李楊，劉思奇，段維勛，俞世強，易定華

主動脈夾層（aortic dissection，AD）是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的心血管疾病，其危害程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過腦梗死、心肌梗死和惡性腫瘤。近年來，隨著我國心血管疾病譜的改變及診斷技術(shù)不斷提高，AD檢出率不斷上升。然而，其發(fā)病機制尚不清楚。目前，國外報道AD發(fā)病的相關(guān)危險因素主要包括：高血壓、結(jié)締組織病、外傷、醫(yī)源性因素、吸毒及妊娠等[1-3]。其中，2/3～3/4的AD患者合并有高血壓，40歲以下AD患者50%合并有家族遺傳性疾病馬凡氏綜合癥，大約13～19%AD患者有胸主動脈瘤或主動脈夾層家族史。我國對AD的發(fā)病危險因素等評估，參考美國等醫(yī)學(xué)發(fā)達(dá)國家的臨床資料和數(shù)據(jù)。因此，通過相關(guān)臨床流行病學(xué)調(diào)查明確中國AD發(fā)病危險因素，制定適于國人的AD疾病的預(yù)防和控制方案對于AD的防治十分重要。

1 資料和方法

1.1 研究對象和分組 回顧性分析2011年1月1日至2012年12月31日國內(nèi)15家大型心臟中心的1015例AD患者資料。AD患者為病例組。所有患者均根據(jù)臨床癥狀、體征，結(jié)合螺旋CT血管成像（CTA）或核磁共振成像（MRI）確診為主動脈夾層。發(fā)病時間均在14 d以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：單純主動脈瘤樣擴張及假性主動脈瘤者。選取同期住院并排除AD的920例患者為對照組。對照組病種主要包括先天性心臟病、心臟瓣膜病、冠心病、骨折、外傷、肺炎、肺心病、氣胸、膽結(jié)石、腸息肉、肺大泡、食道癌、闌尾炎等。分別來自于心血管外科、普外科、胸外科、呼吸內(nèi)科等。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、白塞氏病、高血壓、血脂、動脈粥樣硬化、馬凡綜合癥、白塞氏病、主動脈二尖瓣化畸形、主動脈狹窄、大動脈炎、吸煙、飲酒、冠心病、糖尿病、妊娠、慢性阻塞性肺疾病、腎囊腫、主動脈瘤、外傷史（車禍、高處墜落）、心血管手術(shù)史（主動脈半膜置換術(shù)、大血管手術(shù)、血管內(nèi)支架植入術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)）、主動脈夾層家族史等方面的資料。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)使用SPSS18.0軟件進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻率或百分比表示，組間比較用χ2檢驗。單因素分析采用病例對照研究，單因素分析篩選出若干變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。按多因素回歸分析樣本量不低于方程中自變量個數(shù)的5～10倍的要求，本研究預(yù)計80～120個初始變量進(jìn)入回歸方程。Logistic回歸分析，計算P值、OR值及其95%可信區(qū)間。B＞0，OR＞1為危險因素；B＜0，OR＜1為保護(hù)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料的比較 兩組患者在年齡、性別構(gòu)成比、BMI、白塞氏病、主動脈狹窄、大動脈炎、冠心病、糖尿病、妊娠、慢性阻塞性肺疾病、外傷史、二尖瓣置換術(shù)、血管內(nèi)支架置入術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)、主動脈夾層家族史等方面資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。病例組高血壓、動脈粥樣硬化、馬凡綜合征、主動脈二瓣化畸形、吸煙、飲酒、單純性腎囊腫、主動脈瘤病史、主動脈瓣置換手術(shù)、大血管手術(shù)和高脂血癥比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。這些因素可能增加AD發(fā)病的危險性，見表1。

病例組和對照組的生化檢查結(jié)果中，兩組患者白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、游離脂肪酸（FFA）、血小板（PLA）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、肌鈣蛋白（TnI）水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。與對照組比較，病例組尿酸（UA）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、D-二聚體（DD）水平明顯升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和載脂蛋白A-I（ApoA-I）下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），見表2。提示ApoA-I和HDL-C可能對主動脈夾層有保護(hù)作用。

