李文澎，朱寶龍，李超然，劉義慶，張炳昌

(1成武縣人民醫(yī)院，山東菏澤274200;2山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院)

血栓形成是多數(shù)血管急癥(如缺血性腦卒中、急性心肌梗死、彌散性血管內(nèi)凝血和肺栓塞等)的重要病理基礎(chǔ)［1］。血小板是血栓形成的中心環(huán)節(jié)，在血栓形成特別是動(dòng)脈和微血管血栓形成中起關(guān)鍵作用［2，3］。目前常用的抗血小板藥物主要有阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、替羅非班等。2009年1月～2014年1月，我們觀察了口服阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑及三藥聯(lián)用治療動(dòng)脈血栓的效果?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期收治的動(dòng)脈血栓患者978例，男476例，女502例;年齡40～88歲，平均59.8歲。均經(jīng)彩色多普勒超聲等影像學(xué)檢查確診，其中顱內(nèi)動(dòng)脈血栓552例，冠狀動(dòng)脈血栓265例，頸內(nèi)動(dòng)脈血栓6例，鎖骨下動(dòng)脈血栓8例，腋動(dòng)脈血栓12例，四肢動(dòng)脈血栓135例。主要臨床表現(xiàn)為感覺和運(yùn)動(dòng)障礙、疼痛、動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失、皮膚色澤和溫度改變等。原發(fā)病為冠心病272例，動(dòng)脈粥樣硬化183例，心肌梗死153例，腦血栓317例，心房顫動(dòng)95例，其他18例。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑藥有過敏史者;患有再生障礙性貧血、血小板減少性紫癜等血液性疾病或出血性疾病;肝腎功能異常、正在應(yīng)用其他預(yù)防或治療血栓性疾病藥物不能停藥;孕婦、哺乳期婦女;血小板＜5萬U/L或白細(xì)胞低于正常值下限。采用隨機(jī)雙盲方法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，將患者分為阿司匹林組244例、氯吡格雷組244例、西洛他唑組244例、三聯(lián)組246例。四組年齡、性別及病情等一般資料具有可比性。

1.2 用藥方法 阿司匹林組:在急性發(fā)病期口服阿司匹林100～300 mg/d，此后以75～150 mg/d作為二級(jí)預(yù)防的維持劑量服用;氯吡格雷組:首次口服氯吡格雷300～600 mg，維持劑量為75 mg/d;西洛他唑組:首次口服西洛他唑100～200 mg/d，維持劑量為100 mg/d;三聯(lián)組:首次劑量為阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷300 mg/d+西洛他唑100 mg/d，維持劑量為阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷75 mg/d+西洛他唑100 mg/d劑量維持。療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療后4周分別采集各組空腹靜脈血，采用血小板聚集性試驗(yàn)測(cè)定血小板聚集率，一步法檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT);療程結(jié)束后采用彩色多普勒超聲檢測(cè)血栓完全消溶率;觀察血栓再發(fā)和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)和組間比較分別采用配對(duì)t檢驗(yàn)和成組 t檢驗(yàn)，率的比較采用 χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

四組治療前后血小板聚集性、PT、APTT比較見表1;血栓完全消溶率阿司匹林組為79%、氯吡格雷組為89%、西洛他唑組為87%、三聯(lián)組為96%，三聯(lián)組顯著高于其他三組，P均 ＜0.05。四組用藥期間均未再次發(fā)生血栓性事件;阿司匹林組3例出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象、1例出現(xiàn)腸胃不適，氯吡格雷組2例出現(xiàn)腸胃不適，均經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

表1 四組治療前后血小板聚集率、PT、APTT比較(±s)

表1 四組治療前后血小板聚集率、PT、APTT比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P ＜0.01，△P ＜0.05;與阿司匹林組、氯吡格雷組、西洛他唑組比較，○P＜0.01

