥品嚴重不良反應及其潛在的安全性問題的警告，一般包括藥品禁忌、注意事項及劑量過量等需提示用藥人群特別注意的事項。有該方面內容的，應當在說明書標題下以醒目的黑體字注明。無該方面內容的，不列該項。說明書開頭的忠告語也屬于警示語。處方藥的忠告語是“憑醫(yī)師處方銷售、購買和使用！”非處方藥的忠告語是“請仔細閱讀藥品使用說明書并按說明使用或在藥師指導下購買和使用！”

1.2.2 警示語管理的主要法規(guī)?！端幤氛f明書和標簽管理規(guī)定》第8、11、14、18條是我國對藥品說明書和標簽中警示語管理的主要參照[1]。如第8條規(guī)定，“出于保護公眾健康和指導正確合理用藥的目的，藥品生產企業(yè)可以主動提出在藥品說明書或者標簽上加注警示語，國家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產企業(yè)在說明書或者標簽上加注警示語”；第14條規(guī)定，“藥品說明書應當充分包含藥品不良反應信息，詳細注明藥品不良反應。藥品生產企業(yè)未根據藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改說明書或者未將藥品不良反應在說明書中充分說明的，由此引起的不良后果由該生產企業(yè)承擔”。但是法規(guī)對于警示語監(jiān)管的法律責任不夠明確，沒有明確規(guī)定監(jiān)管部門、生產經營企業(yè)各自的責任和必須履行的義務，同時缺乏相應的強有力的懲戒措施。

1.2.3 其他。國家或省級藥監(jiān)部門會以通知公告的形式要求加注警示語。如2007年10月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布含有興奮劑的藥品目錄，要求藥品生產企業(yè)在藥品說明書或者標簽上注明“運動員慎用”字樣；2011年5月，天津市食品藥品監(jiān)督管理局為防止不法分子將藥品非法添加到食品中，下發(fā)了《關于開展規(guī)范藥品標識和銷售管理專項工作的通知》，并要求在那些易被濫用或可能被非法添加入食品或飼料的相關藥品的包裝或說明書上貼上“嚴禁用于食品和飼料加工”等警示標識[2]。近年來，隨著我國藥品安全監(jiān)測體系的逐步建立，國家食品藥品監(jiān)督管理總局通過藥物警戒等手段收集、分析、評價有關藥品不良反應或其他可能與藥品相關的風險信息，責令對多種藥品說明書進行修訂。其中對警示語方面的修訂著重于增加風險特別提示，如加替沙星制劑增加“本品禁用于對加替沙星或喹諾酮類藥物過敏者，糖尿病患者禁用，警告血糖異?！弊謽?；頭孢曲松鈉增加“本品與含鈣劑或含鈣產品合并用藥有可能導致致死性結局的不良事件”等警示語；阿昔洛韋制劑增加“可引起急性腎功能衰竭”的黑框警告；鹽酸吡格列酮制劑增加“心血管風險”的黑框警告，以及增加“骨折、黃斑水腫”等安全性風險信息[3]。

2 國外藥品說明書和標簽警示語內容及管理的特點

2.1 美國

國外針對藥品說明書和標簽上警示語的管理主要以美國FDA制定的相關規(guī)定較為合理規(guī)范。按照美國相關法規(guī)的規(guī)定，所有的藥品都必須有充分的標簽說明（這里的標簽包括藥品說明書、標簽和其他所有附加于藥品的書寫物、印刷物、繪制物）。美國FDA發(fā)布了與藥品說明書和標簽管理配套的指導原則，使法規(guī)的要求得以深入和具體化，使藥品生產企業(yè)在撰寫說明書時有據可依。如在警示語方面，美國FDA制定了配套的《藥品說明書【不良反應】內容格式指導原則》《藥品說明書【注意事項】【禁忌證】【黑框警告】內容格式指導原則》等[4]。黑框警告是美國藥品說明書中的一個重要特點，在說明書中有兩處黑框警告：一個是內容概要（Highlights）中的黑框警告[5]，通常包括黑框警告、近期說明書變更情況、適應證、用法用量、禁忌證、不良反應、警告和注意事項等[6]，其內容精煉，可使醫(yī)師迅速了解藥品的相關重要信息；另一個是說明書正文中的黑框警告，其內容是概要中黑框警告的摘要，但并不是簡單的重復。醒目、突出且多處重申的黑框警告既有效地傳達了重要的安全性信息，又很好地對專業(yè)人員和患者起到了提醒用藥風險的警示作用。美國藥品說明書概要中的黑框警告示例見圖1。