2.2 主動脈夾層相關(guān)危險因素分析 Logistic回歸分析結(jié)果見表3。高血壓、馬凡綜合征、白塞氏病、吸煙、飲酒、單純性腎囊腫、主動脈二瓣化畸形、動脈粥樣硬化、FFA、UA是AD發(fā)病的獨立危險因素。高血壓OR值為9.068，提示高血壓與AD發(fā)病相關(guān)性較強。其中，ApoA-I（OR：0.173，95%CI：2.56-12.79）及HDL-C（OR：0.122，95%CI：4.57-9.26）為AD的保護(hù)性因素。

表1 兩組患者臨床資料的比較

表2 兩組患者生化指標(biāo)的比較

3 討論

3.1 高血壓是AD主要發(fā)病危險因素 Logistic回歸分析顯示高血壓OR值為9.068，為所有危險因素中的最大值，提示，高血壓是國人AD發(fā)病的主要危險因素。我們調(diào)查結(jié)果中80%以上AD患者有高血壓，這個比例明顯高于國際主動脈夾層注冊（IRAD）和德國急性A型主動脈夾層（GERAADA）的文獻(xiàn)報道[4,5]。中國是高血壓的高發(fā)國家，但高血壓的控制及治療現(xiàn)狀卻并不理想。在詢問病史時，大部分AD患者對高血壓病情及血壓控制狀態(tài)不是很清楚，很少堅持服藥，甚至不服藥。由于國人對高血壓疾病認(rèn)識不足、并且缺乏健康意識，高血壓患者很少規(guī)律服用降壓藥物和定期進(jìn)行健康檢查[6,7]。長期大幅波動的血壓是導(dǎo)致國人AD發(fā)病的主要原因之一。

高血壓導(dǎo)致主動脈壁結(jié)構(gòu)的變化是AD的發(fā)病基礎(chǔ)。高血壓時由于血流的改變，導(dǎo)致主動脈壁彈力纖維和膠原纖維的形態(tài)和比例發(fā)生了改變，增加了血管壁的切應(yīng)力，使其僵硬度增加。血管內(nèi)膜容易撕裂而引起動脈夾層。高血壓引起AD與主動脈中層結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。中層內(nèi)1/3和外2/3的擴張性不同。外2/3的擴張性比內(nèi)層強。當(dāng)作用于血管壁的切應(yīng)力異常增加時，由于這兩部分的擴張程度不同，易導(dǎo)致中層分離，誘發(fā)AD。

既往有高血壓病史的患者，在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)當(dāng)合理選擇、長期堅持、規(guī)律服用治療高血壓藥物。堅持定期檢測血壓，每日至少2次。另外，改變不良生活方式也是防治高血壓的有效措施。

3.2 結(jié)締組織病與AD

本研究結(jié)果表明，馬凡綜合征（MFS）和白塞氏?。˙ehcet’s disease）兩種結(jié)締組織病為國人AD發(fā)病的危險因素。國人AD中MFS比例明顯高于IRAD和GERAADA的報道結(jié)果。有文獻(xiàn)報道，40歲以下AD患者50%合并家族性MFS[8]。近年來的研究證實，馬凡綜合征與FBN1突變和TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)[9,10]。病變可累及眼、骨骼、心血管、肺、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，其中心血管系統(tǒng)異常是影響馬凡綜合化征患者預(yù)后的主要因素。對于年輕不典型、有家族史的MFS患者特別要警惕AD的發(fā)生。Crawford[11]的研究表明，當(dāng)主動脈根部直徑大于6 cm時，有出現(xiàn)主動脈瓣關(guān)閉不全和發(fā)生AD的危險。一旦確診為合并有主動脈瘤或心臟瓣膜關(guān)閉不全，則應(yīng)視情況考慮手術(shù)治療。

白塞氏病是另一種常見的結(jié)締組織病。國內(nèi)外關(guān)于白塞氏病引發(fā)AD的報道甚少。本研究通過Logistic回歸分析，白塞氏病為AD發(fā)病的獨立危險因素。白塞氏病是1937年由土耳其皮科醫(yī)生Behcet首次報道。該病在我國發(fā)病率約為0.14%，多發(fā)于20～40歲，男女之比約為0.77：1，男性病情比女性嚴(yán)重，常累及心血管并出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，處理困難，死亡率極高[12]。在本研究中，約5%AD患者有白塞氏病，白塞氏病發(fā)病年齡比較年輕，這可能是導(dǎo)致國人AD發(fā)病年輕化的原因之一。國內(nèi)研究報道，白塞氏病多合并腹部AD，早期可無癥狀，當(dāng)瘤體增大時可有腹痛，搏動感及搏動性腫塊。病變侵犯脊柱或臨近組織時常腹痛加劇，當(dāng)腹痛牽涉至腰部，生殖器、下肢同時伴有血壓下降，提示瘤體破裂。對于白塞氏病患者應(yīng)盡早積極治療，降低AD發(fā)生率和病死率。