組別 血小板聚集率(%)PT(s)APTT(s)治療前 治療后阿司匹林組 5.542 ±0.973 2.135 ±0.937* 11.412 ±0.570 11.712 ±0.571△ 31.586 ±0.953 35.731 ±0.552治療前 治療后 治療前 治療后*氯吡格雷組 4.998 ±1.014 2.232 ±0.413* 10.985 ±1.052 11.894 ±0.980△ 31.841 ±1.007 35.412 ±1.425△西洛他唑組 5.031 ±0.846 3.371 ±0.679* 11.007 ±0.831 11.115 ±0.903△ 32.052 ±0.694 33.412 ±0.672△三聯(lián)組 5.427 ±1.174 2.068 ±0.315＊○ 11.679 ±0.945 11.901 ±0.462△○ 31.017 ±0.818 36.102 ±0.552＊○

3 討論

血栓形成是指在一定條件下，血液中的有形成分在血管內(nèi)壁表面形成小塊，造成血管部分或完全堵塞的病理過程，其主要有兩種類型:在動(dòng)脈系統(tǒng)形成的紅色血栓和在靜脈系統(tǒng)形成的白色血栓。動(dòng)脈血栓通常是由動(dòng)脈受損、粥樣硬化或斑塊破潰引起血小板黏附聚集形成;靜脈血栓通常是由于各種因素致使血液處于淤血和高凝狀態(tài)，從而引起纖維蛋白和血細(xì)胞混合形成栓子。目前認(rèn)為，動(dòng)脈血栓形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)均是血小板與血管壁內(nèi)膜的黏附［5］，隨后激活并釋放出ADP、血栓素A2等物質(zhì)促使更多的血小板黏附和聚集，進(jìn)一步激活凝血系統(tǒng)逐步形成血栓［5］。目前臨床上常用的抗血栓藥物主要分為抗血小板藥、抗凝血藥和溶栓藥三類。其中，抗血小板藥和抗凝血藥主要用于防治血栓形成，溶栓藥用于血栓的溶解［6］。

阿司匹林是目前應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物之一，常用于血小板增多或血栓疾病的一、二級(jí)預(yù)防和治療［7］。作用機(jī)制主要是通過抑制血小板環(huán)氧酶的活性，從而阻止血小板合成的前列腺素及血栓素的合成及釋放，抑制抗血小板聚集。但近年研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林在部分人群中并不能防治血小板的聚集和血栓形成(即阿司匹林抵抗現(xiàn)象)，原因尚不明確。所以部分專家呼吁，要慎用阿司匹林。另外氯吡格雷多用于阿司匹林抵抗者［8］，其是一種ADP受體抑制劑，可選擇性與血小板P2Y12受體結(jié)合，不可逆的抑制血小板聚集。在個(gè)別案例中，阿司匹林和氯吡格雷均有腸胃道出血現(xiàn)象，且有研究［9］發(fā)現(xiàn)，高劑量的阿司匹林和氯吡格雷腸胃道出血發(fā)生率較低劑量發(fā)生率明顯增高。啟示我們，如果將低劑量的阿司匹林和氯吡格雷與其他藥物連用，可能會(huì)降低腸胃道出血的風(fēng)險(xiǎn)。西諾他唑是一種新型的抗血小板藥，可通過選擇性地抑制血小板中磷酸二酯酶Ⅲ的活性來抑制血小板凝聚。其不良反應(yīng)小，起效快。但目前還無大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)支持。鑒于此，筆者選擇西諾他唑作為輔助用藥，與阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用，并驗(yàn)證了該藥作用效果。

本研究結(jié)果顯示，四組治療后PT、APTT和TT均明顯延長(zhǎng)，血小板聚集率明顯下降，尤以三聯(lián)組為著;血栓完全消溶率三聯(lián)組顯著高于其他三組;阿司匹林組3例出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象、1例出現(xiàn)腸胃不適，氯吡格雷組2例出現(xiàn)腸胃不適，均經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn);四組用藥期間均未再次發(fā)生血栓性事件。提示阿司匹林、氯吡格雷、西諾他唑均可通過抑制血小板凝聚起到抑制血栓形成作用，三者聯(lián)用效果比單獨(dú)用藥更理想，且安全性較高。

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