圖1 美國藥品說明書概要中的黑框警告示例Fig 1 Examples for boxed warning in outline of American drug package inserts

在藥品上市后，美國FDA會對藥品的安全監(jiān)管實行嚴密的管理程序，所有的不良反應均要報告FDA藥物安全辦公室。當藥品出現非預期的嚴重不良反應，提示風險大于獲益時，FDA將要求藥品生產企業(yè)修訂說明書和標簽相關的警示語內容，或者添加黑框警告等以限制其使用，甚至要求從市場上撤銷或召回藥品。

此外，美國FDA于2007年3月發(fā)布的《FDA與公眾藥品安全信息交流指南》[7]，對其如何向公眾傳遞藥品安全信息進行了說明，可便于醫(yī)療機構和公眾獲得上市藥品潛在風險的最新信息，促進醫(yī)務人員和患者合理用藥。

2.2 歐洲

歐洲國家也非常注重說明書的內容管理。鑒于普通患者中不同人群對說明書有不同的要求，因此不同種類藥品的生產廠家，會針對不同的消費人群量體裁衣，為其提供更為詳細且實用的藥品警示語信息，以利于患者安全、合理用藥。如英國一項針對哮喘患者的研究表明，哮喘患者希望得到更為詳細而實用的藥品說明書信息，以及他們自己能參與到藥品說明書的改進過程中，并希望其中警示語的內容更具有針對性、更一目了然[8]。

法國每年發(fā)生的車禍中，超過3%與不合理用藥有關。因此，法國主管藥品安全的健康產品衛(wèi)生安全署根據對司機駕駛能力影響的程度將藥品分為0～3級，共4級。其中，除了0級藥品（指對駕駛能力無影響或尚未分類的藥品）以外，法國健康產品衛(wèi)生安全署要求在其他級別藥品說明書上以不同顏色的標識警示藥品對駕駛能力的影響：1級藥品為黃色標識，通常不影響駕駛，但有些人因個體差異可能受影響；這類藥物涉及呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、抗感染等，常用品種如氯雷他定、布洛芬、吲哚美辛等。2級藥品為橙色標識，可能影響駕駛，需要向醫(yī)師或藥師咨詢；涉及范圍較廣，常用品種如撲爾敏、諾氟沙星、卡托普利等。3級藥品為紅色標識，開車時禁用，主要為安眠藥、麻醉劑、散瞳藥等。

圖2為法國的藥品說明書上提醒駕車司機的警示標識[9]。這種簡單、一目了然的警示語信息，很好地提醒了用藥人群需要注意的藥品特性，可以很好地向用藥人群傳達注意用藥安全的信息。

圖2 法國藥品說明書中提醒司機的標志Fig 2 Identification to warn drivers in French drug package inserts

2.3 日本

日本的藥品說明書和標簽上的內容更為豐富，形式也更為特別。日本“藥物合理使用協(xié)會”為了方便那些不懂日語的患者，常常使用一些卡通形象說明藥品的警示內容。圖3展示的就是日本藥品說明書中常見的一些服藥方法和用藥注意事項的漫畫插圖。他們還會將日語服藥插圖說明翻譯成中文、英語、韓語、葡萄牙語、西班牙語5種語言。該協(xié)會相關負責人表示，駐日的外國人及訪日的外國游客在當地藥店買藥的很多，如果藥物的使用方法不當，不能理解藥品的警示語相關內容，可能會引起副作用或導致不必要的事故發(fā)生。而使用了漫畫插圖，即使語言不通的人，也可以大致了解警示語表達的意思，從而減少用藥錯誤。研究表明，合適的圖片與解釋性文字配合，可以大大提高藥品標簽、說明書的可讀性，提高患者的閱讀興趣和效率，從而激發(fā)市場購買欲，占有更大的國際市場份額[10]。

圖3 日本藥品說明書中服藥方法和警示語插圖示例Fig 3 Examples for illustration about methods of taking medicine and warnings in Japanese drug package inserts

3 國內外藥品說明書和標簽中警示語管理的比較

3.1 警示語的管理和法規(guī)比較

就美國相關的法律法規(guī)支持體系而言，其已建立了一個龐大的法律框架支持藥品說明書的管理，使生產企業(yè)在撰寫說明書警示語時有據可依。相比較，我國藥品說明書管理相關的法規(guī)和指導原則尚有待不斷細化和完善，尤其是針對警示語的規(guī)定還不夠具體。