表3 國人AD發(fā)病危險因素Logistic回歸分析

3.3 主動脈二瓣化畸形與主動脈夾層 主動脈瓣二瓣化（BAV）是先天性心臟病中最常見的類型之一。臨床表現(xiàn)差異性很大，與主動脈瓣膜的狹窄或關(guān)閉不全程度有關(guān)[13]。BAV的發(fā)病有家族傾向。臨床研究表明BAV患者的一級親屬中，此病的發(fā)生率為9%。IRAD報道BAV患者AD的發(fā)生率大約為5%，而A型AD患者中BAV的發(fā)生率是15%。我們的研究中BAV發(fā)生率稍高于IRAD的結(jié)果。原因可能是國外的BAV患者在發(fā)病初期可以得到很好的治療，而國內(nèi)大多數(shù)BAV患者到了成人階段才進(jìn)行治療。據(jù)報道BAV出現(xiàn)AD的平均年齡比主動脈瓣三瓣化的患者早10年。部分接受了主動脈瓣替換的患者也會在非前次手術(shù)主動脈切口的部位發(fā)生AD。BAV導(dǎo)致AD發(fā)生與主動脈原纖維蛋白的獲得性缺陷、血管平滑肌細(xì)胞的凋亡以及基質(zhì)金屬蛋白酶的上調(diào)相關(guān)。先天性主動脈瓣畸形的患者應(yīng)及早治療。

3.4 腎囊腫與AD 腎囊腫是臨床上較為常見的一種腎臟疾病。此病可伴有肝囊腫，往往無明顯癥狀，容易被臨床醫(yī)生忽視。國外文獻(xiàn)報道白種人AD患者多伴有成人型多囊腎。成人型多囊腎是指常染色體顯性遺傳性多囊腎（ADPKD），其特點為具有家族聚集性，男女均可發(fā)病，兩性受累機會相等，連續(xù)幾代均可患病。此病具有遲發(fā)顯性，常在30～50歲發(fā)病，因此稱為“成人型多囊腎病”。90%ADPKD患者的異?；蛭挥?6號染色體的短臂，稱為ADPKD1基因。本研究結(jié)果中，病例組單純性腎囊腫發(fā)生率為24.5%，明顯高于非AD對照組。Logistic分析提示單純性腎囊腫是國人AD發(fā)病的獨立危險因素之一。Kim等[14]也發(fā)現(xiàn)單純性腎囊腫與AD有關(guān)。腎囊腫的致病機制尚不清楚。王利新等[15]應(yīng)用陣列芯片技術(shù)觀察AD基因表達(dá)譜的變化，發(fā)現(xiàn)PKD1和PKD2基因下調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)其中任一基因或兩者同時突變均可導(dǎo)致腎囊腫。因此，PKD1和PKD2可能是AD和腎囊腫共同的致病基因。腎囊腫患者是AD的高發(fā)人群。此類患者往往存在隱匿高血壓和血管壁結(jié)構(gòu)的改變，提前預(yù)防和干預(yù)治療對于降低AD發(fā)病具有重要意義。

3.5 不良嗜好與AD 隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人際交往和應(yīng)酬越來越頻繁，吸煙和飲酒已經(jīng)成為部分人群的生活方式。有資料報道了吸煙是AD的危險因素之一[16]。單因素分析和多因素分析提示吸煙與國人AD發(fā)病密切相關(guān)。長期大量吸煙可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血液一氧化碳濃度升高，碳氧血紅蛋白增多，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放生長因子，促進(jìn)中膜平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移增生致動脈硬化。血壓升高，主動脈移位或左心室射血增加均可使主動脈壁處于應(yīng)力狀態(tài)，可致內(nèi)膜撕裂，導(dǎo)致AD發(fā)生。