3.2 警示語的內容和形式比較

我國的藥品說明書和標簽中的警示語力求最大程度地確保用藥安全、有效，盡可能地提供準確、充分、全面、清晰的藥品信息。歐洲和日本有關藥品警示語的特點是保證準確性的同時增強清晰性和易讀性，在形式上重點突出、一目了然，方便用藥人群對警示語信息的把握。此外，國外的藥品警示語設計非常重視有特殊工作需求的人群。如為了駕車司機的用藥安全，法國健康產品衛(wèi)生安全署要求在藥品說明書上以不同顏色的標識警示服用藥品對駕駛能力的影響。我國的藥品雖然沒有類似分類，但說明書上“禁忌”和“注意事項”中會通過“高空作業(yè)者、車輛駕駛人員、機械操作人員工作時間禁用”等文字來進行提示。

3.3 警示語的修訂和完善比較

由于新藥臨床試驗的局限性，警示語所展現的內容并不一定能包含藥品所有的安全性、有效性信息，必須通過藥品上市后監(jiān)察，才能完成對一個藥品的全面評價。因此藥品說明書和標簽具有不完善的特性，警示語同樣需要不斷修訂和完善。在這一點上，我國和以美國為首的西方國家都在根據上市后收集到的再評價信息及時對警示語內容進行修訂和補充。

4 建議

4.1 健全警示語的管理規(guī)范

我國藥品說明書和標簽上警示語的相關法規(guī)和指導原則需要進一步完善、細化和深入，以便為企業(yè)提供具體的參考依據。例如，參照美國FDA的“藥品說明書【注意事項】【禁忌證】【黑框警告】內容格式指導原則”制訂指導細則，重點規(guī)定：如何判斷不良反應，如何決定是否寫入說明書“警告與注意”；觀察到的、預期的、不合理使用發(fā)生的不良反應以及藥物相互作用等信息的組織、整理、撰寫方法；哪些情況為禁忌，“禁忌證”的資料組織與起草；介紹如何正確使用黑框警告以及黑框警告的信息格式等。同時，也可借鑒美國FDA發(fā)布藥品安全信息指南的經驗，采取多種方式向公眾傳達用藥安全的信息。

4.2 完善相關法律責任部分

在相關的法律法規(guī)中，明確規(guī)定藥品生產企業(yè)在提供警示內容和更新警示語方面的責任，以便更好地規(guī)范藥品生產企業(yè)的行為。建議在相關法規(guī)中規(guī)定藥品生產企業(yè)必須按照國家的具體要求設計警示內容，包含藥品全面、準確的警示內容，不得故意弱化或刪除任何警示用藥的內容；對藥品上市后發(fā)現的需要補充的不良反應等內容，必須及時有效地更新以保障用藥安全；規(guī)定未履行責任時將會受到的懲罰條款。

4.3 改進警示語的內容和形式

為了用藥人群的便捷，警示語的內容應當通俗易懂、重點突出，形式可以更多樣、更醒目。建議在保證警示語信息準確、全面的基礎上，增強其清晰性和易讀性?？梢越梃b法國、日本等國家的圖形警示形式，以更形象的表達提高警示語的可讀性，從而降低用藥風險，更好地發(fā)揮藥品的治療作用。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品說明書和標簽管理規(guī)定[EB/OL].（2006-03-15） [2013-09-26].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24522.html.

[2]鄭妍.相關藥品包裝將加警示語[EB/OL].（2011-05-27）[2013-09-26].http：//news.enorth.com.cn/system/2011/05/27/006640842.shtml.

[3]趙懷全，宗怡，甄健存.我國責令修訂藥品說明書現狀及相關風險管理措施 [J].中國藥房，2010，21（41）：3 863.

[4]胡揚，賴琪，蔣學華，等.美國藥品標簽和說明書的法規(guī)管理[J].中國藥房，2008，19（7）：490．

[5]FDA.Highlights of prescribing information[EB/OL].（2010-02-04） [2013-09-26].http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021882s010lbl.pdf.

[6]FDA.An Introduction to the improved FDA prescription drug labeling-transcript[EB/OL].（2009-03-13）[2013-09-26].http：//www.fda.gov/training/forhealthprofessionals/ucm090801.htm.

[7]FDA.Guidance drug safety information-FDA’s communi-cation to the public[EB/OL].（2007-09-10）[2013-09-26].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072281.pdf.

[8]Raynor DK，Savage I，Knapp P，et al.We are the experts：people with asthma talk about their medicine information needs[J].Patient Educ Couns，2004，53（2）：167.

[9]廖巖.法國健康產品衛(wèi)生安全署警示：用藥不當會撞車[N].環(huán)球時報，2010-11-26.

[10]Sansgiry SS，Cady PS.An investigative model evaluating how consumers process pictorial information on nonprescription medication labels[J].Health Mark Q，1997，14（4）：71.