最近，美國學(xué)者收集了39000名男性資料，其中包括376例腹主動脈瘤。在剔除吸煙和血壓等影響因外，他們發(fā)現(xiàn)酒精攝入與腹主動脈直接相關(guān)。與沒有攝入酒精的男性相比，每日攝入30g酒精的男性發(fā)生腹主動脈瘤的風(fēng)險增加21%[17]。本研究結(jié)果提示酒精攝入與國人AD發(fā)病密切相關(guān)。長期大量飲酒可導(dǎo)致動脈硬化和內(nèi)膜損傷，易導(dǎo)致AD形成。由此可見，吸煙和飲酒均是國人AD發(fā)病的獨立危險因素，故戒煙、戒酒是預(yù)防AD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一。

3.6 動脈粥樣硬化與AD Coady等[18]發(fā)現(xiàn)并不是所有的動脈粥樣硬化病理類型都是AD的高危因素，而動脈粥樣硬化潰瘍（PAU）和壁內(nèi)血腫（IMH）這兩種類型改變與AD形成顯著相關(guān)[18]。Tamura等[19]發(fā)現(xiàn)15.8%的AD破口周圍有嚴(yán)重的動脈粥樣硬化，破口點通常是潰瘍性動脈粥樣硬化斑塊或縱行裂，而不是典型AD為橫斷撕裂[19]。本研究結(jié)果提示動脈粥樣硬化是國人AD發(fā)病的相關(guān)危險因素之一。國人動脈粥樣硬化者年齡較大，影像學(xué)檢查多提示有PAU存在。國內(nèi)外報告中動脈粥樣硬化是AD發(fā)病的危險因素，但是致病的病理類型卻截然不同。動脈粥樣硬化病變具有細(xì)胞增生、大量膠原纖維、彈力纖維和蛋白多糖等結(jié)締組織基質(zhì)形成以及細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)積聚的特點。動脈粥樣硬化發(fā)生到一定程度后，動脈管壁變得僵硬，順應(yīng)性下降。動脈壁營養(yǎng)和氧供應(yīng)不足，中層發(fā)生退行性變，中膜平滑肌細(xì)胞變性、壞死和發(fā)生纖維化。這些是AD形成的病理學(xué)基礎(chǔ)。

3.7 與AD發(fā)病相關(guān)的其他危險因素 AD為心臟手術(shù)晚期并發(fā)癥多出現(xiàn)心臟手術(shù)后幾個月或數(shù)年。IRAD報道了22%AD患者有心臟病手術(shù)史，其中動脈瘤或夾層手術(shù)占9%，主動脈瓣膜手術(shù)5%，冠狀動脈搭橋術(shù)6%，這些比例明顯高于我們的結(jié)果。心臟手術(shù)后發(fā)生AD的可能性原因：①手術(shù)操作（如動脈插管、切開、游離等）對主動脈血管壁的損傷；②主動脈內(nèi)導(dǎo)絲和導(dǎo)管操作、主動脈內(nèi)球囊反搏泵的插入和血管內(nèi)支架植入，可能穿破主動脈內(nèi)膜；③患者本身存在先天性中層囊性退化[20-22]。隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，更多AD患者將獲得更好的治療。手術(shù)過程中，臨床醫(yī)生要加強意識，避免醫(yī)源性損傷，降低AD發(fā)生率。

3.8 ApoA-I和HDL-C是AD的保護(hù)因素 單因素分析中，病例組ApoA-I和HDL-C的指標(biāo)明顯低于對照組。多因素分析結(jié)果提示ApoA-I和HDL-C為AD的保護(hù)因素。ApoA-I是HDL-C最主要的成分，并與HDL-C顆粒形成有關(guān)，它還是還是卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）的主要激活劑。大量研究證明ApoA-I具有抗動脈粥樣硬化的作用[23,24]。因此，ApoA-I不僅能治療和預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化，更具有治療和預(yù)防AD潛能。

綜上所述，AD發(fā)病是一個多因素影響的結(jié)果。本文通過單因素和多因素分析，明確了國人AD的發(fā)病危險因素，對于國人AD的防控具有重要意義。在臨床工作，醫(yī)生對于這些高危因素應(yīng)當(dāng)給予關(guān)注，積極指導(dǎo)患者盡早診斷和治療，降低AD發(fā)病率和病死率。

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